【综述】分泌促甲状腺激素的肿瘤（TSH-PitNET）:从诊断到治疗

《Annales d’Endocrinol (Paris)》杂志. 2023 年1月27日在线发表法国Université d'Angers的综述《分泌促甲状腺激素的肿瘤（TSH-PitNET）:从诊断到治疗。Thyrotropin-secreting tumor « TSH-PitNET »: from diagnosis to treatment》（doi: 10.1016/j.ando.2023.01.004. ）。

促甲状腺激素腺瘤(Thyrotropic adenomas，TSH-PitNET)是最罕见的垂体肿瘤。大多数TSH-PitNETs为分泌型腺瘤，生物学特征为TSH不适当分泌(TSH中度升高，FT3、FT4升高)。患者最常表现为临床甲状腺功能亢进，但症状比外周甲状腺功能亢进轻。生物学诊断并不总是那么容易。主要鉴别诊断为干扰抗体试验相互作用、白蛋白异常血症和甲状腺激素抵抗综合征。误诊常见。然而，当受累于大腺瘤(80%)，伴有视交叉受压症状、头痛和垂体功能减退体征时，诊断较容易。治疗最初以手术为主。在失败的情况下，生长抑素类似物在控制肿瘤体积和分泌方面非常有效，尽管有甲状腺功能不全的风险，通常是一过性的。

分泌促甲状腺激素(TSH)的垂体神经内分泌瘤(TSH-PitNET)是最罕见的功能性垂体肿瘤。多为分泌性肿瘤，有轻度甲状腺功能亢进症状。TSH-PitNET的特征是在血清TSH浓度未受抑制的情况下，循环中游离甲状腺激素(FT4和FT3)水平高。未能正确诊断TSH-PitNET的病例较多。鉴别诊断主要包括剂量相互作用、白蛋白异常和甲状腺激素抵抗综合征(RTH)。当大腺瘤(80%的患者)伴有肿瘤综合征、视野缺损和MRI上的垂体瘤时，诊断较容易。首选的治疗方法是手术。对于有分泌的残肿瘤，生长抑素类似物对肿瘤体积缩小和TSH正常化非常有效。然而，使用这种治疗应筛查促甲状腺素缺乏。

促甲状腺激素垂体腺瘤(TSH-PITNET)以不能被外周激素控制的TSH分泌减少为特征（Thyrotropic pituitary adenomas (TSH-PitNET) are characterized by a fall in TSH secretion, which cannot be controlled by peripheral hormones.）。这导致了所谓的中枢性甲状腺功能亢进(central hyperthyroidism)。

1. 流行病学

1960年，Jailer JW等首次报道了一例TSH-PitNETs，患者表现为甲状腺功能亢进和蝶鞍增大。TSH-PitNETs是最罕见的垂体腺瘤亚型，占垂体腺瘤的0.5-2%。患病率约为0.5- 280 /百万人口，而在一般人群中的发病率为0.15- 100万/年。这一发病率随着时间的推移而增加，特别是由于影像学(MRI)和检测方法的改进:自20世纪80年代以来使用超灵敏的TSH，以及直接测定循环FT3和FT4的可能性。在瑞典的一个队列中，1990- 1994年的估计为0.05/ 100万/年，2005 -2009年的估计为0.26/ 100万/年。

TSH-PitNET最常见于50岁或60岁的成年人，但病例诊断年龄在8 - 85岁。

2.临床表现

与外周甲状腺疾病相比，TSH-PitNET影响女性和男性。大多数TSH-PitNET是生物学分泌性的，研究中约占90%。2 / 3的患者表现为临床甲状腺功能亢进。症状是中度甲状腺功能亢进伴心动过速，体重减轻，不耐受热，出汗，易怒，睡眠障碍，但没有眼眶病(The symptomatology is that of moderate hyperthyroidism associating tachycardia, weight loss, heat intolerance, sweating, irritability, sleep disturbance without orbitopathy)。FT4和FT3水平相等的患者通常症状比外周甲状腺功能亢进患者的轻。有心房颤动或心力衰竭患者比外周甲状腺功能亢进患者有的少见:发生率为11%，而外周甲状腺功能亢进患者的为16% ~ 60%。

