精神疾病是本世纪隐藏的流行病。尽管医疗管理取得了重大进展，但治疗的选择仍然有限。对某些难治性精神疾病，神经外科干预是有效的，选择范围从刺激手术到影响神经网络的精确断开治疗（precise disconnection procedures influencing the neuronal network）。关于立体定向放射外科(SRS)的文献现已丰富，成功治疗强迫症，重度抑郁症和神经性厌食症。这些治疗通过减少冲动、强迫、抑郁和焦虑，大大提高了患者的生活质量，（ reducing compulsions, obsessions, depression, and anxiety, improve substantially the quality of life）并具有良好的安全性。这是一种有效的治疗选择，对于选定的一组没有其他治疗选择的患者来说，神经外科干预是唯一的希望。它还具有成本效益和专家之间的高度可重复性。这些治疗程序是对精神疾病的内科治疗和行为治疗的辅助治疗。在本研究中，从精神外科学的相关历史开始，接着是个体精神疾病，回顾了立体定向放射外科的当代作用。
“精神外科”一词是由葡萄牙神经学家Egas Moniz(1874-1955)在1936年创造的在当今时代，精神外科是指一套或多或少的侵袭性技术，旨在减轻药物治疗、认知行为疗法、电痉挛疗法(ECT)和各种外部脑刺激方法失败的精神疾病患者的负担。
在最初的名声之后，额叶切除术的比例在20世纪50年代后迅速下降，原因是引入的精神药理学药物，以及多年来公众对精神外科滥用的认识。几十年来，制定严格的指导方针，实际上阻止了精神外科学的实践。指证明确和计划的神经外科干预（Well-indicated and planned neurosurgical interventions）仍然面临着监管机构施加的许多官僚限制，尽管深部脑刺激和放射外科已经存在一级证据。
当代心理外科手术可分为损伤手术和刺激手术。损伤包括热凝、SRS和最近引入的经颅磁共振引导聚焦超声，而刺激技术主要包括深部脑刺激(DBS)、皮质刺激和迷走神经刺激。虽然DBS治疗效果的可逆性肯定是非常有吸引力的，但目前现有的证据并不支持两者在临床疗效方面的优势。但是伽玛刀放射外科(GKRS)在风险、成本、设备维护和日常生活问题方面似乎更有优势。
精神疾病的放射外科治疗旨在切断特定的神经通路，特别是涉及边缘回路的神经通路。它旨在改善精神症状，理想情况下不改变人格或认知。GKRS最初在靶区引起细胞毒性和炎症反应，随后是脑白质束传导脱髓鞘。神经网络中的神经传递被改变，影响神经调节，因为在实验模型中观察到放射外科后某些神经递质的合成减少。
现代技术的进步使得精确的辐射传递到颅内靶区。在过去的20年里，放射外科治疗难治性精神疾病(如重度抑郁症、强迫症和神经性厌食症)的安全性和有效性的研究再次出现。[这一证据重新引起了人们对这种治疗方式的兴趣。
»强迫症(OCD)
强迫症是一种致残的精神疾病，由一系列侵袭性的、引发焦虑的想法和仪式化的行为组成这些症状。显著影响生活质量(QOL)，并导致相当程度的残疾。相当数量的患者(10-40%)对任何可用的治疗都无反应，并患有严重、持久的症状和功能障碍。这些可以考虑通过消融或神经调节手术进行神经外科治疗手术治疗。
强迫症的可用靶点是内囊前肢毁损术(内囊前肢[ALIC])、扣带回毁损术(前扣带皮层和扣带回纤维)、尾状核下束毁损术(额丘束)和边缘脑白质毁损术(前扣带回毁损术和尾状核下束毁损术联合)[ anterior capsulotomy (anterior limb of the internal capsule [ALIC]), cingulotomy (anterior cingulate cortex and the fibers of the cingulum), subcaudate tractotomy (frontothalamic fibers), and limbic leucotomy (combination of anterior cingulotomy and subcaudate tractotomy).]。到目前为止，还没有原始的研究比较不同的神经毁损手术的安全性和有效性。
