《Neurosurgery》 2023 年3月21日在线发表美国、加拿大、埃及、英国、捷克、土耳其等国的Raj Singh , Greg Bowden , David Mathieu ,等25位学者撰写的《立体定向放射外科治疗原发胃肠癌症的脑转移瘤后局部控制和生存结果:国际多中心分析。Local Control and Survival Outcomes After Stereotactic Radiosurgery for Brain Metastases From Gastrointestinal Primaries: An International Multicenter Analysi》（doi: 10.1227/neu.0000000000002456. ）。
评论
根据IRRF成员的这项合作研究发现，原发性消化道恶性肿瘤引起的脑转移瘤适合用放射外科治疗。有必要从许多参与医疗机构收集数据，以生成本文提出和分析的数据。来自单中心的经验或代表放射外科治疗消化道恶性肿瘤脑转移瘤集合经验的少量患者报告无法与我们放射外科治疗肺癌、乳腺癌和黑色素瘤脑转移瘤的个人和集体经验相媲美。这种经验的相对缺乏可能会导致医疗人员对最佳管理方法的一些犹豫，本报告应有助于减轻这些担忧。随着对消化道恶性肿瘤系统管理的改善，长期幸存者脑转移瘤的发病率将会增加，对这些癌症患者的全面医疗将需要同样的仔细关注，包括放射外科治疗，以确保最佳结果。
美国纽约Jonathan Knisely
背景:
关于立体定向放射外科(SRS)治疗原发胃肠道(GI)癌症脑转移瘤患者的结果的数据有限。
目的:
研究原发胃肠道癌症脑转移瘤患者经SRS治疗后的临床结果，并评估潜在的预后因素。
据估计，美国每年约有3万至4万名患者被诊断患有脑转移瘤。成人脑转移瘤患者最常见的原发部位是肺癌，其次是黑色素瘤、乳腺癌和肾癌。与脑转移瘤相关的致死致残率历来较低，其神经功能障碍源于肿瘤生长继发的肿块占位效应或与治疗相关的毒性。为了预防颅内进展和相关致病率，经常使用局部治疗，如全脑放疗(WBRT)，立体定向放射外科(SRS)，或手术切除后的SRS或WBRT治疗，中位总生存期(OS)传统上为3 - 15个月，这取决于患者的一些特征。在过去的几十年里，包括结直肠癌在内的一些原发癌症部位的脑转移发病率有所上升。随着时间的推移，转移性疾病患者的OS逐渐改善，这是由于更积极的局部治疗和改进的全身治疗，特别是在先前治疗过的具有微卫星不稳定、错配修复缺陷和/或高肿瘤突变负荷的转移性结直肠癌的情况下进行免疫治疗。尽管先前多中心的努力已经研究了原发胃肠道(GI)癌症脑转移瘤患者的预后，但缺乏针对这一患者群体的更现代的系列研究。
因此，我们的目标是进行一项国际多中心分析，以描述采用SRS治疗的原发GI癌症患者的现代结局，包括局部控制率(LC)、总体生存率（OS）和放射性坏死(RN)，并检查与持久性（durable）LC和与OS相关的潜在预后因素，以辅助患者选择。
方法:
向国际放射外科研究基金会中心查询使用SRS治疗的原发GI癌症脑转移瘤患者。主要结局为局部控制(LC)和总生存期(OS)。预后因素的单因素分析（univariate analysis ，UVA）采用Kaplan-Meier分析。采用Cox多变量比例危害分析模型对影响UVA的因素进行评估。采用Logistic回归检验与RN（放射性坏死）的相关性。
患者数据的初始请求已提交给国际放射外科研究基金会(IRRF)，并由方案审查委员会正式审查。
在批准后，参与IRRF的中心查询了他们的IRB批准的数据库，用于评估2000年1月至2022年5月期间接受SRS治疗的原发性胃肠道癌症脑转移瘤患者的临床随访和影像学随访，以评估本研究的主要结果(LC和OS)，并根据机构标准获得患者同意。获得的其他信息包括但不限于患者年龄和Karnofsky表现状态(KPS)、原发部位位置、处方边缘剂量和分割次数、每个病变的计划靶体积(PTV)、脑转移瘤总数目、累积脑转移瘤体积、是否存在颅外转移性疾病、患者在诊断时是否有寡转移性疾病(定义为颅内转移和颅外转移瘤的总数目为1-5个)，单次分割SRS治疗 (SF-SRS)正常脑的V12(受照≥12Gy的脑体积)，以及患者在SRS治疗后是否经历了影像学RN或症状性RN(放射性坏死)。
为本研究目的所遵循的程序符合人体实验负责委员会(机构或区域)的道德标准或世界医学协会的《赫尔辛基宣言》(1964年，1975年、1983年、1989年、1996年和2000年修订)。研究数据存储在一个机构存储库中，并将在请求时共享给相应的作者。
放射外科治疗方法:
患者采用SF-SRS或分割SRS治疗消化道脑转移瘤。放射外科计划使用平扫和/或增强对比脑部MRI和偶尔行头部计算机断层扫描，。剂量选择和分割方案由当地包括神经外科医生、放射肿瘤科和医学物理师的多学科团队选择，。根据临床正常组织效应定量分析的定义，关键结构受照保持在耐受范围内。