在Cossu等对(Graves病;毒性多结节性甲状腺肿[ toxic multi-nodular goitre])的荟萃分析中，甲状腺功能亢进症通常是长期存在的(从4个月到几年)，34%的患者存在诊断错误。从而导致治疗错误:抗甲状腺药物、甲状腺全切除术或放疗(Very often the hyperthyroidism is long-standing (from 4 months to a few years) with diagnostic errors in 34% of cases in the meta-analysis of Cossu et al (Graves' disease; toxic multi-nodular goitre) which lead to therapeutic errors: anti-thyroid drug, total thyroidectomy or iratherapy)。随着生物学检测和影像学的精确程度，这些错误在今天已不那么常见(荟萃分析中1989年9例发表的有6例误诊；1999年，11/25误诊；2013年,1/43误诊；2021年11/536误诊)。

除了甲状腺功能亢进的这些症状外，大腺瘤病例还常伴有肿瘤综合征(头痛、视野缺损或视力下降)。此外，也常见垂体功能减退症状:脱毛、皮肤苍白、性欲下降等。然而，一些患者会无症状。

3.生物学特征

3A.标准检查

生物学上，诊断是基于外周激素升高:与不受限制的TSH(30%的患者正常)相关的FT4和FT3。TSH-PitNET系列中，TSH中位数为6.75 (4.02- 11.9)mIU/L；FT4为(36±8)pmol/L 。TSH异常分泌可呈周期性:文献报道1例TSH-PitNET伴周期性分泌。患者入院时表现为TSH分泌异常，随后数天恢复正常，1个月后和1年后再次出现高分泌，持续数天。

约40%的患者有共同分泌，最常与生长激素或泌乳素相关，很少与促性腺激素相关(表1)。

表1:TSH-PitNET的不同亚型及其患病率。

TSH-PitNET与Basedow病(眼球突出性甲状腺肿)(4例报道)或桥本甲状腺炎（Hashimoto's thyroiditis）相关，可能会混淆诊断。然而，值得注意的是，TSH-PitNET患者中甲状腺自身抗体的患病率与一般人群相同。与Basedow病相关的TSH-PitMET检查显示FT4升高，TSH未受抑制，TSH受体抗体阳性。例如，1例生物学特征为FT4 51pmol/l, TSH 0.337mIU/l，抗TSH受体抗体5.9 IU/l的患者，初步诊断为Basedow病。合成抗甲状腺药物的部分疗效、发生与视野缺损相关的头痛，以及回顾性分析，诊断时未出现TSH下降，导致作出这一诊断。

3B.消除生物学干扰

诊断TSH分泌不当的第一步是排除外周激素或TSH测定的干扰( rule out interferences with either peripheral hormones or TSH measurement)。肝素、生物素、抗FT3或抗FT4抗体、抗动物或嗜异性抗体、白蛋白/转甲状腺素蛋白异常时可出现FT3或FT4假性升高（Falsely elevated FT3 or FT4 values may be found in the presence of heparin, biotin, anti-FT3 or anti-FT4 antibodies, anti-animal or heterophilic antibodies, or albumin / transthyretin abnormalities）。例如，在家族性白蛋白异常血症（ familial dysalbuminemia）中，甲状腺激素载体蛋白发生变化，通常导致FT4轻度升高，FT3正常，TSH正常。家族性白蛋白异常血症见于10%的甲状腺激素异常患者。此外，分离或普通肝素（fractionated or unfractionated heparin）均会导致FT3、FT4升高。事实上，在肝素的作用下，内皮脂蛋白脂酶（endothelial lipoprotein lipase ）的激活将导致非酯化的游离脂肪酸（non-esterified   free fatty acids ）增加，这些游离脂肪酸将与FT3和FT4竞争与TBG的结合能力。为了避免这些检测错误，两步检测(两次检测之间有一个洗脱步骤[a two-step assay with a washing step between the two assays])可消除这些错误。然而，克服这些测定误差的参考技术是平衡透析RIA测定或测定前的色谱法( an equilibrium dialysis RIA assay or a chromatography before measurement,)，这并不是在所有中心都可进行。质谱分析（Mass spectrometry）也可以解决这些干扰，但还不能常规用于这种分析。对于TSH检测，干扰比较少见，通常与抗动物(抗小鼠)抗体相关。在实践中，为了去除这些干扰，建议使用不同的技术重复检测，进行稀释(由于干扰抗体的结合较弱，因此曲线呈非线性)，或者使用沉淀干扰抗体的试剂，如聚乙二醇( polyethylene glycol6)。2013年欧洲共识提出了TSH-PitNET的诊断策略(图1)。