研究表明，在发病机制中，特定的皮质-纹状体-丘脑-皮质(CSTC)网络由位于ALIC的脑白质束相互连接。40多年前，Lars Leksell首次描述了用GKRS进行内囊毁损术治疗强迫症随着时间的推移，GKS技术在经验数据的基础上不断发展，这些数据被功能神经成像技术的进步进一步证实。适合于放射外科胶囊毁损术的确定辐射剂量所引起的病变的理想体积仍然是一个争论的主题，尽管在最近的研究中剂量已大幅下降。
目前对精神疾病神经回路的理解涉及特定CSTC回路的功能障碍这些循环跨越多个大脑区域，与基底神经节、丘脑和边缘结构相互连接。这个网络中的异常被认为在强迫症的病理生理学中起着至关重要的作用。
扣带回毁损术与内囊前肢毁损术（Cingulotomy and Capsulotomy ）的当代外科技术
放射外科扣带回毁损术:在立体定向条件下，在3 Tesla MRI上获得全脑平面薄切层容积T1加权(层厚1 mm)以及轴位和冠状位T2加权(层厚2 mm)图像，对比增强后容积T1加权(层厚1.6 mm)图像，以及基于DTI的传导束显影，导出到Leksell GammaPlan®(瑞典斯德哥尔摩，Elekta AB)，共同注册，并用于放射外科治疗计划。根据T1和T2加权MRI，使用传导束显影定位扣带回。两个4-mm等中心点(每侧扣带回一个)，最大剂量为120 Gy，将带扣带回传导束纳入两侧放射外科靶点的80%等剂量线区域位置，应稍微不对称，以避免中线血管受到过度照射[图1]。
图1:(a)轴位T1磁共振图像(MRI)，斜箭头表示前连合和后连合，立体定向参考靶区的定义。水平箭头显示区域25靶点的位置，注意到模拟电极到同一靶点的跟踪线。所有图像中的追踪圈显示了假想的抑郁症放射外科病变。(b)矢状位T1 MRI，垂直箭头显示扣带回毁损术病变的位置，水平箭头显示假设的Cg25放射外科病变的位置。注意传导束造影显示受影响的纤维。(c)冠状位T1 MRI显示双侧扣带毁损术毁损病灶的不对称性(垂直箭头)和Cg25病灶的位置(水平箭头)，对于抑郁症治疗也必须是双侧的。
放射外科内囊前肢毁损术:
在获得必要的影像学后，确定Genu（膝部）和ALIC（内囊前肢）。以ALIC壳核中点为靶心，两侧各设2个4 mm等中心点，形成近似椭圆形的剂量分布区域。处方等剂量靶点的覆盖范围，特别是在ALIC的基底(腹侧)部分，根据传导束造影进一步调整。每侧最大剂量为120 Gy，内囊前肢包括在70%等剂量线区内[图2]。
图2:(a) T1 MRI显示强迫症双侧内囊前肢毁损术轴位计划。(b)水平箭头显示130Gy治疗6个月后强化病灶。(c) T2 MRI显示壳核中点病灶的精确位置。(d) T1 MRI显示慢性病变。(e) T1 MRI对比增强显示内囊前肢最腹侧两个部位的病灶大小。病变达到130 Gy，每边两个等中心点，4毫米准直器。
因为用射频造成的病灶跨越了内囊的很大一部分（its inception with lesions made with radiofrequency spanning a large portion of the internal capsule.），上述技术从一开始就不断发展。1953年，在第一次描述射频内囊前肢毁损术4年后，Leksell进行了第一次放射外科内囊前肢毁损术。1978年，Rylander发表了Karolinska组9例患者伽玛刀内囊前肢毁损术(GKC)后的首个结局研究，其中5例为强迫症，结果合理。在另一异质组的11名患者中，6名患有强迫症，Kihlstrom等报告了4名患者在未确定的时间点成功的治疗反应。由于5名患者出现了包括额叶功能障碍和头痛在内的不良反应，作者主张降低辐射剂量和减少治疗体积。根据Santos等(2017)的经验，我们对较小的病变(仅占内囊腹侧三分之一)的治疗经验，有必要将病灶扩大到腹侧三分之二，因为连续有5名患者在治疗3年后使用该技术未能获得最佳结果。这证实了卡罗林斯卡大学的研究，如下所述，但与Kondoziolka等人(2011)和Sheeham等人(2013)的研究相反[表1]。
表1:伽玛刀治疗强迫症的文献综述。