临床随访和影像学随访是按照医院标准进行的。一般来说，患者在SRS肿瘤后约2- 3个月进行脑部MRI检查，临床随访通常与大脑MRI检查同时进行。对疑似队RN的评估也根据医疗机构偏好完成，通常基于MRI、正电子发射断层扫描、磁共振波谱学或活检以及当地临床团队的共识。不良事件通用术语标准(CTCAE) 5.0版用于RN的评估。症状性RN定义为具有与RN位置一致的影像学表现和临床症状。考虑到SRS治疗分割计划的差异，计算生物有效剂量(BED)，以便在不同分割计划之间进行比较，并假设LC的alpha/beta比值为10,RN的alpha/beta比值为3。
结果:
我们确定符合条件的263例患者的543个脑转移瘤。常见原发部位为直肠(31.2%)、结肠(31.2%)和食道(25.5%)，中位年龄为61.6岁(范围37-91.4岁)，中位Karnofsky表现状态(KPS)为90%(范围40%-100%)。1年期和2年期LC（局部控制）率分别为83.5% (95% CI: 78.9%-87.1%)和73.0% (95% CI: 66.4%-78.5%)。对于UVA（单因素分析），年龄为65岁(P =0.001)，剂量为20 Gy (P =0.006)的单次分割治疗方案，KPS< 90% (P<0.001)，计划靶体积≥2cc (P =0.007)与劣质LC相关。在多因素分析中，除剂量外的其他因素均显著(P≤0.002)。1年和2年OS率分别为68.0% (95% CI: 61.5%-73.6%)和31.2% (95% CI: 24.6%-37.9%)。年龄>65岁(P =0.006)， KPS <90% (P =0.005)和颅外转移(P =0.05)与低OS相关。
患者、肿瘤和放射外科特点
2001年1月至2022年5月，共有263例的543个脑转移被确定符合纳入标准，其中205/263例(80.0%)患者自2015年1月以来接受了SRS治疗，183/263患者自2017年1月以来接受了SRS治疗。患者、肿瘤和治疗特征的总结见表1。常见原发部位为直肠(31.2%)、结肠(31.2%)和食道(25.5%)，中位年龄为61.6岁(范围37-91.4岁)，中位KPS为90%(范围40%-100%)。88例(33.5%)患者同时接受SRS全身治疗，其中66/88接受细胞毒性化疗和/或免疫治疗(如FOLFOX[奥沙利铂]、卡培他滨、卡铂和紫杉醇)，11例单独接受免疫治疗(派姆单抗和纳武单抗)，11例接受靶向治疗(曲妥珠单抗、ramucirumab[雷莫卢单抗]和regorafenib[瑞格拉非尼])。脑转移瘤中位数为1个(范围1-47个)，中位累积脑转移体积为7.2cc(范围0.05-63.9cc)。大约70%的患有颅外转移性疾病和46%的患者患有寡转移性疾病。大多数病灶采用SF-SRS治疗(438/543个病灶;80.7%)。SF-SRS计划的中位边缘剂量为20 Gy(范围:12.4-24 Gy)，中位等剂量线为53%(范围:40%- 95%)。所有分割计划的中位BED10为50.4 Gy10(范围:37.5-81.6 Gy10)。中位PTV为1.8cc(范围:0.01-94.9cc)， SF-SRS计划的中位V12，大脑的为18.7 cc(范围:0.2-135.9cc)。大多数患者(237/263例;90.1%)之前没有接受过WBRT或SRS治疗。
SRS治疗后的总体生存率
初始SRS治疗后队列的中位OS为16.2个月(95% CI: 14.13-17.93个月)。1年和2年OS率分别为68.0% (95% CI: 61.5%-73.6%)和31.2%(24.6%- 37.9%)(图1)。在135例有死因信息的患者中，72例为颅外进展(53.3%)，43例为颅内进展(31.9%)，14.8%为其他或未知原因。关于UVA（单变量分析），年龄>65岁(P =0.006)、KPS<90% (P =0.005)和颅外转移性疾病(P =0.05)与OS低相关。我们没有发现寡转移性疾病、累积脑转移瘤体积或脑转移瘤数目与OS显著相关。MVA后，年龄>65岁[危险比(HR) = 1.51 (95% CI: 1.11-2.05);P =0.009], KPS <90% [HR = 1.62(95%置信区间(CI）:1.18—-2.22);P=0.003]和颅外转移性疾病[HR = 1.56 (95%CI: 1.08-2.27);P=0.02]。保持对OS的重要性。存在0、1、2或3个上述不良预后因素的患者的2年OS 分别为47.0%、44.8%、24.9%和10.2% (P<0.001;图2).
