《J Clin Endocrinol Metab》杂志 2023 年3月28日在线发表意大利纳波利斯Università Federico II di Napoli的Renata S Auriemma, Rosa Pirchio , Claudia Pivonello ,等撰写的综述《泌乳素瘤患者的诊治方法。Approach to the Patient with Prolactinoma》（doi: 10.1210/clinem/dgad174.）。
泌乳素瘤是最常见的垂体肿瘤组织型，微泌乳素瘤常见于女性，而大泌乳素瘤常见于男性。高泌乳素血症是两性促性腺功能低下的最常见原因之一，因此促使医生建议两性性腺功能低下(不育症、少经闭经、阳痿、骨质疏松症/骨质减少)，以及以男性为主的肿块占位效应的体征和症状(垂体功能低下、视力丧失、视交叉压迫、颅神经障碍、头痛)[Hyperprolactinemia is among the most common causes of hypogonadotropic hypogonadism in both sexes, thus prompting medical advice for hypogonadism (infertility, oligo-amenorrhea, impotence, osteoporosis/osteopenia) in both sexes, and for signs and symptoms of mass effects (hypopituitarism, visual loss, optic chiasm compression, cranial nerve deficits, headaches) predominantly in men.]。
诊断检查包括单项PRL测量和垂体成像，但一些实验室伪产物，即钩状效应和巨泌乳素血症，可能使诊断复杂化或延迟诊断(Diagnostic workup involves a single PRL measurement and pituitary imaging, but some laboratory artefacts, i.e., the hook effect and macroprolactin, can complicate or delay the diagnosis)。
泌乳素瘤的治疗选择以多巴胺激动剂为代表，主要是卡麦角林，能够带来疾病控制，恢复两性生育能力，并最终治愈三分之一的患者，从而允许停止治疗。妊娠和绝经可促进自发性PRL下降，并可预见卡麦角林的停药。
如果对卡麦角林的耐药性不能通过增加药物剂量达到最大耐受或患者个人选择的手术来克服，则需要手术和/或放疗。
侵袭性和增殖性肿瘤对卡麦角林耐药的证据可能表明其具有生物学进袭性，因此需要主要以替莫唑胺单药或联合放疗为基础的替代治疗方法。
对于不受控制的患者，可以提供新的医疗方法(替代激素治疗，细胞毒性药物，肽受体放射性核素治疗，mTOR/Akt抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂或免疫治疗)，但迄今为止收集的经验仍然非常少。
本文回顾了泌乳素瘤的不同方面，并讨论了在更常见的临床情况下的治疗方法。
引言
泌乳素瘤是最常见的分泌激素垂体腺瘤，约占整个垂体肿瘤队列的40%。不孕、性腺和性功能障碍是两性中最相关的临床特征。泌乳素瘤是泌乳素(PRL)超量的主要病理原因，尽管有几种不同的情况可能导致PRL水平升高，在做出诊断前应加以排除(表1)。临床实践中，微泌乳素瘤（大小<10毫米）比大泌乳素瘤(大小>10毫米)更为常见，多发生于女性，其中月经周期紊乱和不孕症通常需要快速的医疗建议，带来早期诊断，如临床病例2。相反，在男性中，大量泌乳素瘤伴视野缺损(如临床病例3)和首次出现垂体功能减退的比例更高，而且诊断时的平均年龄比女性延迟至少10年，因为临床综合征的最重要组成部分是性欲下降和/或勃起功能障碍(如临床病例3)。
在成人中，泌乳素瘤的估计患病率为60-100 /百万人。根据最近一项包括不同患者系列的综述研究，其中垂体肿瘤的标准化发病率范围为4至7.39例/10万/年，据报道，泌乳素瘤占所有垂体肿瘤的40-66%。事实上，在20岁到50岁之间，女性和男性的比例估计为10:1，而在60岁以后，泌乳素瘤的频率在两性中是相似的。这种差异可能反映了这样一个事实，即在年轻女性中，由于性腺功能减退(不孕症和少闭经)引起的临床综合征需要及早就医，特别是在有怀孕愿望的情况下。相反，在老年患者，包括绝经后妇女和男性中，诊断主要是由于大肿瘤的肿块占位效应。在儿童和青少年时期，泌乳素瘤虽然罕见，但约占所有垂体肿瘤的50%。
泌乳素与生育能力的相互作用
高泌乳素血症是继发性性腺功能低下和不孕不育的最常见原因。在不孕症妇女中，已发现7%到20%的患者的PRL超量是不孕症的主要原因，低于在闭经和/或溢乳症妇女报告的比例，但至少比一般人群高10倍。PRL超量对生殖轴的影响反映了其在中枢和周围水平的奇特行为（The impact of PRL excess on the reproductive axis reflects its peculiar actions at both the central and peripheral levels）。在中枢水平，PRL通过直接抑制kisspeptin（吻素）分泌，从而降低GnRH激活和促性腺激素分泌，从而调节生殖轴，从而促进性腺功能减退和不育。在外周水平，PRL直接抑制性激素的合成和分泌。在女性中，PRL抑制雌激素和黄体酮的合成。在男性中，PRL受体已在睾丸间质细胞、支持细胞和睾丸输出小管上皮细胞（ Leydig cells, Sertoli cells and epithelial cells of efferent ducts）上被发现，这表明PRL在促进甾体生成、精子发生和男性生殖器官的分泌/吸附功能方面具有潜在作用(promoting steroidogenesis, spermatogenesis and secretory/adsorptive functions of male reproductive organs)。在不育症男性中，尚不清楚PRL的患病率增加作为不育的主要原因，然而，据报道，包括高泌乳素血症在内的内分泌疾病仅占男性不育病例的2-4%。
识别患者的方法
易染病体质（Predisposition）
虽然大多数垂体腺瘤发生在散发性环境中，泌乳素瘤可能源于生殖系基因突变，在某些遗传综合征的背景下易导致垂体瘤的发展。与遗传缺陷的关联可能导致更具进袭性的临床行为和对多巴胺激动剂(DA)标准治疗的反应性差。
特别是在多发性内分泌肿瘤1型(MEN-1)和4型(MEN-4)以及家族性孤立性垂体腺瘤(FIPA)中，泌乳素瘤是最常见的垂体肿瘤组织类型。总的来说，在MEN-1患者中，51.5%的泌乳素瘤证实了DA的疗效(表2)，但在所有研究中对DA的反应性并没有一致的报道，对DA的反应从不足到良好，从进袭性到惰性的肿瘤临床行为导致偶尔的肿瘤生长而没有临床后果(varying from a scant to a good response to DA , and from an aggressive to an indolent tumour clinical behaviour leading to occasional tumour growth without clinical consequences)。同样，在MEN-4和FIPA的情况下，泌乳素瘤更大，更具侵袭性，并且与散发性肿瘤相比，对DA的反应更弱，这表明与散发性肿瘤相比，其临床行为更具进袭性。
表2:多发性内分泌肿瘤1型(MEN-1)患者对多巴胺激动剂治疗的反应性。
在卡尼复合征(CNC)的背景下，泌乳素瘤是罕见的，但组织学可能显示生长激素细胞增生发生分泌生长激素和/或PRL的腺瘤。事实上，高达64%的CNC患者伴有GH和PRL高分泌。需要注意的是，CNC患者可能同时出现GH和PRL高分泌，而已知的泌乳素瘤患者发生肢端肥大症是罕见的。
总之，这些发现表明，对于那些患有泌乳素瘤的人，如果他们携带的基因突变已经在亲属中被诊断出来，应该在适当的咨询和解释早期诊断的潜在益处之后进行基因筛查。
诊断时的临床表现
泌乳素瘤的临床特征总结于图1。垂体腺瘤本身可产生多种压迫的肿块占位效应（exert several compressive mass effects），导致头痛、视野缺损和垂体功能减退。泌乳素超量会导致男女体重增加、青春期发育延迟、性腺功能减退、不孕症、溢乳、骨质减少或骨质疏松(Prolactin excess results in both sexes in weight gain, delayed pubertal development, hypogonadism, infertility, galactorrhea, and osteopenia or osteoporosis )。PRL水平升高导致7-20%的女性和2- 18.4%的男性不孕。其他体征和症状与性别有关，包括男性性欲减退、勃起功能障碍和男性乳房发育症；在女性少经闭经，阴道干涩，烦躁，和抑郁(Other signs and symptoms are gender-related and include in men libido reduction, erectile dysfunction, and gynecomastia;in women oligo-amenorrhea, vaginal dryness, irritability, and depression)。特别是，在女性中，经典的闭经-溢乳综合征通常鼓励快速就诊，如临床病例2，而男性阳痿和性欲下降的微弱症状可能经常被低估，如临床病例1，导致诊断延迟，如临床病例3。