图1:根据2013年欧洲推荐的TSH-PitNETs鉴别诊断的补充调查策略。实线表示诊断的有力论据。

4.  鉴别诊断

在特定情况下，鉴别诊断很简单。例如，在服用左旋甲状腺素（levothyroxine）的患者中，可检测到的TSH伴F4和/或FT3升高最常与依从性失败有关（ a detectable TSH with an elevated F4 and/or FT3 is most often related to  compliance failures）:患者数周未再服药，在生物学测定前以双倍剂量恢复治疗几天，与外周激素升高相关的TSH将正常或升高（a patient who has not taken his treatment for several weeks and who resumes it a few days at a double dose before the bioassay will have a normal or high TSH in relation to an elevated peripheral hormone），这是由于与半衰期相关的TSH平衡惯性（ the inertia of TSH balance related to its）。同样，在急性精神病患者(精神分裂症、精神病患者、服用安非他明的患者)中，TSH正常的外周甲状腺激素升高相对常见(30%的患者)。根据背景和15天内激素水平恢复正常可作出诊断[Similarly, in an acute psychiatric context (shizophrenia, psychotics, patients on   amphetamines), elevation of peripheral thyroid hormones with normal TSH is relatively   frequent (30% of cases).  The context and the normalization of the hormone level within 15 days   make the diagnosis]。

TSH-PitNET的主要鉴别诊断是甲状腺激素抵抗(RTH)综合征。区分这两种病因的论据和确定诊断的基因分析(15%的患者为阴性)的综合论证(表2)。

因此，两种疾病的年龄、性别和甲状腺激素水平(TSH、FT3、FT4)是相同的。在RTH（甲状腺激素抵抗综合征）中，应检测一级亲属，因为在50%的患者中发现相似的激素谱。

临床表现有时类似于促甲状腺腺瘤，有时临床不明显，常伴甲状腺肿（t goitre），在TR β突变的RTH中，可发现心动过速和甲状腺肿（tachycardia and goitre）。

在TSH-PitNET中，α亚基常升高，如促性腺激素或促生长激素腺瘤。如果α亚基正常，α亚基与TSH>1的比值也可能有助于诊断，但绝经后妇女除外。

许多外周甲状腺激素标志物被提出帮助区分甲状腺激素抵抗和甲状腺腺瘤，然而，随着在亲属、MRI和遗传学中激素剂量获取的改进，这些标志物的用处越来越小，并且缺乏特异性(表2)。例如，如果干扰雌激素治疗、肝衰竭、胰岛素抵抗、肥胖、甲状腺功能不全，SHBG可以作为一种鉴别标志物，在TSH-PitNET中发现升高。或GH升高被排除。其他标志物如胆固醇、血管紧张素转化酶、可溶性IL2R、骨标志物如骨钙素、羧基末端肽在TSH-PitNET中升高，但在抗TSH-PitNET中没有升高。

表2:将TSH-PitNET的特点与甲状腺激素抵抗综合征作比较.