局部肿瘤控制率
1年和2年LC（局部控制）率分别为83.5% (95% CI: 78.9%- 87.1%)和73.0% (95% CI: 66.4%-78.5%)(图3)。根据UVA,年龄>65岁(P =0.001)，对于单次分割治疗，边缘剂量<20 Gy (P =0.006;补充图1,http://links.lww.com/NEU/ D725)KPS <90% (P <001)， PTV≥2cc (P =0 .007;图4)与劣质LC相关。在UVA上，我们没有发现最大剂量或BED10≥60 Gy与LC显著相关。MVA后PTV≥2cc [HR = 2.13 (95% CI: 1.30-3.47);P = . 01], KPS & lt; 90% [HR = 2.03(95%置信区间:1.27—-3.24);P = .003]，年龄>65岁[HR = 2.38 (95% CI: 1.50-3.80);P & lt;.001]与LC显著相关，而所有SRS计划中，SF-SRS计划边缘剂量≥20 Gy (P =0.45)和BED10≥60 Gy (P =0.32)均未发现与LC相关。基于这些因素中0 - 3个的患者的2年LC分别为81.7%、74.1%、62.8%和53.9%(图5)。放射坏死任何症状性RN的发生率分别为12.2%和3.9%。在SF-SRS方案中，V12 >10 cc与RN相关(P =0.05)。所有RN发生率均为CTCAE 1- 3级。评估的其他变量，包括累积脑转移瘤体积、分割(SF-SRS vs分割SRS)、边缘处方剂量、最大剂量和BED10，均未发现与任何症状性RN的发生率显著相关。
放射性坏死
任何症状性RN的发生率分别为12.2%和3.9%。在SF-SRS方案中，V12 >10 cc与RN相关(P =0.05)。所有RN发生率均为CTCAE 1 - 3级。评估的其他变量，包括累积脑转移瘤体积、分割(SF-SRS vs分割SRS)、边缘处方剂量、最大剂量和BED10，均未发现与任何症状性RN的发生率显著相关。
讨论
由于全身治疗的改善导致病程延长，原发胃肠道癌症脑转移瘤患者的发生率持续上升。在我们的研究中，大多数脑转移瘤来自结直肠原发灶。值得注意的是，脑转移瘤在转移性结直肠癌中的发病率似乎比以前所认识的要高。一项针对转移性结直肠癌患者的临床试验筛查方案指出，约15%的患者有脑转移瘤，其中约四分之三无症状。先前基于人群的登记研究指出，伴有同步脑转移瘤的转移性结直肠癌患者的中位生存期为3个月，1年和2年生存率分别为27.2%和12.8%，在我们的分析中食道癌是仅次于结直肠癌的第二常见的原发肿瘤。先前的数据库分析指出食道癌脑转移的发生率约为2%。在食道癌脑转移患者中，存在额外的骨转移和肺转移，预后中位OS为5个月。值得注意的是，我们队列的中位OS为16.2个月，这表明在更当代的可接受SRS治疗的脑转移患者队列中，特别是在患有寡转移性疾病和颅内疾病负荷较低的患者中，改善了生存结果。
关于预后因素，Sperduto等人最初报道了针对不同原发部位脑转移瘤患者的重要的诊断特异性分级预后评估(ds-GPA)。在他们的3940名患者队列中，有209名GI原发和脑转移患者仅发现KPS是预后，中位OS为3.1至13.5个月一项更新的分析确定了792例胃肠道癌脑转移瘤患者，发现除了KPS外，年龄、颅外转移瘤和脑转移瘤数量也具有显著性，中位OS为8个月(范围为3-17个月)。另一组68例结直肠癌合并脑转移瘤患者的研究发现，除KPS≥70%外，脑转移瘤的数目(1-3)和无化疗史与较高的OS相关。 Roussile等最近的另一组多中心研究也同样发现，表现状态[东部合作小组(ECOG) 0-1]、脑转移瘤的数目(单个与多个)、系统治疗的次数与OS显著相关。