图1:泌乳素瘤患者的临床特征。垂体瘤本身产生几种压缩质量效应，导致头痛、视野缺损和垂体功能减退。泌乳素过多会导致男女体重增加、青春期发育延迟、性腺功能减退、不孕、溢乳、骨质减少或骨质疏松。其他体征和症状与性别有关，包括男性性欲减退、勃起功能障碍和男性乳房发育症;女性少经、闭经、阴道干涩、易怒、抑郁。
然而，男性和女性的发病机制也有不同的假设，因为据报道，快速生长的泌乳素瘤与细胞增殖标志物的增加更常发生在男性身上（different pathogenesis in men and women has also been hypothesized, since rapidly growing prolactinomas with increased markers of cellular proliferation have been reported to occur more frequently in men）。这些发现提出了泌乳素瘤在男性中是否比在女性中更具进袭性的问题，但现有的证据仍然存在争议。
在男性中，泌乳素瘤通常较大且具有侵袭性，性腺功能减退和肿块占位效应是最常见的临床特征。此外，根据WHO最后的分类，男性泌乳素细胞瘤复发的可能性很高，原因是有丝分裂计数和Ki-67增加导致增殖活性升高，或多激素Pit -1阳性免疫染色(according to the last WHO classification lactotroph tumours in men have a high probability of recurrence due to increased mitotic count and Ki-67 leading to elevated proliferative activity, or pluri-hormonal PIT-1-positive immunostaining)。后者可识别出低分化细胞组成的单形态细胞群，对其中包括PRL、GH、β-TSH和α-亚基等几种垂体调理素（tropines）表现出不同水平的免疫反应性，可能属于嗜酸细胞谱系的腺瘤(The latter identifies tumours composed of a monomorphous population of poorly differentiated cells displaying various levels of immunoreactivity for several pituitary tropines, including PRL together with GH, β-TSH, and α-subunit, and likely belonging to the acidophilic lineage of adenomas)。这些PIT-1免疫反应性腺瘤属于嗜酸细胞谱系，表现出内在的进袭性行为和高度的侵袭性，低无病生存率和高复发倾向(These PIT-1 immunoreactive adenomas belonging to the acidophilic lineage display an intrinsic aggressive behaviour and a high degree of invasiveness, low rates of disease-free survival, and a high propensity for recurrence)。
除了与性腺功能减退相关的体征和症状外，PRL超量还可能对性腺系统产生额外的影响。考虑到PRL和多巴胺能张力对胰腺细胞和脂肪细胞的直接作用，高泌乳素血症也可能诱发不良的代谢特征。研究表明，泌乳素瘤患者的食物摄入增加和体重增加会导致身体成分改变、胰岛素抵抗、葡萄糖耐量受损和不良的脂质谱，导致大约三分之一的患者出现内脏性肥胖和代谢综合征。然而，不能排除高泌乳素血症引起的性腺功能减退对机体成分和代谢谱的潜在影响。
事实上，男性在较低四分位数的睾酮水平和双氢睾酮水平，患肥胖症和代谢综合征的风险要高出两倍( Indeed, men with testosterone and dihydrotestosterone levels in the lower quartiles have been found to have a two-fold higher risk of developing obesity and metabolic syndrome)。
同样，在40位FSH、LH和雌激素水平在正常范围内，但脉动分泌因高泌乳素血症而减少的绝经前高泌乳素血症妇女中，PRL超量被发现与高胰岛素血症和胰岛素抵抗相关，甚至独立于体重、瘦素和脂联素水平(Similarly, in 40 premenopausal hyperprolactinemic women, in whom FSH, LH, and estrogen levels were in the normal range but their pulsatile secretion was decreased due to hyperprolactinemia, PRL excess has been found associated withhyperinsulinemia and insulin resistance even independently of body weight, leptin and adiponectin levels)。
身体组成的改变，以脂肪量增加和瘦肉量减少为特征(The altered body composition, characterized by increased fat mass and reduced lean mass)，加上伴随的继发性性腺功能减退，导致骨密度下降，这是由于泌乳素对骨生理的直接和间接影响(即高泌乳素血症诱导性腺功能减退)，骨转换标志物的早期改变，骨量减少主要发生在骨小梁而不是皮质骨，骨量获取峰值延迟。并且两性椎体骨折的风险较高(together with the concomitant secondary hypogonadism contribute to decreased bone density due to direct and indirect (i.e., hyperprolactinemia induced hypogonadism) effects of prolactin on bone physiology, early alterations in bone turnover markers, reduced bone mass mainly in trabecular rather than cortical bone, delayed peak bone mass acquisition, and high risk of vertebral fractures in both sexes)。
诊断方法
高泌乳素血症的诊断检查如图2所示。如表1所述，许多生理(怀孕、哺乳、应急、运动、摄食和睡眠)和病理条件(慢性肾衰竭和肝功能衰竭、原发性甲状腺功能减退、垂体柄被非分泌PRL的垂体肿瘤或不同的鞍旁肿块压迫、下丘脑肉芽肿浸润)以及几种药物(主要是抗抑郁药、多巴胺受体阻滞剂、多巴胺合成抑制剂、口服避孕药，胃肠道药物，神经阻滞剂和抗精神病药物)，可引起症状性高泌乳素血症( a number of physiologic (pregnancy, breast-feeding, stress, exercise, food intake and sleep) 11 and pathologic conditions (chronic kidney and liver failure, primary hypothyroidism, compression of the pituitary stalk by a non-PRL-secreting pituitary tumour or different parasellar mass, and granulomatous infiltration of the hypothalamus), as well as several drugs (mainly antidepressants, dopamine receptor blockers, dopamine synthesis inhibitors, oral contraceptives, gastrointestinal medications, neuroleptics and antipsychotics), can 16 induce symptomatic hyperprolactinemia)。
