《World Neurosurgery》 2023年1月18日在线发表美国Stanford University School of Medicine的David J Park, Neelan J Marianayagam , Ulas Yener,等撰写的《立体定向放射外科治疗局限性颅朗格汉斯细胞组织细胞增生症:单中心的经验和文献综述。Stereotactic radiosurgery for localized cranial Langerhans cell histiocytosis: A single institution experience and review of literature》（doi: 10.1016/j.wneu.2023.01.053. ）。
背景:
朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)是一种罕见的特发性疾病，其特征是朗格汉斯组织细胞在身体各个部位的克隆性增生，并能导致器官损伤和肿瘤形成。成人颅内LCH的报道极为罕见。虽然手术仍然是局部LCH病变的首选选择，但立体定向放射外科(SRS)的作用也正在显现。
朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)是一种罕见的特发性疾病，多器官累及未成熟树突状细胞(朗格汉斯组织细胞)的克隆性增生（Langerhans cell histiocytosis (LCH) is a rare idiopathic disease with multi-organ involvement of the clonal proliferation of immature dendritic cells known as Langerhans histiocytes.）。目前，LCH仍然是首选的命名法，不应再使用以前已知的组织细胞增生症X（ histiocytosis X,）、嗜酸性肉芽肿（ histiocytosis X,）、LettererSiwe病、Hand-Schuller-Christian病和弥漫性网状内皮细胞增生症（diffuse reticuloendotherliosis）。尚不清楚 LCH发病机制。多器官累及包括骨骼、皮肤、肺、肝、脾、淋巴结，很少累及中枢神经系统。LCH多发于婴幼儿期，表现为骨质溶解性病变（osteolytic lesions），在成人中则少见报道。到目前为止，LCH在成年人中位于头骨（ the cranium）是极其罕见的。
在过去的几十年里，立体定向放射外科(SRS)扩大了它在中枢神经系统病理中的作用，有时取代了手术的作用。虽然手术仍然是局部颅内LCH病变的首选选择，但SRS的作用正在显现，并且已经报道了一些病例。然而，由于SRS治疗成人局限性头颅LCH的罕见性，其循证基础仍然缺乏。我们的目的是回顾性复习一个罕见的病例系列，以确定SRS治疗局限性颅内LCH患者的安全性和有效性。
在本病例系列中，我们报告了5例局限性颅内LCH的成年患者，他们接受了活检病理证实，并将SRS作为病变的主要治疗方法。此外，我们回顾了以前文献中报道的这种罕见疾病的病例，并评估了目前对局限性颅骨LCH进行放射外科治疗的证据水平。
目的:
回顾性分析一系列罕见病例，以确定SRS治疗局限性颅内LCH的安全性和有效性。
方法:
我们回顾性复习了2005年1月至2022年9月在我们研究所接受SRS治疗的成年人群中经组织病理学证实的局限性颅骨LCH病例。5例患者中位年龄为34岁(19-54岁)。3例肿瘤位于垂体柄，1例位于眶部，1例位于顶骨。中位靶体积为2.8 cc(范围:0.37-6.11)。4例患者接受单次治疗(中位边缘剂量为8 Gy(范围:7-10 Gy))， 1例患者接受3次治疗(22.5 Gy)。中位随访时间为12年(范围4-17年)。在SRS治疗前后均无患者需要开颅术切除肿瘤。
我们回顾了2005年1月至2022年9月斯坦福大学医学中心伦理审查委员会批准的成人脑肿瘤数据库。我们排除了Rosai-Dorfman病患者（一种罕见的非朗格汉斯细胞组织细胞增生症亚型）;未经组织病理学证实为LCH的患者;局限于颅外区域的LCH患者;以及接受手术治疗的LCH患者。我们确定了5例组织病理学证实的局限于颅骨和大脑的LCH患者，他们仅接受了SRS治疗。