其他研究也评估了颅内肿瘤累积体积以12cc为临界值具有额外的预后效用的意义。Trifiletti等报道的既往研究系列对该患者人群进行SRS治疗后的预后进行了类似的研究，并指出除(相对于非消化道病灶的)原发消化道病灶外，较高的初始表现状态与持久性OS相关[that higher initial performance status in addition toluminal primaries (vs nonluminal) were associated with durable OS.]。Yamamoto等对接受SRS治疗的患者进行了另一项回顾性分析，指出了KPS、单发灶与多发性脑转移灶、可控原发灶和颅外转移灶疾病的预后价值。目前的分析没有发现脑转移瘤的数目、累积颅内肿瘤体积或原发部位是预后的因素，但年龄、KPS和有无颅外转移疾病是预后的因素。我们分析的另一个目的是评估之前在其他系列中确定的这类患者的LC预后和预测因素。Page等指出，SRS治疗后1年LC率为62.2%，中位边缘处方剂量为17 Gy, 1年远端颅内控制率为42.2%，40%的患者通过神经性死亡。值得注意的是，9/10的局部失效被检查显示原发结直肠癌，尽管这一发现没有统计学意义。Paudel等的另一项分析指出，SRS治疗后的1年LC率为57.2%，处方中位剂量为18 Gy, LC随剂量增加而显著改善。较低的初始脑转移负荷也与UVA的良好LC相关，但在MVA上不显著。Trifiletti等指出，在最后一次影像学随访中，SRS治疗后的良好LC为94.1%，处方边缘剂量≥20 Gy与LC改善相关。在我们的系列中，良好的LC被注意到，1年期和2年期LC率分别超过80%和70%。关于UVA，在SF-SRS计划中，≥20 Gy的边缘处方剂量与较高的LC相关，尽管在BED10≥60 Gy的整个队列中，剂量增加并不相关。MVA，年龄，KPS，和PTV <2ccs与LC相关，但单次分割方案中的边际处方剂量和所有方案中的BED10均不具有统计学意义。
未来胃肠道脑转移的管理工作主要致力于早期检测和分子表征，以个性化选择全身药物用于循环肿瘤细胞分析的液体活检可以检测到KRAS或BRAF突变，这些突变在胃肠道原发灶与原发组织的脑转移瘤中发病率较高。系统治疗的个性化也在继续推进，包括HER2导向疗法，如曲妥珠单抗-伊坦辛用于从乳腺癌患者中外推的食管腺癌，encorafenib（康奈非尼）用于BRAF突变患者，此前已在黑色素瘤患者中显示出疗效，以及多聚(ADP -核糖)聚合酶抑制剂，用于BRCA突变的结直肠癌患者，诱导合成致死性，理论上提高放疗的治疗比。也有人指出，(与匹配的原发组织相比)，原发结直肠癌的脑转移瘤具有独特的基因组特征同源重组和错配修复途径的DNA修复缺陷率较高，这可能会增加潜在的辐射敏感性。
结论:
SRS可导致LC（局部控制率）与普通原发癌症转移瘤的相似。年龄和KPS分别与LC和OS相关，计划靶体积和颅外转移与LC和OS相关。在对部分胃肠道癌症脑转移瘤患者进行SRS治疗时应考虑这些因素。
SRS治疗原发胃肠道癌症脑转移瘤患者可导致与其他更常见的原发癌症脑转移相类似且持久的LC（局部控制率）。与过去的队列相比，注意到有利OS的改善，这表明颅内疾病患者的病程较长，这可能是由于早期发现、积极治疗颅内疾病和改善全身治疗。部分SRS治疗患者时要考虑的因素包括KPS、年龄、肿瘤大小以及有无颅外转移性疾病。对原发胃肠道癌症脑转移瘤患者的未来前瞻性试验应考虑这些因素的分层。
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