图2:高泌乳素血症的诊断检查。PRL水平<250μg/L的患者缺少或没有PRL超量的特殊临床综合征，应建议在进行垂体MRI检查前进行大泌乳素筛查(左)。在PRL值为250μg/L且有明显临床症状的患者中，可明确诊断为泌乳素瘤，强烈建议进行垂体钆剂增强MRI检查(右)，以检查是否存在微腺瘤或大腺瘤。PRL水平与肿瘤大小之间的差异，特别是在肿瘤大小>3 cm的情况下，应提示钩状效应的可能性，需要用血清稀释(至少1:100，中间)重新评估样本。
表1:高泌乳素血症的病因。
生理性 | 病理性 | 垂体疾病 | 全身疾病 | 药物 |
交媾 | 垂体柄切断 | 特发性高泌乳素血症 | 外科手术，带状疱疹，胸部或脊柱损伤 | 麻醉剂(苯二氮卓类药物、氯胺酮、异丙酚) |
体育运动 | 原发性甲状腺功能低下 | 肢端肥大症 | 慢性肾脏疾病 | 抗惊厥药物(苯妥英) |
哺乳 | 肉芽肿 | 垂体炎 | 肝脏不足 | 抗抑郁药(阿莫沙平、丙咪嗪、阿米替林、氟西汀) |
妊娠 | 浸润性疾病：结节病，组织细胞增多症 | 大腺瘤（累及垂体柄） | 肝硬化 | H2抗组胺药(西咪替丁、雷尼替丁) |
睡眠 | 颅脑下丘脑照射 | 巨泌乳素血症 | 癫痫/癫痫发作 | 抗高血压药(a-美替多巴、利血平、维拉帕米) |
应急 | 创伤 | 泌乳素瘤 | 多囊卵巢综合征 | 多巴胺受体阻滞剂(甲氧氯普胺、舒必利、多潘立酮) |
手术 | 乳房和乳头刺激 | 雌激素/口服避孕药/停服口服避孕药) | ||
创伤 | 抗精神病药/抗精神病药(奋那嗪、氟那嗪、氟哌辛醇、丙嗪、氟哌啶醇、洛沙平、氯丙嗪、匹莫齐、利培酮) | |||
Rathke裂囊肿 | 鸦片制剂(美沙酮、吗啡、海洛因) | |||
下丘脑肿瘤（通过垂体柄效应）：颅咽管瘤、生殖细胞瘤，下丘脑转移瘤，脑膜瘤 |
在正确诊断高泌乳素血症之前，必须调查并排除这种情况。应注意病史、伴随用药和生化评估。在中度PRL升高的情况下，尤其要这么做，如临床病例2，只有偶尔会可能掩盖存在的泌乳素瘤。
为了确定分泌PRL的垂体瘤的诊断，强烈建议在没有过多静脉穿刺压力的情况下，单项测量血清PRL(To ascertain the diagnosis of a PRL-secreting pituitary tumour, a single measurement of serum PRL without excessive venepuncture stress is strongly recommended)。
因为任何乳头刺激都可能导致PRL增加，对溢乳患者不应在评估PRL 前立即进行乳房检查。
高于正常值上限(女性为25μg/L，男性为20μg/L)会引发疑似诊断（diagnostic suspicion）。
相反，目前没有临床应用基于TRH、左旋多巴、诺米芬新和多潘立酮给药的动态检测PRL分泌(dynamic testing of PRL secretion based on the administration of TRH, L-dopa,nomifensine, and domperidone does not find clinical application nowadays)。在不确定的条件下，可以在不同的一天禁食过夜后，每隔15- 20分钟采样2 - 3个样本，以尽量减少PRL脉动分泌的影响。
尽管在非分泌PRL的肿瘤肿块中，如无功能的垂体肿瘤中，也可以观察到PRL升高超过200μg/L,PRL水平>250μg/L通常可以确诊泌乳素瘤，(PRL levels >250 μg/L generally confirm the diagnosis of prolactinoma, albeit PRL increase over 200 μg/L can be also seen in case of non-PRL-secreting tumour mass, such as non-functioning pituitary tumours)。血清PRL水平>500 μg/L时，可诊断为巨泌乳素血症瘤( In presence of a serum PRL level >500μg/L, the diagnosis of macroprolactinoma can be ruled in)。
一旦排除了高泌乳素血症的其他原因(见上文)，则需要主要基于钆剂增强磁共振成像(MRI)的垂体影像学来证实。在过去的20年里，垂体MRI逐渐取代了计算机断层扫描(CT)，取而代之的是静脉对比增强，因为后者一方面在显示小肿瘤方面不如MRI有效，另一方面在确定大肿瘤或巨肿瘤的扩展方面不如MRI有效)。如今，垂体CT扫描仅在MRI不可及或有禁忌证的情况下才会被推荐，例如装有心脏起搏器、植入心脏除颤器、内部起搏导线、脑、颈动脉或主动脉瘤夹、人工耳蜗、任何由磁铁固定的植入物、Swan-Ganz导管和妊娠怀孕的患者( in patients with cardiac pacemakers, implanted cardiac defibrillators, internal pacing wires, clips for cerebral,carotid, or aortic aneurysm, cochlear implants, any implant held in by magnet, Swan-Ganz catheter, and pregnancy)。在妊娠怀孕的情况下，不建议使用垂体MRI(18)，除非临床证实视野突然受损提示肿瘤生长，并且应在妊娠中期后不加钆剂的情况下进行MRI。
对于压迫视交叉的大腺瘤患者，建议进行视野检查，而对于微腺瘤患者，视力检查不是强制性的。
对诊断的挑战
“钩状效应”
泌乳素瘤的诊断工作可能会受到几个挑战的困扰。据报道，泌乳素瘤的最大直径与基线时PRL水平相关。因此，如果有一个很大的垂体瘤(大小>3厘米)和适度增高的PRL水平，建议以1:100的血清样本稀释来调查和克服导致PRL水平过低的实验室伪产物，即“钩状效应”(in case of discrepancy between a very large pituitary tumour (> 3 cm in size) and a modestly increased PRL level, a 1:100 serum sample dilution is recommended to investigate and overcome a laboratory artefact responsible for falsely low PRL levels, namely the “hook effect”)。这种现象通常发生在使用免疫测定法时，如双位点单克隆“夹心”测定法(he two-site monoclonal “sandwich” assay)。
“钩状效应”一词是指结合曲线的典型形状，只要样品中分析物浓度逐渐增加，结合曲线就会上升，但在某个临界点超过测定组分的容量时，结合曲线就会下降（ The term “hook effect” refers to the typical shape of the binding curve, which goes up as long as the analyte concentrations gradually increase in the sample, but at some critical point exceeding the capacity of the assay components, it turns going down）。因此，“钩状效应”可能掩盖了泌乳素瘤，并提示对无功能垂体瘤的错误诊断(The “hook effect” may, therefore, mask a prolactinoma and suggest the incorrect diagnosis of a non-functioning pituitary tumour)。
值得注意的是，目前的检测方法主要基于双位点免疫测定法，这比以前的竞争性检测法更敏感和有特异性，但也容易受到一些干扰，如高剂量钩状效应。通常分两步或通过稀释样品进行的夹心法分析（Sandwich assays,）能够避免这种干扰，因此如今在极少数PRL分析中仍然存在高剂量钩状效应。然而，在PRL测定中应考虑到钩状效应。
巨泌乳素（Macroprolactin）
巨泌乳素是PRL的一种异构体，分子量较大，生物活性较低。在无症状的高泌乳素血症患者中，对巨泌乳素血症的评估可以帮助内分泌科医生预防导致不适当治疗的误诊，以及在鉴别出真正的高泌乳素血症时需要适当的治疗方法（the assessment for macroprolactin can help endocrinologists in preventing incorrect diagnoses leading to inappropriate treatments, and in discriminating true hyperprolactinemia requiring a proper 1 therapeutic approach）。