动态检测也被建议用于鉴别TSH-PitNET和RTH，并可用于无亲属且基因检测阴性的MRI上有可疑患者。然而，这项检查可能有危险，应在医院监督下进行，尤其禁止用于老年人或冠心病患者。因此，T3抑制试验是最敏感和特异性的试验，可用于甲状腺全切除术后的患者。在TSH-PitNET中，使用 8-10天80-100µg/d T3不会导致TSH被抑制。该试验可评估的另一个参数是总胆固醇，与健康患者不同，总胆固醇不会降低RTH，这是由于TRβ突变患者的肝脏对甲状腺激素的抵抗。该试验也可用于术后评估任何残留分泌物。

TRH刺激试验(200 - 400µg IV)也被广泛使用，85%的TSH- PiTNETs无反应，而RTH有爆发性TSH反应。低于基线2倍被认为无应答，基线2 - 5倍被认为属正常应答，超过基线5倍被认为爆发性应答( An elevation of less than 2 times

baseline is considered a no response, between 2 and 5 times baseline a normal response and more than 5 times baseline an explosive response)。在TSH- PitNET中，无TSH升高和α亚基升高(存在于44%的患者)之间也有差异。然而，这一检测在甲状腺切除术的患者中不是很敏感。

本文还提出了一种生长抑素类似物抑制试验。可以使用长效生长抑素类似物，治疗2个月后90%的患者分泌减慢。本文报道RTH在皮下注射0.1 mg生长抑素(急性试验)后，TSH下降。最近，有人提出了一项短期试验，即每8小时给予100 mg 善宁（sandostatin），持续24小时，这表明TSH-PitNET具有RTH中未发现的TSH制动作用。TSH下降44%的敏感性和特异性分别为95%和94%。此外，这种类型的试验可以预测对长效生长抑素类似物的反应。

然而，随着磁共振成像(MRI)、激素测量和基因检测的品质发展，通常不再需要这些生物学标志物和动态检测。我们提出了一种新的诊断方法来区分TSH-PitNETs和RTH(图2)。

图2:鉴别TSH-PitNET和甲状腺激素抵抗的补充研究新策略

5.遗传学

大多数TSH-PitNETs是散发的，但少数患者在MEN 1家族和一个突变的芳香烃受体相互作用蛋白(AIP)家族中被证实。甲状腺激素受体突变的基因分析将导致RTH: TRβ(更常见)或TRα的诊断。15%的患者没有该突变，对疑似RTH病例的亲属进行甲状腺检查也可能有助于诊断，因为这些突变在80%以上的患者中遗传。其他罕见的遗传学异常可能导致与正常TSH相关的甲状腺激素升高模式:MCT8突变与精神运动发育迟缓、痉挛性四肢瘫痪、生物学上的高FT3、低FT4和正常TSH相关。同样，脱碘酶异常会导致相对于TSH正常的甲状腺激素水平升高(FT4高，FT3低)。在家族性白蛋白异常血症中，一些变异导致与FT4的结合亲和力增加，如白蛋白基因第7外显子的R218H变异。其他罕见的变异增加了对FT3的亲和力。

6. 影像学

影像学检查有助于TSH-PitNET的诊断。MRI显示65-80%的大腺瘤平均直径约20 mm，其中45-60%延伸至蝶窦或鞍上窦。然而，由于更可靠的生物学检测和更准确的成像技术，微腺瘤的患病率有所增加。因此，2000年之前的患病率估计为11%，2000年之后为22%。外观常为圆形、卵圆形或分叶状腺瘤，有时不规则。如果有囊性、出血、坏死或钙化变性，信号可能是混杂的。大腺瘤垂体柄常发生偏曲。最后，蝶鞍常增大，有时伴鞍底侵蚀。颅底的CT扫描可以用来评估术后脑脊液漏的风险。

异位罕见，但有可能:文献中已经报道了十几个病例:尤其是在鼻咽部或鞍上区。在这种情况下，可以使用比18F-DOPA PET信息更丰富的DOTANOC PET-镓（Galium）等核素显像。

然而，因为20%的RTH患者会在MRI上发现垂体意外偶发瘤，存在的垂体腺瘤和不适当的TSH分泌并不能指示TSH- Pitnet的诊断。

在甲状腺超声检查中，甲状腺肿非常常见(55%的患者)，甚至在甲状腺部分切除术后复发。

结节的患病率高于一般人群。有报道结节自主分泌的患者，有时可导致误诊。

7. 解剖病理学（Anatomopathology）

TSH的β亚基单独或与α亚基异二聚体存在于腺瘤性促甲状腺细胞中。大多数TSH-PitNETs只分泌TSH，但20-30%是混合肿瘤，通过GH>PRL>促性腺激素的频率共同分泌(表1)。