来自Karolinska组的Ruck等报告了GKC使用1-2个等中心点和较高剂量(180-200 Gy)，并导致平均随访136.8个月时平均Y-BOCS评分显著下降;在11 ~ 12年随访时，9例接受治疗的患者中有5例被认为有应答。然而，在接受了3次200 Gy 4 mm靶点照射或接受了再次治疗的患者中，有一半出现了淡漠和执行障碍的体征（signs of apathy and dysexecutive behavior）。所以较小的毁损病灶更为安全，他们反对高辐射剂量和多次治疗。
同一组报告了70例患者的长期随访，随访时间为术后13- 43年。70%的患者在治疗前5年内曾入住精神科病房，84%的患者在治疗后5年内曾入住精神科病房。2012年活着的人中有75%的人接受了至少两种精神药物的治疗，而且通常剂量很大。这项研究表明，即使在手术症状改善后，仍需要长期的药物治疗和精神科护理。匹兹堡团队介绍了他们对3例患者进行140 - 150 Gy治疗的经验，在平均41.7个月的随访中，所有患者的功能均有显著改善。无不良反应报告。Charlottesville组给予双侧4 mm等中心点照射，最大剂量140 - 160 Gy，随访24个月，5例患者中4例(80%)有明显临床改善，且无任何不良反应。遗憾的是，我们无法重现这两组描述的结果。这可能是由于随着伽玛刀装置的发展，毁损灶的几何形状发生了变化。
在圣保罗大学医学院进行的前瞻性研究中，采用了双个等中心180 Gy的靶点。在平均48个月的随访中，5例接受治疗的患者中有3例出现临床改善。同一团队进行了第一个，也是我们所知的唯一一个，双盲，安慰剂对照，随机临床试验，以确定GKC治疗顽固性强迫症的疗效和安全性。总体而言，16例患者以1∶1的比例被分配接受积极治疗或假性治疗。GKC后12个月时，活性治疗组的改善发生率显著高于对照组(P = 0.046)， 3例患者被认为有反应( Y-BOCS评分降低>35%)，强烈提示不存在安慰剂效应。54个月时，活性治疗组另外2例患者达到缓解标准。假性手术组的8例患者可以选择跨组接受治疗，其中4例接受了治疗，这4例接受治疗的患者中有2例获得了应答。在对12例接受治疗的患者进行的54个月随访中，7例患者达到了应答，Y-BOCS评分的中位改善幅度为60%。大多数患者至少在治疗后1年才出现临床症状改善。
Rasmussen等在他们对55例接受这种治疗的患者进行的前瞻性研究中报告，在3年随访时，应答率为56%。在前15例患者后，该术式进行了改进，包括两个180 Gy的双侧等中心点，以覆盖ALIC/腹侧纹状体的腹侧1 / 3。3例出现无症状脑囊肿。此外，9%的患者出现了症状性脑水肿，其中1例患者出现了严重的双侧脑水肿和放射性坏死，需要手术干预和不良预后。Spatola等的一项回顾性分析报告了10例接受伽玛刀腹侧内囊毁损术的患者没有不良反应，伽玛刀最大剂量为120 Gy，每侧使用两个4毫米等中心。至末次随访，10例患者中7例获得充分治疗反应。
采用多中心、回顾性队列研究，对40例患者行γ -腹侧内囊前肢毁损术(GVC)，其中用1个或2个等中心电，中位最大剂量135 Gy (120 -180 Gy)。在最后一次随访时，共有45%被认为是“缓解者”，40%处于缓解状态。19例(47.5%)病情稳定，3例(7.5%)病情恶化。在3年和5年的随访中，双个等中心组患者更有可能获得改善(P < 0.0005)。25%的患者有情绪障碍，7.5%的患者有神经系统并发症。在最近一项纳入21例接受GVC的患者的回顾性单中心研究中，75%的患者达到完全缓解，35%处于缓解状态，25%的患者无应答。2例患者出现了脑囊肿。除1例患者处方剂量为150 Gy外，其余患者处方剂量均为140 Gy。所有患者均未出现不良的神经心理结果或人格改变。在印度最近一项关于GKRS治疗难治性强迫症的回顾性研究中，1例接受了扣带回毁损术，8例接受了内囊前肢毁损术。44.4%的患者末次随访表现为完全/部分应答（YBOCS评分下降25%）。在内能前肢毁损术中(8例)，中重度强迫症患者(4/5例有效)优于重度强迫症患者(0/3例有效)，这些研究证实了内囊前肢毁损术对强迫症的疗效，而扣带回毁损术对强迫症患者的疗效似乎较差。