尽管超过80%的循环PRL是单体的（ monomeric）(232kDa)，血清也可以含有共价结合的二聚体和更大的聚合物形式，分别被称为“大泌乳素”(50kDa)和“大-大泌乳素”(150kDa)(Although more than 80% of circulating PRL is monomeric (23 2 kDa), serum can also contain a covalently bound dimer and a larger polymeric form, known 3 as “big prolactin” (50 kDa) and “big-big prolactin” (150 kDa), respectively )。在大多数情况下，巨泌乳素血症由IgG和单体PRL形成的复合物组成；随后的高泌乳素血症是由于肾PRL清除率低和多巴胺能活动状态降低所致(macroprolactin is composed of a complex formed by an IgG and a monomeric PRL； consequent hyperprolactinemia results from low renal PRL clearance and reduced dopaminergic tone)。
巨泌乳素是很常见的，据报道，在大约20%的患者中，它会导致高泌乳素血症。因此，在研究无症状高泌乳素血症患者PRL超量的其他原因之前，应常规使用聚乙二醇( polyethylene glycol，PEG)筛查大泌乳素。
巨泌乳素血症患者PRL超量的体征和症状的总体患病率通常低于单体高泌乳素血症患者的。事实上，据报道，巨泌乳素血症患者中分别有24%、13%和2%的患者出现月经紊乱，包括少经和闭经，以及溢乳症和月经紊乱与溢乳症的结合，可能是由伴随性疾病引起的，如多囊卵巢综合征、垂体肿瘤等，而单体高泌乳素血症患者中分别有26%、29%和34%出现月经紊乱，包括少经和闭经，以及溢乳症和月经紊乱与溢乳症的结合。因此，这两种疾病的临床表现可能存在重叠，主要表现在不孕不育方面。值得注意的是，超过60%的大泌乳素患者报告没有PRL超量的特殊体征和症状。
巨泌乳素血症和垂体意外偶发瘤的共存可能导致进一步的诊断缺陷，导致对泌乳素瘤的不正确诊断，但缺乏可能有助于更好的定义诊断的专门归因于高泌乳素血症的临床综合征( The coexistence of macroprolactin and pituitary incidentalomas may resultin a further diagnostic pitfall leading to an improper diagnosis of prolactinoma, but the absence of a clinical syndrome specifically ascribable to hyperprolactinemia may assist in a better diagnostic definition)。
绝经期诊断
绝经与雌激素对PRL分泌和泌乳素细胞增殖的刺激作用的生理性下降以及循环PRL水平的生理性降低有关。因此，在绝经后妇女中，当生育能力不是最重要的考虑因素时，由于PRL超量而缺乏经典的闭经-溢乳综合征可能会导致对泌乳素瘤确切患病率的低估。而这对于患有微泌乳素瘤的女性来说尤其如此，虽然在绝经年龄诊断的患者中至少有三分之一在病史中报告了继发性闭经，这表明在生育年龄对这些症状进行仔细的调查可能会促使作出早期诊断。大多数(92%)绝经后诊断的泌乳素瘤患者会被发现有垂体大腺瘤，甚至巨大的垂体瘤，主要导致肿块占位效应的体征和症状，如头痛和视力丧失，约13.5%的患者发生垂体卒中。有证据表明，绝经后妇女的泌乳素瘤肿瘤尺寸大，侵袭性强，这就引出了一个问题，即这些肿瘤是否生物学上与男性患者的类似，同样具有快速生长和细胞增殖标志物增加的特征，尽管雌激素受体α表达较低，雌激素分泌也较低。在绝经后妇女中，可能本身促进泌乳素细胞增殖并引发大的侵袭性垂体肿瘤的发展(albeit a lower estrogen receptor α expression, together with low estrogen production, may per se promote lactotroph cell proliferation and trigger the development of large, invasive pituitary tumours in postmenopausal women)。
进袭性和恶性泌乳素瘤
泌乳素细胞瘤是第二常见的恶性肿瘤。根据世界卫生组织对垂体肿瘤的最新分类，垂体腺瘤被重新命名为垂体神经内分泌肿瘤(PitNET)，以取代腺瘤，并提出以具有特定的临床、病理和影像学特征鉴别包括泌乳素瘤的进袭性和恶性PitNET。因此，应注意肿瘤的侵袭性和增殖性。
对侵袭性的定义是基于海绵窦或蝶窦侵袭的组织学和/或影像学证据，而对增殖性的定义是基于有丝分裂计数(>2/10 HPF, Ki-67≧3 %)和(10个p53强阳性核/10 HPF。
泌乳素细胞瘤发生在年龄小于20岁的患者中，主要是男性和/或有遗传易感性的患者中，通常预后较差，因为其体积较大，侵袭性更为频繁，并且对DA有明显的耐药性，导致复发和恶性肿瘤的风险很高。致密颗粒性PIT-1阳性分泌PRL的垂体肿瘤、生长激素细胞-泌乳素细胞混合瘤和PIT-1阳性多激素瘤、嗜酸性干细胞肿瘤(泌乳素细胞分化的肿瘤通常与高泌乳素血症相关)通常比稀疏颗粒性瘤更具侵袭性，对常规药物治疗DA的反应较差，总体治愈率降低(38)。增殖标志物(Ki-67表达≥3%，有丝分裂计数>2)的表达也与肿瘤侵袭性和增殖性相关。
雌激素受体的低表达和血管内皮生长因子和表皮生长因子的高表达同样与肿瘤的进袭性相关，一些粘附分子如E-cadherin（钙粘蛋白）、基质金属蛋白酶的表达以及染色体1、11和19的异常也与肿瘤的进袭性相关。
对于所有的PitNET亚型，根据病理和/或影像学表现，泌乳素细胞瘤可根据5层量表进行分类:无侵袭性和无增殖性(1a级)；无侵袭性，有增殖性(1b级);有侵袭性，无增殖性(2a级)；有侵袭性和有增殖性(2b级)；转移性肿瘤(3级)。基于这种分类，2b级(侵袭性)泌乳素细胞瘤进展的风险是1a级肿瘤的20倍。
在进袭性泌乳素细胞瘤中，恶性泌乳素瘤是继垂体促肾上腺皮质激素癌之后第二大常见的垂体恶性肿瘤。尚未明确定义分泌PRL的测体癌的确切发病率，在所有垂体癌中，已知非常罕见(不到所有垂体肿瘤的0.2%)。根据最近欧洲协会的调查，恶性泌乳素瘤据报道约占进袭性和恶性垂体瘤患者的9%。恶性泌乳素瘤的定义与所有垂体癌相似，需要确认有远处的脑脊膜、脑膜和/或全身性转移。
病例1
2019年2月，一名40岁的男性患者因剧烈复发性头痛被转诊给神经科医生。在调查头痛的检查中，脑部MRI显示垂体鞍内微腺瘤，大小为8x6x8mm(肿瘤体积1.96 cm3)。然后，患者被转诊到内分泌科咨询。病史显示患者是两个孩子的父亲，年龄分别为4岁和2岁。性欲下降和勃起功能障碍发生在去年。在首次内分泌评估中，垂体功能调查显示有高泌乳素血症(PRL 900 μ g/L，正常范围5-20 μ g/L)，同时有促性腺功能低下(FSH 1.1 IU/ml, LH 1.3 IU/ml，睾酮= 175 ng/dl)。行精液检查显示有轻度少精症（f mild oligospermia），而双能x线吸收仪(DXA)扫描骨密度正常。因此诊断为垂体微腺瘤合并高泌乳素血症，并开始接受卡麦角林治疗，剂量为1mg /周。在接下来的6个月里，临床过程是无痛的，对卡麦角林的反应是可以接受的，PRL水平显著降低(180µg/L， Δ= -80%)，头痛强度和频率降低，性欲和勃起功能改善。因此，考虑到PRL水平逐渐降低，卡麦角林治疗维持在相同剂量。
在连续使用卡麦角林治疗12个月后进行的内分泌评估中，PRL水平完全正常化(PRL 8.6 μ g/L)，垂体MRI显示垂体肿瘤体积轻微减少(1.71 cm3， Δ= -13%)。垂体检查显示促性腺激素和睾丸激素水平恢复正常，这与令人满意的性欲和勃起功能有关。因此，卡麦角林维持在相同剂量，不需要增加睾酮替代治疗。多年来进行的垂体评估显示，卡麦角林治疗期间持续存在正常泌乳素血症，与垂体肿瘤体积进一步减少相关(1.43 cm3， Δ= -27%)。在2022年2月进行的最后19次内分泌评估中，PRL水平为10.6µg/L, 20次垂体MRI显示肿瘤体积进一步缩小(1.14 cm3， Δ= -42%，与基线相比)。目前患者给予卡麦角林1.0 mg/周，PRL为6.7µg/L。偶尔有头痛持续存在，而性欲下降和勃起功能障碍的临床症状在开始卡麦角林治疗后没有复发。患者的临床病史见图3。
图3:病例1患者的生化和影像学演变。左图显示从诊断到最后一次随访期间PRL水平的变化。右图显示肿瘤大小的变化，从第一次可用的MRI到最后一次随访MRI。
病例2