患者包括3名男性和2名女性，中位年龄为34岁(19-54岁)。肿瘤位置为垂体柄3例，眼眶1例，顶骨1例。我们组的Hong等先前报道了3例位于垂体柄的LCH患者，我们现在报道了一个中位13年(范围:12-17年)的较长期随访。所有患者在SRS计划前均进行了活检病理确认，且在治疗过程中任何时间均未进行过减积手术。所有患者均行全身检查，排除LCH全身侵犯，结果正常。所有患者均接受了Hong等先前描述的CyberKnife (加州Sunnyvale,Accuray Inc)治疗。
CyberKnife放射外科计划如图1-3所示。中位靶体积为2.8 cc(范围:0.37-6.11)。4例患者接受单次治疗(中位边缘剂量为8 Gy(范围:7-10 Gy))， 1例患者接受3次治疗(22.5 Gy)。除1例定位于垂体柄且延伸到视交叉和下丘脑的LCH，需要3次分割来减低包括视神经、视交叉和脑干等关键重要结构的受照射剂量的患者外，其余患者均在一次性治疗中完成。所有5例患者的中位随访时间为139个月(范围:46-207)(表1)。在SRS治疗前或治疗后，没有一例患者需要开颅手术进行肿瘤减积。此后1-5年对患者进行MRI评估。所有患者的随访时间至少为3年。住在邻近地区以外的患者由他们的转诊医生远程随访，并将进展报告转发给斯坦福大学进行评估。在轴位、矢状位和冠状位测量肿瘤体积，并通过将尺寸相乘并将结果数字除以2粗略计算。
表1。患者人口统计和治疗特征。
结果:
病灶局部肿瘤控制率100%。所有3例垂体柄LCH患者在初始表现时均有尿崩症，并在SRS治疗后发展为全垂体功能减退。SRS治疗后尿崩症状无改善。另外2例患者无放射副反应。根据文献综述，我们的病例系列是SRS治疗局限性颅骨LCH的中位随访时间最长的最大回顾性研究系列。
表2。报道的立体定向放射外科治疗局部颅朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)的病例。
我们在成年人群中确定了5例局限性颅骨LCH患者，仅以SRS作为主要治疗，并能够回顾他们的临床和放射影像学数据。3例垂体柄LCH患者最初表现为中枢性尿崩症，SRS治疗后出现全垂体功能低下，需要进行内分泌替代治疗(图1)。这3例患者在随访期结束时(自SRS治疗后11至17年)仍需要进行内分泌替代治疗。这3例患者均无视力副作用，包括视野缺损或复视。所有5例患者对CyberKnife SRS治疗耐受良好，无明显并发症。在3至17年的随访期间，5名患者中有4名在放射影像学上表现出病变尺寸的减小;另一位患者的病灶大小没有变化。两名右眼眶(图2)和右顶骨(图3)发生LCH的患者报告其初始症状缓解，这与病灶缩小有关。到随访期结束时，所有病灶的局部肿瘤控制率为100%。随访期间，所有患者均未发现身体其他部位出现新的病变。此外，没有患者需要其他类型的治疗，如手术或化疗。
图1。射波刀立体定向放射外科方案，35岁女性，定位于垂体柄的朗格汉斯细胞组织细胞增生症，延伸至视交叉和下丘脑(a: 3D重建图像;B:轴位;C:矢状位;D: CT增强冠状位)。她最初表现为中枢性尿崩症症状，并接受了病变活检。病变用18Gy三次分割治疗，最大剂量22.5 Gy，等剂量线为67%。视交叉和视神经的最大受照剂量分别为14.76 Gy和11.44 Gy。在11年(139个月)的随访期间，病灶缩小。在接受SRS治疗后，患者出现了全垂体功能减退症，需要进行内分泌替代治疗，直到最后一次随访，该治疗均未改善其病情。
图2。射波刀立体定向放射外科方案，19岁男性，右眶定位朗格汉斯细胞组织细胞增生症(a:轴位;B:三维重建平面;C: T1增强MRI中的矢状位，D:冠状位)。他最初表现为右侧眶周肿胀，并接受了病灶立体定向针刺活检。在组织病理学证实LCH后，用单次7 Gy的SRS治疗病灶，最大剂量为8.75 Gy，达到80%等剂量线。在3年的随访中，病灶缩小，患者最初的症状完全消失。
图3。射波刀立体定向放射外科方案，25岁女性，右侧顶骨朗格汉斯细胞组织细胞增生症(a: 3D重建图像;B:轴位;C:矢状位;D: CT增强冠状位)。她最初表现为右顶叶可触及的肿大肿块。CT扫描显示右侧顶骨有溶骨性病变，活检证实为LCH。病变用单次7 Gy的SRS治疗，最大剂量为10 Gy，达到80%等剂量线。在5年的随访中，病灶缩小，患者最初的症状得到部分缓解。