在一项关于强迫症神经消融术(RF和GK)的荟萃分析中，内囊前肢毁损术比边缘脑白质毁损术和扣带回毁损术有更好的反应率，综合缓解率为55%，其中内囊前肢毁损术后为59%，扣带回毁损术后为36%，边缘脑白质毁损术后为47%。虽然联合的扣带回毁损术和内囊前肢海慧寺术取得了较高的反应率，但该方法有许多并发症报道。其中，内囊前肢毁损术组(104例)、边缘脑白质毁损术组(17例)和扣带回毁损术组(43例)末次随访时Y-BOCS评分的合并降幅分别为46.13%、32.20%和24.26%。放疗后，3个、2个和单个等中心治疗组的有效率分别为58%、67%和80%。
放射外科内囊前肢毁损术在病灶几何形状、位置和降低剂量方面有了进展。从最初的GK I中具有矩形射线束通道的半球源到B型的柱形准直器产生了椭球(扁)形等中心点，再到后来使用U型产生了椭球(长圆形)等中心点，再到最近使用GK perflexion型，现代的GK型号有192个Co源，每个源的射线束通过一个单独的圆柱形通道或准直器，在它们的交点(焦点)测量时产生4、8或16毫米宽的射线束。一个被称为“一次曝光”的靶区在192束的焦点处产生最大剂量。该技术的发展可以解释有效性和并发症发生率方面的不同结果。然而，令人鼓舞的是，上述所有近期研究都证明了持久的疗效，同时努力减少副作用。Miguel等人最近的一项荟萃分析证实了这些观察结果。该分析强调等中心的数量和剂量之间的平衡可以最大限度地提高治疗效果，同时减少不良事件。历史上使用的最大辐射剂量为180-200 Gy，伴随的是大量的主要副作用。现代剂量为120-140 Gy的治疗可导致可忽略的发病率。这种方法的一个显著局限性是时间延迟，在数月至数年的范围内，患者之间有显著差异。额外辐射剂量的再治疗已被证明与较高的不良反应风险相关，可能最终必须避免。
最近的荟萃分析提示，神经消融术治疗强迫症比DBS更有效。尽管DBS的安全性已得到广泛认可，但该手术伴随着不可忽视的脑出血(ICH)、感染以及全身麻醉相关并发症的风险随着成本效益知识的增加，与DBS的自适应编程、电池维护和更换的额外成本相比，伽玛刀内囊前肢毁损术的成本显著降低，即使现在有了可充电设备。此外，植入DBS设备可能会干扰日常生活，如电子设备的使用、MRI成像、机场过境扫描仪和不良的美容外观。
然而，“一刀切（the one-size-fits-all approach）”的伽玛内囊前肢毁损术不能解释ALIC体型的任何患者特异性的异质性（ gamma capsulotomy fails to account for any patient-specific heterogeneity in the somatotopy of the ALIC.）。基于治疗前功能成像分析和DTI纤维束成像研究的个体化治疗可能会提高疗效。这种方法也可能被证明有助于确定哪种手术类型对个体患者最理想。国际强迫症组在其立场声明中为临床管理提供了证据。印度精神疾病的神经外科指南和强迫症的具体实践指南已经由一个专家委员会制定。这些文章明确定义了强迫症、抑郁症和抽动秽语综合征的神经外科干预的选择标准和指南。他们支持印度以及全世界的《2018年精神卫生法》。精神科社团应积极参与手术指征，避免患者痛苦，帮助其和谐融入社会。
»重度抑郁症(MDD)
重度抑郁症是最常见的精神疾病，终生患病率为14-17%，其中大约15%的患者对所有药物和心理治疗都有耐药性。对于手术毁损，已经使用了四种主要方式(内囊前肢毁损术、扣带回毁损术、尾状核下束毁损术和边缘脑白质毁损术)，结局合理。已经在许多靶点进行了DBS的研究，特别是前扣带回皮层，ALIC腹侧部分和腹侧纹状体，伏隔核，下丘脑蒂，缰核，以及最有希望的MFB。
在唯一报道的GKRS患者中，Park等治疗了一名49岁的MDD女性，她有9次自杀企图，通过尾状核下束毁损术治疗了30年。治疗给予后-下膝下方扣带回靶点（he posterior–inferior subgenual cingulate target.）。试验采用50%等剂量线，最大剂量为130Gy。术后4个月，患者病情逐渐好转。汉密尔顿抑郁评分量表从23降至4，并停止服用抗抑郁药物。治疗效果维持长达2.5年。Martinez-Alvarez和Torres-Diaz报告了他们对5名患者随访1至5年的经验。GKS后6、12和24个月的平均BDI改善率分别为20%、40%和65%。根据EuroQol5D量表，HRQOL在12个月和24个月时分别改善了50%和70%。未观察到并发症。随着放射外科损伤反应的现有证据，必须考虑更多的患者进行这种具有成本效益和非侵袭性的手术。