2009年12月，一名26岁的妇女因不孕症被转诊到内分泌科咨询。病史显示近十年少闭经和轻度多毛(Ferriman-Gallway评分= 9)，近三年伴有进行性体重增加。在多年的妇科超声检查中，卵巢显示多卵泡，没有明确的多囊卵巢综合征的证据，而激素评估显示雄激素水平正常，与轻度高泌乳素血症相关(高达36 μg/L，正常范围5-25μg/L)。患者于2004年至2006年口服避孕药治疗2年，停药后临床症状迅速复发。在第一次内分泌评估中，患者报告在过去9个月内闭经，反复头痛，中度高泌乳素血症(PRL 126.7µg/L)。经垂体MRI检查，发现最大直径为8毫米的微腺瘤。患者的面部特征(额骨和颧骨突出，鼻子增大，下颌前突)提示伴有GH的高分泌，但GH和IGF-I水平在正常范围内(GH= 0.3µg/L, IGF-I= 206µg/L)。因此，诊断垂体微腺瘤合并高泌乳素血症，并给予卡麦角林治疗，起始剂量为0.5 mg/周。
多年的临床过程是惰性的，对卡麦角林的反应是最佳的，PRL完全正常化(PRL=18µg/L)，垂体肿瘤大小缩小50%，临床综合征完全恢复。2016年11月，垂体MRI显示肿瘤最大直径增加50%，从3mm增加到6mm，提示肿瘤再次生长，PRL水平略有增加，达到28µg/L，为次优生化控制，因此需要增加卡麦角林剂量至1mg /周。一年后，PRL持续稳定在27µg/L, 7次垂体MRI显示最大肿瘤直径减小25%，但患者报告8次持续头痛和虚弱。2018年9月，患者被发现怀孕，因此卡麦角林被及时停用。患者在妊娠期接受常规内分泌控制。2019年3月，未发生视野损害，足月分娩时未发生母婴并发症。患者在母乳喂养期间跳过了一年的产后控制，直到2020年3月才需要进行新的内分泌咨询，当时停止母乳喂养4个月后的第一次PRL评估结果高达30.7µg/L。
2020年3月内分泌会诊，有明显面部畸形伴大舌、软组织肿胀、关节痛，提示肢端肥大症的诊断。在这种怀疑下，立即进行了激素和MRI评估。正如所预期的那样，IGF-I是正常上限(ULN)的3.9倍，垂体肿瘤的最大肿瘤直径增加了2 - 5倍(9 mm vs 4.5 mm)，而PRL为30.7µg/L，从而证实了肢端肥大症的诊断。排除代谢、心血管和呼吸并发症及结肠息肉。由于COVID-19大流行，由于限制或延迟常规非紧急临床程序的限制性措施，当时无法进行经蝶窦手术治疗，因此考虑到患者除头痛外没有可归因于肿瘤肿块效应的特殊症状，因此推迟了手术治疗。事实上，每28天开始使用生长抑素类似物兰瑞肽（lanreotide） 120毫克进行治疗。药物治疗3个月后，IGF- 1恢复正常(0.9 x ULN) 13，但与肢端肥大症相关临床综合征持续存在。继续以相同剂量使用Lanreotide，直到2020年9月，由于意大利医院重新启动常规程序，例神经外科手术成为可能。组织学检查报告为分泌GH垂体瘤，免疫组织化学特征为GH弥漫性阳性，LH局灶性阳性，少量细胞有PRL免疫反应，Ki - 67% /MB -1增殖性指数< 1%。1个月后，术后评估显示PRL完全正常化(23µg/L)，但持续GH升高(12.6µg/L)和IGF-I升高(1.2倍ULN)，因此以每28天90mg的剂量重新开始兰瑞肽治疗。2021年1月，记录了肢端肥大症的生化和影像射学完全缓解，并停用兰瑞肽。5个月后，仍记录到正常的IGF-I值(118µg/L, 0.4 × ULN)。目前，IGF-I 0.4 x ULN(133µg/L)，证实肢端肥大症缓解，MRI显示继发性空蝶鞍，不需要药物治疗以维持疾病控制。目前，PRL水平仍在正常范围内。该患者的临床病史见图4。
图4:病例2患者的生化和影像学演变。左图显示从诊断到最后一次随访的PRL水平变化。右图显示了肿瘤大小的变化，从第一次可用的MRI到最后一次随访MRI。
病例3
2004年11月，一名35岁男性病人因出现视力障碍，特别是视野变窄而转到眼科就诊。伴随的视野检查显示双颞侧偏盲。病史显示病人是年龄分别为6岁和4岁的两个孩子的父亲。在过去的三年里，性欲下降，经常头痛，并且在过去的五年里体重增加。随后行脑MRI评估视交叉区域，可见垂体肿瘤30 x 25 mm大小，鞍内、鞍上和右鞍旁延伸，部分覆盖脑桥池。在第一次内分泌评估时，垂体功能调查显示严重的高泌乳素血症(PRL= 8040µg/L，正常范围5-20µg/L)，促性腺功能低下(FSH = 0.1 IU/ml, LH= 0.1 IU/ml，睾酮= 103 ng/dl)，而尽管垂体受到肿块的压迫，其余垂体功能仍得以保留。伴随的精液检查显示无精子症，而DXA扫描显示骨质减少。因此，我们作出分泌PRL垂体瘤的诊断，并于2005年2月对患者进行经蝶窦手术作为一线治疗，以对视交叉减压。组织学检查报告:侵袭性泌乳素瘤，嫌色细胞，稀疏颗粒性，有丝分裂多(MI=3- 7M/10 HPF)， Ki-67%/ MB -1增殖指数高达10%。术后1个月，PRL为386µg/L，垂体MRI检出大腺瘤，大小为10 32 × 20 × 28 mm(肿瘤体积9.318 cm3)，侵袭双侧海绵窦和脑桥池蛛网膜下腔。肿瘤快速再生长的侵袭性生物学行为和组织学特征提示根据WHO分类诊断为不典型垂体腺瘤。基于这一证据，立即开始卡麦角林治疗，剂量为1mg /周，并在随访期间逐步增加至2mg /周。同时开始睾酮替代治疗。
尽管术后行卡麦角林治疗(7.030 cm3，Δ= -24.5%)显著降低垂体瘤大小，但在随访期间PRL从未达到正常化。2012年2月，PRL迅速上升至3500µg/L，肿瘤体积明显增大(肿瘤体积20.827 cm3，Δ= +66%)，肿瘤仍位于海绵窦水平，完全包围右侧海绵窦，导致III、IV、VI颅神经麻痹。由于高泌乳素血症未得到控制，神经系统症状恶化，患者于2012年3月自愿接受第二次经蝶窦手术，以实现肿瘤缩小和颅神经减压。组织学检查显示不典型泌乳素瘤，稀疏颗粒性，Ki - 67% /MB -1增殖性指数为7%，腺瘤多形性，免疫组织化学对PRL有“局灶”反应。术后垂体功能评估显示持续存在高泌乳素血症(PRL 2523µg/L)，并伴有继发性低皮质醇血症，因此开始适当的替代治疗。为了对抗生物学进袭性，恢复高剂量(3mg /周)卡麦角林治疗1，并以每28天120 mg的剂量添加生长抑素类似物兰瑞肽（lanreotide），以限制残留肿瘤的生长。尽管采用这种联合治疗，PRL仍未恢复正常(PRL 1225µg/)，因此需要进一步增加卡麦角林剂量至4.5 mg/周。尽管使用高剂量卡麦角林，PRL仍维持在非常高的水平(PRL 988µg/L)，并出现剧烈头痛和突然视力丧失，提示肿瘤可能再生长。2012年12月，第二次神经外科手术9个月后，患者接受第三次经蝶窦手术，随即行25次立体定向放疗(25次，每次1.8 Gy，总剂量45 Gy，等剂量线92.8%）,是在2.638 cm3的病变上进行的，证实了第三次手术后肿瘤的快速再生长。放疗后仍需卡麦角林单药治疗，剂量为3.5 mg/周，PRL为376µg/L。放疗后继发性皮质功能减退和性腺功能减退，但仍保留生长激素轴和促甲状腺素轴。继续高剂量卡麦角林治疗，PRL水平适度逐渐降低。不出所料，放疗一年后诊断有继发性甲状腺功能减退，开始左旋 -甲状腺素替代，而IGF - I水平仍在正常范围内。2016年3月8日，即放疗后仅3年，PRL低于100µg/L(84.7µg/L)，随后几年在卡麦角林治疗下观察到PRL缓慢持续下降。虽然从未标准化，但2021年6月记录到PRL的谷值(38.8µg/L)。同时，放疗后肿瘤进行性缩小，于2022年7月达到最大疗效(肿瘤体积0.619 cm3，Δ= -76.5%)。目前患者正在接受卡麦角林治疗，剂量为1.5 mg/周，PRL为37µg/L。在随访期间，根据激素评估不断调整替代疗法。特别是，睾酮替代治疗使性腺功能减退的体征和症状完全恢复，证实了密切监测和适当治疗所带来的相关益处。临床症状完全消失，患者只是偶尔抱怨有头痛。由于给予长时间大剂量卡麦角林治疗，因此定期进行超声心动图评估，以研究瓣膜的功能并早期发现可能的功能不全。接受高剂量卡麦角林治疗10年，未发生瓣膜功能障碍。在2022年7月的最后一次随访中，放疗后最终记录到有生长激素缺乏症。患者的临床病史见图5。
图5:病例3号患者的生化和影像学演变。左图显示从诊断到最后一次随访PRL水平的变化。右图显示肿瘤大小的变化，从第一次可用的MRI到最后一次随访MRI
患者管理方法
在DA用于药物治疗之前，手术和/或放射治疗是泌乳素瘤的两种治疗方法)。在泌乳素瘤的治疗方法中引入DA，完全改变了这些肿瘤的自然进程，提供了一种成功的治疗策略，逐步取代了常规临床管理中的手术和放疗。
DA，主要是卡麦角林，目前被推荐作为降低PRL水平、减小肿瘤大小和恢复分泌PRL肿瘤患者性腺功能的治疗选择，而不管肿瘤大小。然而，对于DA耐药患者或进袭性泌乳素瘤患者，可能需要多模式治疗，包括手术和/或放疗。
适应症:用于治疗高泌乳素血症患者
泌乳素瘤的治疗目标包括PRL正常化、肿瘤大小减小和性腺功能恢复。在泌乳素瘤患者中，有效的治疗方法可以缓解肿瘤肿块的占位效应，包括垂体功能低下、视野缺损、头痛和颅神经麻痹;以及减轻PRL超量的影响，包括性腺功能减退、不孕症和骨质减少/骨质疏松症。