TSH-PitNETs表达生长抑素和多巴胺受体，其水平与无功能腺瘤相当。在5种生长抑素受体亚型中，表达最强烈的是SST2, 3和5受体)。此外，SST受体在GH- TSH共分泌时更频繁表达。

恶性TSH-PitNET罕见；文献报道3例。

甲状腺癌合并促甲状腺素腺瘤（Thyroid cancer associated with a thyroid adenoma）是罕见的。文献报道了10例，其中68例TSH-PitNET中包括3例。这些主要是甲状腺乳头状癌（papillary cancers）。

8. 治疗

一线治疗是手术，经蝶入路，更少见的是经额下入路，可以通过免疫组织学确诊。在De Herdt等的荟萃分析中，89%的患者选择了这种治疗，36%的术前治疗使用生长抑素类似物来控制甲状腺高分泌。大多数TSH-PitNETs是大腺瘤，50%的患者通过手术治愈，而87%微腺瘤患者通过手术治愈。手术失败与鞍上、海绵体内延伸和这些腺瘤通常非常纤维的一致性有关。术后3 - 6个月的影像学检查和甲状腺检查将证实可能治愈。手术后垂体前叶功能不全的发生率为9% -40%。

在De Herdt等的荟萃分析中，15%的患者使用了辅助放疗。可以使用立体定向或常规分割放疗，剂量分别为15 - 25 Gy和46 -54 Gy。这种治疗可以控制65%患者的激素分泌，但约30%的患者有发生垂体前功能不全的风险。

TSH-PitNETs的药理学方法主要是基于使用长效生长抑素类似物(奥曲肽或兰瑞肽)，这可以使80%以上的患者恢复正常的甲状腺素平衡。

使用这些类似物的原理来自于这些腺瘤表面的SST受体的表达，以及对原代培养的TSH-PitNET的体外功能研究表明，在奥曲肽作用下，TSH分泌减少90%。具有额外的抗增殖作用。没有关于第二代长效生长抑素类似物(帕瑞肽pasireotide)疗效的报道。

在可预见的手术失败、看不到的腺瘤或几乎所有的患者拒绝控制分泌的情况下，药物治疗有时被提议作为一线治疗。

药物治疗还可使一半以上患者的肿瘤体积缩小，70%患者的视力改善。

在TSH和泌乳素混合型腺瘤中，可建议使用多巴胺能激动剂治疗，通常允许部分控制TSH分泌。生长抑素类似物的剂量和给药频率取决于对治疗的反应，应作个体化调整。最近，我们进行了一项回顾性研究，以警示在TSH-PitNET治疗过程中，在生长抑素类似物作用下15%的患者在治疗的前4周发生甲状腺功能不全，平均持续时间为3个月（we conducted a retrospective study alerting to cases of thyroid insufficiency under somatostatin analogue in the

treatment of TSH-PitNET, occurring within the first 4 weeks of treatment, for a mean duration of three months in 15% of cases）。因此，在应用生长抑素类似物后应早期监测甲状腺功能，并根据分泌反应调整注射频率（Thyroid function should therefore be monitored early after the introduction of a somatostatin analogue and the frequency of injections may be adapted to the secretory response）。

在Cossu等的荟萃分析中，通过照射和生长抑素类似物对高分泌的控制没有显著差异。另一方面，其他研究则不那么乐观，因此在70例促甲状腺激素腺瘤中，放疗在两年时控制了37%的患者，32%的患者出现新发垂体功能缺乏，而生长抑素类似物的对照组有85%出现新发垂体功能缺乏（ in 70 thyrotropic adenomas, radiotherapy controls 37% of patients at two years, with new pituitary deficits in 32% of cases, compared with control obtained in 85% of cases with somatostatin analogues）。在任何一种辅助治疗失败的情况下，两者联合可以控制大多数患者。

总之，TSH-PitNETs是一种罕见的垂体肿瘤，通常不容易得到诊断(剂量干扰，鉴别诊断白蛋白异常血症或甲状腺激素抵抗更为常见)。治疗采用外科手术，如果手术失败，随后使用生长抑素类似物。