神经性厌食症（Anorexia nervosa）
神经性厌食症(AN)是一种致残和潜在的慢性和危及生命的饮食障碍。据报道，这种疾病在精神疾病中死亡率最高。许多DBS手术靶向ALIC、腹侧纹状体的神经毁损手术，以及靶向腹侧纹状体/伏隔核、胼胝体下扣带回和终纹床核（DBS procedures targeting ventral striatum/nucleus accumbens, the subcallosal cingulate, and the bed nucleus of the stria terminalis.）已经得到过研究。现有的关于神经消融和DBS的研究由于样本量小和随访时间相对较短而受到限制。到目前为止，除了Martinez-Alvarez和Torres-Diaz的一段摘录外，还没有报道过放射外科手术。报告双侧伽玛刀前部扣带回毁损术。6名年龄在21岁至60岁之间，患有难治性疾病的女性接受了GKS治疗。他们被跟踪了12到40个月。随访6个月时，BMI和HRQOL的平均改善分别为40%和30%。无副作用，所有患者均保持治疗前认知水平。
Gilles de la Tourette 综合征（抽动秽语综合征）
Gilles de la Tourette综合征（TS）是一种儿童早期运动障碍和精神问题。它通常在儿童早期发病。其中一些表现为严重和虚弱的症状，需要药物治疗。当手术失败时，可能需要进行涉及基底神经节的手术。一些病例系列和随机研究表明，DBS可以有效地控制TS患者的运动抽搐和相关的精神共病，刺激的最佳目标仍然是一个不断争论的问题。Baldermann等的系统综述表明，刺激腹后GPi可更频繁地改善症状。
在唯一一篇使用伽玛刀放射外科治疗TS的报道中，Richieri等人[62]在一名患有强迫症和TS的患者的腹侧囊中使用双侧的两个4毫米靶点。它使用了130Gy的最大剂量。该患者DBS两次失败，但在1年的随访中，强迫症和TS得到缓解。
精神分裂症
精神分裂症(Schizophrenia)是一种致残的精神疾病，影响着世界上1%的人口。大约20-30%的患者对治疗有耐药性。没有很好地定义靶点的最佳解剖结构。一项涉及伏隔核和膝下扣带回的DBS治疗精神分裂症的临床试验显示，三名伏隔核DBS患者中有两名有反应，四名膝下扣带回区DBS患者中有两名有反应。然而，对缰（habenula）的DBS被证明是安全且耐受性良好的，结果好坏参半。其他可能的DBS靶点包括海马体和腹侧纹状体。目前尚无初始主要GKRS治疗毁损术用于精神分裂症治疗的报道。
成瘾（Addictions）
物质使用障碍(Substance use disorder，SUD)是一种以强迫性物质使用和高复发倾向为特征的慢性精神疾病。它还伴有严重的社会职业功能障碍和家庭障碍。历史上，扣带回毁损术在世界各地都得到了合理的结果。可疑的方法方法和缺乏副作用的报告阻碍了关于有效性和安全性的真实知识。毁损和DBS模式的选择靶点都是伏隔核，这是奖赏中脑缘多巴胺能系统的核心组成部分（a core component of the reward mesolimbic dopaminergic system）。
Gao等人使用双侧伏隔核射频消融治疗了28例阿片类药物成瘾患者。他们报告了5年随访的非复发率为58%，队列生活质量显著改善。仅在2004年，就有1000多名患者接受了这种干预。然而，许多专家质疑其长期安全性和有效性，导致中国卫生部于2004年正式禁止使用该方法，直到有长期随访数据的进一步临床研究。到目前为止还没有关于初始主要伽玛刀放射外科治疗SUD的报道。
»结论
对药物难治性精神疾病的管理具有挑战性。放射外科外科是一种有效的治疗选择，选择一组患者，否则只有有限的治疗选择。它还具有成本效益和专家之间的高度可重复性。它有望成为减少多种药物治疗可能带来的全身副作用的绝佳选择。而只有在精神科医生、心理学家、放射科医生和神经外科医生齐心协力下，这才有可能发生。
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