值得注意的是，无症状的微泌乳素瘤患者不明确需要治疗，因为这些肿瘤很少在数年内生长。相反，与肿瘤大小无关，PRL超量的临床症状支持引入降低PRL的治疗。然而，性腺功能低下且无妊娠想法的绝经前微腺瘤妇女可能受益于口服避孕药/性激素替代而不是多巴胺激动剂。在口服雌激素治疗后，应定期评估PRL水平和微腺瘤的潜在生长，尽管迄今为止没有明确的证据表明雌激素治疗后肿瘤会扩大。
考虑到的已知这些肿瘤生长倾向，存在的大腺瘤本身就是一个强有力的治疗指征。治疗的其他指征包括肿瘤侵袭性和压迫如垂体柄或视交叉等邻近结构。
泌乳素瘤的药物治疗:多巴胺激动剂
对PRL超量、肿瘤肿块和性腺状态的影响
DA是实现治疗目标的推荐治疗方法。DA的使用是基于多巴胺结合2型多巴胺受体 (D2DR)的固有特性，2型多巴胺受体是G偶联受体蛋白，其激活能够抑制垂体性乳养细胞中PRL 的分泌，以及PRL基因的表达和泌乳素细胞的增殖性。在DA中，溴隐亭和卡麦角林是世界范围内临床最常用的化合物，而培高利特、诺果宁和麦角乙脲（pergolide, quinagolide and lisuride）则较少使用或不再使用。
强烈推荐卡麦角林作为任何大小的泌乳素瘤的治疗选择，因为不同的DA在PRL正常化和肿瘤缩小方面具有较大的疗效，尽管不同DA配方之间的头对头比较研究仍然有限。在微泌乳素瘤和巨泌乳素血症瘤患者中，卡麦角林分别诱导95%和80%的PRL正常化和肿瘤缩小。无论肿瘤大小如何，76%的患者接受溴隐亭治疗，87%的患者接受培高利特治疗，89%的患者接受卡麦角林治疗。在卡麦角林治疗期间，有24.60%的患者既往使用其他DA治疗后肿瘤缩小。一项类似的生化和肿瘤研究也证实了卡麦角林在儿科和青少年患者中的有效性。
经卡麦角林治疗后，4名女性泌乳素瘤患者闭经、不孕症、溢乳和性功能障碍分别有82%、53%、86%和67%的改善。女性生育能力的迅速改善证明了在没有妊娠愿望的患者中使用机械避孕的建议是正确的。性腺功能减退可能仅在少数患有泌乳素瘤的妇女中持续存在，可能需要替代治疗。有症状的高泌乳素血症性腺功能低下的妇女可谨慎使用雌激素/黄体酮治疗，但建议进行仔细的定期观察，尽管迄今为止尚未有关于肿瘤大小的阴性结果的文献记录。在接受卡麦角林治疗的男性中，性腺功能减退、精液参数(精子数量和体积)、性欲下降和勃起功能障碍分别在60%、100%和61%的病例中得到改善。然而，恢复正常的睾丸激素可能不足以纠正性功能障碍和精液异常，因此需要睾丸激素替代治疗。在这些患者中，应注意不适当的睾酮替代治疗的特定副作用，如攻击性、性欲亢进、红细胞增多症和前列腺肿大，通常是由于过量剂量引起的，因此必须适当调整剂量。而在睾酮替代疗法中，可能发生潜在的睾酮芳构化为雌激素，实际上刺激垂体中泌乳素细胞的增殖和增生，并诱导对多巴胺激动剂的抵抗性。在使用多巴胺激动剂治疗后PRL恢复正常的情况下，持续性腺功能减退，柠檬酸克罗米芬（clomiphene citrate）可能是改善精子质量和恢复生育能力的一种选择。
对代谢谱的影响
卡麦角林药物治疗的额外垂体外和性腺外效应主要包括代谢增加。长期使用卡麦角林已被证明可以改善甚至恢复PRL超量和性腺功能减退的代谢后果，如身体成分改变、胰岛素抵抗、糖耐量降低和不良的脂质谱，这些已知会引发内脏肥胖和代谢综合征。长期使用卡麦角林治疗可显著降低体重、BMI和腰围，从而改善内脏性肥胖。然而，除了减轻体重之外，DA对糖代谢、胰岛素抵抗和脂质组分的直接有益作用也支持了对内脏型肥胖的影响。事实上，据报道，溴隐亭和卡麦角林在治疗泌乳素瘤6个月后，均能显著改善糖代谢和胰岛素抵抗。特别是，卡麦角林显著降低泌乳素瘤患者的空腹胰岛素和HOMA-IR，特别是当剂量高于0.5 mg/周时。胰岛素分泌和外周敏感性的显著改善也加强了对胰岛素代谢的积极影响。这种有利的作用可以直接归因于卡麦角林而不是体重减轻，卡麦角林剂量是空腹胰岛素下降18%的最佳预测指标的证据证实了这一点。在已知对胰岛素代谢有负面影响的男性伴性腺功能减退患者中，经长期卡麦角林治疗后，发现空腹胰岛素及胰岛素抵抗、分泌和敏感性等指标均有所改善，并经睾酮替代治疗后进一步改善。即使在需要高剂量治疗的常规卡麦角林耐药的情况下(剂量范围2- 7mg /周，中位3mg /周)，尽管PRL正常化仅发生在一半的患者中，空腹胰岛素和胰岛素分泌指数以及外周敏感性均显著改善，而不考虑伴随的空腹血糖和BMI改善，而垂体手术未能在胰岛素代谢方面取得类似的结果。胰岛素谱的改善与脂质部分的改善相似。经溴隐亭或卡麦角林治疗后，总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯的降低，以及高密度脂蛋白胆固醇的升高，已被证明与体重变化无关。至于胰岛素代谢，在男性高泌乳素血症合并性腺功能减退的患者中，卡麦角林治疗已被证明可显著降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯，而在睾酮替代治疗后血脂没有进一步改善。相反，使用高剂量卡麦角林并不能显著改善脂质代谢，而垂体手术能够显著降低总胆固醇和甘油三酯，这表明脂质部分可能更明显地受到PRL超量的快速纠正而不是DA的影响。
DA诱导的代谢优势的直接后果是代谢综合征患病率降低20%。
安全性和耐受性
多年来，较长的半衰期和较低的副作用发生率使得卡麦角林在临床实践中逐渐优先于其他DA。与其他DA相比，卡麦角林的不良反应通常频率较低、程度较轻、持续时间较短，主要包括恶心或呕吐、头痛、头晕、眩晕和动脉低血压。值得注意的是，尽管很少，但已经发现使用DA与强迫行为和精神病的发生有关。特别是，据报道，即使是低剂量的溴隐亭也会诱发产后妇女的躁狂症和已有精神障碍的患者的精神病反应)。相反，类似的结果在卡麦角林治疗后很少有报道。
基于这一证据，在抗精神病药诱导的高泌乳素血症患者中，使用DA来达到正常的PRL水平仍然值得怀疑，因为DA可能会加重潜在的精神病。考虑到卡麦角林对5 -羟色胺受体亚型2B的高结合亲和力，其激活据报道在心脏瓣膜水平上促进成纤维细胞增殖和有丝分裂，在过去的15年里，几项独立研究调查了卡麦角林的使用与泌乳素瘤患者临床相关心脏瓣膜疾病的发展之间的潜在关联。正如之前在帕金森病患者中证实的那样)。值得注意的是，在帕金森病患者中收集的经验表明，29%至39%的患者发生心脏瓣膜疾病，通常接受卡麦角林的剂量高达3-5 1mg /天，平均每周剂量高达25mg，中位累积剂量为2600 - 6700 mg。相反，泌乳素瘤患者常规使用的卡麦角林标准剂量在大多数情况下不超过2mg /周，只有少数患者需要更高剂量才能达到疾病控制。
最近一项调查心脏瓣膜病患病率的荟萃分析并未证实类似的关联，并且发现与对照组相比，接受标准剂量卡麦角林的高泌乳素血症患者的任何瓣膜疾病患病率均未显著增加，除了轻度(即非临床相关)三尖瓣反流略有增加。基于这些发现，并考虑到卡麦角林可能发生瓣膜异常的剂量阈值尚未完全阐明，仍建议在开始卡麦角林(或培高利特)治疗前进行标准的经胸超声心动图检查。然而，鉴于几乎不存在临床相关瓣膜疾病的证据，而且通常使用卡麦角林(≦2mg /周)与小叶厚度、受限或收缩的病理改变无关(not associated with pathological changes in leaflet thickness, restriction, or retraction)，卡麦角林剂量≦2mg /周，或接受更高剂量的患者每年服用一次，经胸超声心动图应每5年重复一次。卡麦角林持续时间和累积剂量对泌乳素瘤患者的心脏瓣膜病变无显著影响。
耐药的和进袭性泌乳素瘤
根据国际指南，如果在最大耐受剂量下不能达到PRL正常化和肿瘤大小减少至少50%，就会发生对DA耐药。在接受DA治疗后，一些患者可能表现出不一致的反应，因为PRL正常化可能与肿瘤大小的减小无关，反之亦然。其他患者可能表现出部分反应性，需要超过标准剂量的DA才能达到满意的反应。然而，对DA耐药的定义仍有争议，因为在将患者归类为DA耐药之前，对DA剂量的定义（特别是，如果卡麦角林的剂量≥2.0 mg/周，溴隐亭的剂量≥15 mg/天），没有完全的共识。
泌乳素瘤对DA的原发性耐药非常罕见，约占溴隐亭治疗患者的20-30%，约占卡麦角林治疗患者的10-20%。很少有报道泌乳素瘤患者对DA的继发性耐药，但其发生通常与垂体肿瘤预后不良和潜在的侵袭性或恶性进展有关。几种分子机制可能导致对DA产生耐药性)。其中，基因变异、胞内信号通路改变以及参与RNA沉默和基因表达转录调控的单链非22编码RNA小分子microRNA (miRNA)的表达，可能导致D2DR数量减少，D2DR对DA的亲和力降低，或信号转导改变，增加对DA 25的抵抗性。特别是，由于遗传原因，降低了mRNA的稳定性和D2DR的合成。
据报道，基因变异NcoI T+等改变会导致对DA的耐药性(137)。另一方面，雌激素可能会影响D2DR短亚型(D2S)和长亚型(D2L)之间的平衡，增加后者的表达，从而限制DA的有效性。细胞内信号传导可能受到如Filamin-A或β-arrestins细胞骨架蛋白（，被认为是参与泌乳素细胞瘤中D2DR信号转导和多巴胺能神经传递的信号分子的支架，）的负面影响。最近，发现对DA的耐药性与miR-93-5p和miR-1299的表达增加或miR-145的表达减少有关。