讨论:
LCH是一组以未成熟树突状细胞克隆性增生为特征的疾病，严重程度从全身单发性肉芽肿到多系统性肉芽肿不等（severity ranging from solitary monostatic to multisystemic granulomas throughout the body）。虽然尚不清楚LCH的发病机制，但对于LCH是克隆性增生性疾病还是炎症性疾病（ a clonal proliferative disease or an inflammatory disease）仍存在争议。通过BRAF V600E突变、MAP2K1突变或MAPK/ERK激活的克隆性增生性疾病被认为是LCH可能的发病机制。根据监测、流行病学和最终结果(SEER)项目数据库，LCH的发病率为每百万人5例。此外，成人发病的LCH估计每年有100万至200万人。在LCH中，最常见的受累器官是骨骼、皮肤和垂体，分别占80%、33%和25%。在20-40%的骨病变病例中，颅骨是最常见的受累骨。其他不常累及的器官包括肝、肺、淋巴结和中枢神经系统，不包括垂体。中枢神经系统受累主要是多系统受累。
由于成人LCH累及中枢神经系统极为罕见，SRS在LCH治疗中的作用尚未明确。目前仅有少数已发表的使用SRS治疗局限性LCH颅骨病变和实质内病变的病例报道。最近，Tripathi等系统综述了7项研究(9例患者)，重点研究了SRS在颅内组织细胞增生症中的作用，包括LCH和Rosai-Dorfman病。相比之下，我们从本研究中排除了Rosai-Dorfman病(Tripathi等发表的系统综述中有两个病例报告)，因为它是非朗格汉斯细胞组织细胞增生症的一种罕见亚型，具有不同的治疗策略和预后。根据我们的文献检索和这篇最近的系统综述文章，我们确定了4例病例报告(4例患者11个病灶)，排除了我们组的病例系列(表2)。在这些病例中，我们的病例系列是SRS治疗局限性颅骨LCH的最大回顾性系列，中位随访时间最长。在其他4例病例报告中，Faramand等报道了一名患者接受了SRS治疗，共8例LCH病变，包括20年期间4次复发的一例病变。到目前为止，共报道了15例使用GammaKnife或CyberKnife进行SRS治疗的病变，其中80%(12/15)的病变可以用7-14 Gy的边缘辐射剂量的单次SRS治疗。我们在两例病例报告中未发现剂量学信息。在长期随访中，SRS治疗后86.7%(13/15)的病灶成功控制了局部疾病。在这13个病灶中，84.6%(11个病灶)在随访影像学检查中显示明显萎缩。只有2例(13.3%，2/15)复发，需要进一步治疗，如增加SRS或手术和化疗(罗非昔布Rofecoxib)。在这两名患者中，一名患者在病例报告中没有SRS剂量测定数据来支持比较，另一名患者被认为是异常进袭性病例，在20年内多次复发。排除这一例外病例和没有可用剂量测定的病例，所有6个病变均表现出良好的局部控制，在7- 10Gy的单次分割SRS治疗下，或在病变邻近关键结构时，用18Gy的三次分割SRS治疗。
由于LCH罕见性，特别是在成人人群中的局部形式，可以被认为是一种孤儿病（orphan disease）。我们的研究受到回顾性性质和队列规模有限的限制。因此，本文没有进行统计分析，因为它不具有任何意义。关于SRS治疗颅骨LCH的多中心研究将有助于确认其有效性和我们和之前系列报道的获益与风险关系。
结论:
在本文中，我们提出了最大的关于SRS治疗局限性颅骨LCH的中位随访时间最长的回顾性系列。我们的数据表明，对于局限性颅内LCH的成年患者，SRS提供了最佳和持久的局部肿瘤控制，在大多数病例中肿瘤缩小。此外，由全垂体功能减退症构成的副反应可以由多学科团队进行安全的医学管理。鼓励更大规模的前瞻性研究来验证SRS在LCH治疗中的作用。
SRS治疗局限性颅内LCH是一种安全有效的治疗方式。鼓励更大规模的研究来验证SRS在治疗局限性颅骨LCH中的作用。
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