对DA的耐药性可能需要不同的治疗方法来克服。在对某种DA耐药的患者中，建议将剂量增加到最大耐受剂量，如临床病例3。卡麦角林需要高达12mg /周的剂量才能消除耐药性。另外，从不同的DA切换到卡麦角林可能会增加对药物治疗的反应性。事实上，6个月的剂量范围为0.5- 3mg /周的卡麦角林治疗已被证明可诱导近63%的PRL正常化，超过44%的长期溴隐汀或诺果宁耐药患者的肿瘤缩小，从而表明对不同DA无反应的患者可能受益于长期服用卡麦角林。成功的疾病控制导致70%的患者性腺功能恢复。然而，一些患者可能需要多模式治疗方法，包括药物治疗和手术联合，最终与放射治疗结合，特别是在存在进袭性肿瘤的情况下，如临床病例3。这种治疗策略已经成功控制了56%的患者。对卡麦角林的耐药性是泌乳素瘤的第一个明确的手术指征，还有垂体卒中、对DA不耐受、尽管有最佳药物治疗，但大腺瘤情况下仍持续对视交叉压迫、DA治疗时脑脊液漏和精神疾病。有趣的是，已经发现手术减体积可显著降低PRL水平，同时每周卡麦角林剂量减少50%。在经验丰富的患者中，大泌乳素瘤和微泌乳素瘤的手术初始缓解率分别约为40%和75%，大泌乳素瘤和微泌乳素瘤的长期缓解率分别约为65%和80%。然而，多年来手术技术的进步使神经外科作为泌乳素瘤的一线治疗方法的成功率逐渐增加，对于不位于腺体外侧且不侵袭海绵窦的封闭式腺瘤患者，神经外科与卡麦角林一样有效。在这9例患者中，手术方式可以提高治愈率，减少一线手术不能治愈的患者对多巴胺激动剂的需求，也限制了慢性多巴胺激动剂治疗的医疗费用和副作用。相反，据报道，与包饶的肿瘤相比，侵袭海绵窦的肿瘤与静脉出血的风险较高，缓解率较低相关。根据最近的一项荟萃分析，到目前为止，在微泌乳素瘤患者的生化控制率方面，手术治疗(83%)与多巴胺激动剂治疗(91%)的效果相似，但在巨泌乳素血症瘤患者中却并非如此，其中药物治疗(77%)的生化控制率高于手术治疗(60%)的患者。总之，这一证据支持将手术作为包绕（enclosed）性和非侵袭性泌乳素瘤患者可行的一线治疗选择，也建议根据肿瘤特征、大小和侵袭性进行适当的治疗。
放疗，无论何种形式，现在都被认为是三线治疗，并且保留针对那些对药物治疗或手术有抵抗力的大腺瘤患者，如在临床病例3中那样，主要是因为治疗效果的潜伏期长，垂体功能减退症的发生率高。
对所有治疗策略都难治的进袭性和恶性泌乳素瘤可能受益于口服烷基化化疗药物替莫唑胺(图6)，其在肿瘤生长控制方面的疗效高达50%的泌乳素瘤患者。根据欧洲学会对166例患者的调查，其中包括38例进袭性泌乳素细胞肿瘤，替莫唑胺治疗进袭性泌乳素瘤导致5%的患者完全消退，45%的患者部分消退，26%的患者病情稳定，24%的患者肿瘤进展。目前，替莫唑胺被推荐作为进袭性垂体肿瘤和垂体癌的一线化疗药物，用于有文献记载的肿瘤生长。神经病理学专家通过免疫组织化学方法评估O(6)-甲基鸟嘌呤甲基转移酶(MGMT) 状态，可以预测对替莫唑胺的反应性，因为MGMT高表达通常表明缺乏应答反应。事实上，46%的MGMT低表达肿瘤出现肿瘤消退，而只有23.5%的MGMT高表达肿瘤出现肿瘤消退。替莫唑胺反应的首次评价应在前3个周期后进行。如果证实影像学进展，则应停止替莫唑胺治疗。相反，在3个周期后证实对一线替莫唑胺有反应的患者，如果观察到持续的治疗益处，则可以继续治疗至少6个月或更长时间。对于所有化疗药物，应密切监测血液学参数、肝功能检查并仔细观察潜在的不良反应(疲劳、恶心、呕吐等)。鉴于其放射致敏特性，替莫唑胺与放疗联合使用的有效性已被证明提高，从而为进袭性或恶性泌乳素瘤患者提供了另一种治疗选择。事实上，71%的患者接受替莫唑胺和放疗联合治疗，但只有34%的患者接受替莫唑胺单药治疗。替莫唑胺联合放疗可以提供给肿瘤快速生长且尚未达到最大放疗剂量的患者。然而，尽管使用替莫唑胺治疗，仍有38%的患者出现疾病进展。在最初对该药有反应后出现复发的患者，可以尝试第二次试验，3个周期的替莫唑胺。另外，在替莫唑胺治疗期间肿瘤进展迅速的患者中，可建议进行其他全身性细胞毒治疗的试验。
停药后的管理
在选定的情况下，用DA治疗泌乳素瘤可能导致完全治愈，可以明确停用。具体来说，据报道，溴隐亭停药后持续的正常泌乳素血症范围为7%至44)，这表明溴隐亭停药后的长期结果存在很大的可变性。高泌乳素血症复发一般发生在溴隐亭停用后3个月内。然而，据报道，症状性肿瘤再生长发生在不到10%的患者中，并且受先前DA治疗持续时间的影响。溴隐亭的重新启动成功地控制了肿瘤的再扩张。卡麦角林停药后取得了更大的成功(表3)。初步研究报道，卡麦角林停药后正常泌乳素血症持续存在的患者比例为10-31%。在一项前瞻性研究中，卡麦角林停药后36-48个月，25例非肿瘤性高泌乳素血症患者中有19例(76%)，105例微泌乳素瘤患者中有73例(70%)， 70例巨泌乳素血症瘤患者中有45例(64%)。23例高泌乳素血症复发的中位时间为12至18个月。Kaplan-Maier估计，非肿瘤性高泌乳素血症患者5年疾病复发率明显低于垂体瘤患者的。与有残留肿瘤的患者相比，卡麦角林停药前MRI未发现肿瘤残留。肿瘤肿块作为长期缓解的主要决定因素的作用得到了证实，卡麦角林治疗期间的最大直径是停药后最后一次随访时PRL水平的最佳预测指标，最大肿瘤直径每增加5毫米，高泌乳素血症复发的危险率为19%。目前，残存肿瘤最大直径小于3.1 mm与PRL谷值水平<5.4 μg/L相关，被认为是卡麦角林停药后高泌乳素血症长期缓解的最佳预测指标。
总之，这些发现指导了以下建议:在用DA治疗至少2年后，如果PRL水平正常且肿瘤体积明显缩小，可以开始渐进式DA剂量降低和停药试验。如表3所示，上述标准在泌乳素瘤停药的临床应用，使停药后的长期缓解率显著增加，达到75%。然而，在一项系统综述和荟萃分析中，DA停药后持续正常泌乳素血症患者的总比例为21%，其中证实特发性高泌乳素血症(32%)和微泌乳素瘤(21%)的缓解率高于巨泌乳素血症瘤(16%)。在治疗停药后出现高泌乳素血症复发的患者，必须重新开始DA治疗。然而，如果患者接受卡麦角林治疗超过2年，则可以尝试第二次停药。先前研究的证据证明了一个成功的结果，定义为30%的患者达到正常泌乳素血症。总的来说，这些发现表明，超过三分之一的完全符合停药标准的患者可能随着时间的推移出现持续的正常泌乳素血症。
表3:DA停药后高泌乳素血症长期缓解的患病率:文献综述。
然而，强烈建议在停药后进行仔细的随访，以尽快确定高泌乳素血症复发和/或肿瘤再生长，需要及时重新开始治疗。
妊娠期管理
鉴于DA在治疗开始后有几乎立即恢复生育能力的巨大功效，在开始DA治疗的妇女和没有妊娠愿望的妇女中，应推荐器械避孕（mechanical contraception）。对于那些希望怀孕的巨泌乳素血症瘤女性，应在PRL达到正常化并显著减小肿瘤体积后计划受孕，主要是为了尽量减少妊娠期间肿瘤扩大时视交叉压迫的风险。值得注意的是，妊娠期间肿瘤增大的风险不大，但受肿瘤大小和既往治疗的影响。事实上，据报道，在怀孕前接受手术或放疗的微腺瘤和大腺瘤中，分别有2.4%和4.7%的肿瘤生长，而在未接受手术或放疗的大腺瘤中，这一比例为21.0%。在孕妇中，如果出现持续或恶化的头痛或视野检查异常，则可怀疑肿瘤再次扩大。在这种情况下，PRL不能用作疾病活动的生物标志物，因为PRL水平超过阈值并不一定表明肿瘤生长，也不能提示治疗本身，除非PRL增加到诊断时所测量的水平，因此建议进行垂体MRI以获得更准确的诊断评估( In pregnant women, tumour re-expansion can be suspected in case of persistent or worsening headaches or abnormal visual field testing . In such cases, PRL cannot be used as a biomarker of disease activity, as PRL levels eyond the threshold do not suggest unquestionably tumour growth and cannot prompt therapeutic concerns per se, unless PRL increases up to the levels measured at diagnosis,thus advising a pituitary MRI for a more accurate diagnostic assessment)。
怀孕期间肿瘤扩大的风险较低，这就是为什么患有泌乳素瘤的妇女在确诊怀孕后必须立即停用DA的原因，就像在临床病例2中一样。事实上，在人类中，溴隐亭已被证明能穿过胎盘;在动物模型中收集的数据证实卡麦角林的类似效果，但在人类中仍缺乏明确的证实。然而,妊娠前6周服用溴隐亭或卡麦角林的暴露不会增加包括自然流产、异位妊娠、滋养层疾病、多胎妊娠或先天性畸形等不良母婴结局的风险。同样，长期随访研究(长达12年)，对母亲在妊娠前接受溴隐亭或卡麦角林治疗所生的孩子，很少报道身体或智力发育异常。在怀孕期间使用DA没有得到官方批准，唯一的例外是溴隐亭，它被批准用于受孕。然而，在选定的8例大腺瘤患者中，在服用DA期间怀孕且之前没有接受过治疗的患者，在整个妊娠期间继续服用DA可能是谨慎的，特别是如果肿瘤是侵袭性的或毗邻视交叉。在怀孕期间出现泌乳素瘤症状性生长的患者，建议重新开始治疗，溴隐亭是一种选择，基于多年的大量经验，没有记录到任何增加母婴结局的风险。在整个妊娠期间使用卡麦角林的经验仍然很少，而且仅限于少数研究，但在大多数情况下导致足月分娩，而早产和宫内死亡发生率不到7%。
怀孕后，绝对限制母乳喂养并不是强制性的，因为已经证明母乳喂养与肿瘤扩大的风险增加无关。然而，对于靠近视交叉的肿瘤残留较大的患者，应充分考虑母乳喂养，并根据肿瘤的特征、侵袭性和大小进行调整。然而，在完成母乳喂养之前不能使用DA。
值得注意的是，妊娠可能有助于触发高泌乳素血症的自发缓解。如表4所示,大约有39%的患者泌乳素瘤已报告在怀孕和母乳喂养后会有PRL水平自发下降，报道在高达66%的微泌乳素瘤患者,70%的大泌乳素瘤患者和100%的非肿瘤性高泌乳素血症患者中可永久中止卡麦角林。
表4:妊娠后高泌乳素血症自发缓解:文献综述。
发现产妇年龄较大、诊断时PRL较低和诊断时肿瘤大小是实现正常泌乳素血症的主要决定因素。血管和分子机制的作用已经被假设来解释妊娠后高泌乳素血症的自然缓解。分娩和胎盘排出直接引起的急性血压下降和血流动力学改变可导致泌乳素瘤自身梗死，从而诱导PRL分泌减少。另一方面，雌激素受体的表达，已知会影响泌乳素细胞的生长和分化，可能在妊娠后肿瘤大小的减小中发挥作用。
更年期的管理
在绝经后妇女中，泌乳素瘤很少被诊断出来。随着绝经的开始，性腺功能减退的生理状态通常与雌激素对PRL分泌的刺激作用自发减弱和泌乳素细胞增殖有关，导致循环PRL水平降低。因此，在绝经后妇女中，微泌乳素瘤可能长时间未被诊断，因为它们缺乏激素分泌过多的特定特征。如果没有PRL超量的体征和症状，并且考虑到微泌乳素瘤扩大的风险较低，绝经后妇女可能不需要DA 治疗。同样，在生育年龄和绝经期诊断为微泌乳素瘤的患者可以成功停用DA。事实上，据报道，三分之二的绝经后妇女(主要是微泌乳素瘤患者)停药后高泌乳素血症自发缓解，而复发率为33%。
然而，大多数绝经期妇女存在大腺瘤或巨大肿瘤，其临床表现主要为肿块占位效应的体征和症状，而不是PRL超量。据报道，头痛和视力丧失是最常见的表现;大约有5%的患者因非常大的肿瘤而发生垂体卒中。因此，绝经后患有巨泌乳素血症瘤的妇女应谨慎地维持DA治疗以抵抗肿瘤扩大。在选定的大泌乳素瘤患者中，当服用低剂量DA时，肿瘤大小稳定且其不毗邻视交叉，可以考虑进行DA停药试验，同时仔细监测肿瘤进展。
有证据表明，这种化合物可以改善这些患者的心脏代谢和骨骼健康，这可能进一步支持在绝经期间使用DA，这已经在患有泌乳素瘤的男性和患有下丘脑闭经的女性中得到了证实。有鉴于此，无论PRL和肿瘤控制情况如何，应仔细权衡停用DA的选择，考虑其在外周水平的有益作用。
不确定领域和未来景观
尽管DA在泌乳素瘤的治疗管理中取得了显著的效果，但进袭性或恶性肿瘤患者仍然是能够克服对标准治疗的耐药性或疾病复发的成功药物的孤儿（patients with aggressive or malignant tumours are still orphans of successful drugs able to overcome resistance to standard treatments or disease recurrence）。除了手术、放疗和使用替莫唑胺的化疗外，其他治疗方案已经得到研究或目前正在临床和临床前模型中进行测试，但经验仍然太少，无法得出明确的结论。其中，激素替代疗法、细胞毒性药物、肽类受体放射性核素治疗，mTOR/Akt抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和免疫疗法似乎提供了令人鼓舞的结果，如图6所示。
在泌乳素瘤中使用选择性雌激素受体调节剂(SERMs，图6)的理由是，雌激素影响下丘脑、垂体前叶和垂体后叶的PRL稳态。长期接触和高剂量雌激素导致PRL水平增加；而这种作用是由雌激素受体(ER) α和β介导的，它们在泌乳素细胞上表达，并在培养的泌乳素细胞中诱导细胞增殖。在体外，三苯氧胺已被证明可以阻止肿瘤生长并抑制大鼠垂体中PRL的合成。在巨大的、侵袭性的、耐药的泌乳素瘤患者中，使用SERM，如三苯氧胺和雷洛昔芬(tamoxifen and raloxifene)，已被发现与PRL水平降低至少20%的基线值相关，并且对溴隐亭或卡麦角林有附加效应。然而，据报道，在实现完全生化控制(定义为PRL正常化)方面存在高度异质性，从0%到58.3%和71%不等，并且没有关于肿瘤结局的数据。
最近研究了不同的类固醇激素，主要是黄体酮，作为耐药泌乳素瘤的潜在治疗方法。据报道，在大鼠中，核孕酮受体的结合触发了经典的基因组途径，能够通过减少增殖细胞的数量和增加细胞死亡来防止雌激素的肥厚和增生效应，而膜孕酮受体(mPRα，图4)的激活，属于黄体酮和脂肪q受体家族，介导非基因组孕酮效应。已被提出诱导下丘脑多巴胺能神经元快速释放DA。随后DA与大鼠垂体泌乳素细胞中的D2DR结合可能激活TGF - β1并降低cAMP水平，从而抑制PRL分泌。同时mPRα在泌乳素细胞细胞膜活化，可能导致腺苷酸环化酶活性和cAMP水平的抑制，ERK的1磷酸化和TGF- β1的激活，从而抑制PRL的分泌。这些在大鼠身上的有希望的临床前结果仍在等待在人类身上的临床证实。
然而，与DA敏感的患者相比，在DA耐药的泌乳素瘤患者中，生长抑素5受体(SSTRs，图6)的表达较高。与SSTR2和SSTR3相比，已发现SSTR5和SSTR1在DA耐药肿瘤中高表达。有趣的是，与D2DR表达相比，在DA敏感腺瘤中，SSTR 8的表达可以忽略不计。在高浓度下，BIM-23268选择性结合SSTR5，而不是奥曲肽或BIM- 1023197选择性结合SSTR2，已被证明可以抑制PRL的分泌，其作用与DA相似，但不是累加性的。对帕瑞肽（pasireotide）介导的PRL抑制的体外研究已经得出结论，帕瑞肽在GH 和PRL共分泌腺瘤的原代培养中有效抑制PRL分泌，但在DA耐药的泌乳素瘤中几乎无效，而使用嵌合的SSR - DR化合物BIM23A760与PRL水平降低约20%相关，表明该药物部分有效。
这一证据鼓励了第一代生长抑素类似物奥曲肽和新型生长抑素类似物帕瑞肽(pasireotide)作为耐药泌乳素瘤的替代治疗方法的临床应用，但结果不一致。事实上，据报道，奥曲肽LAR与卡马角林联合使用可诱导肿瘤显著缩小，但在某些患者中，仅能适度抑制PRL 的分泌，如在临床病例3中一样，而在一些报告使用帕瑞肽单药治疗耐药侵袭性泌乳素瘤的轶事病例中，有文献记录到提示帕瑞肽在耐药泌乳素瘤治疗方案中潜在应用的长期生化和肿瘤控制的成就。
已知的SSTRs表达和放射性标记生长抑素类似物(如68Ga-DOTATATE)在泌乳素瘤中的摄取证据也促进了肽受体放射性核素治疗(PRRT)在进袭性泌乳素瘤中的有效性的研究。据报道，对多次手术、放疗和替莫唑胺药物治疗有耐药性的患者使用111In（铟）-DTPA-Octreotide(奥曲肽)、68Ga（镓）-DOTATATE和17Lu（镥）-DOTATOC治疗，在某些患者中不同程度地减少肿瘤体积和PRL水平，或在其他患者中几乎无效。由此得出的结论是，为了提高这种有前景的方法的治疗效果，必须正确识别PRRT的候选药物和治疗时机。
分享肿瘤学经验，激素和肽受体治疗进袭性和恶性泌乳素瘤的适度和部分有效性为将研究扩展到其他替代治疗策略提供了基础。
细胞毒性化疗已经在分泌PRL垂体癌中进行了测试，但没有明显的成功。基于卡铂( carboplatin)或洛莫司汀/5-氟尿嘧啶()、洛莫司汀/甲基苄肼/依托泊苷、卡铂/依托泊苷、5FU/奥沙利铂和顺铂/甲基苄肼/洛莫司汀/长春新碱(based on the use of carboplatin or associations of lomustine/5-fluorouracil , lomustine/procarbazine/etoposide,carboplatin/etoposide, 5FU/ oxaliplatin and cisplatin/procarbazine/lomustine/vincristine)联合使用的几种化疗方案已被证明能产生适度的肿瘤反应，有时由于血液毒性需要永久停药。
在小鼠GH3细胞系和分泌PRL的垂体肿瘤中证实PI3K/AKT/mTOR通路的激活后，在类似程度上，mTOR抑制剂被提出用于进袭性泌乳素瘤(图6)。在GH3细胞系中，卡麦角林和mTOR抑制剂依维莫司单药均可抑制细胞增殖和PRL分泌，但发现联合治疗可产生协同作用仅抑制PRL水平，而不影响细胞增殖。免疫组化评价显示，肿瘤组织中磷酸化(p-)AKT、p- 4EBP1和p- S6水平升高。在进袭性泌乳素瘤患者中，依维莫司联合卡麦角林在5个月内导致PRL降低，肿瘤消退，随后肿瘤稳定，PRL再次升高，持续12个月。
抗血管生成抗VEGF药物贝伐单抗(图6)在进袭性或恶性泌乳素瘤中的有效性尚待研究。在垂体腺瘤组织样本中，western blot（蛋白质印迹）分析显示，在不同的垂体肿瘤中，约有9.59%的肿瘤中VEGF高表达，主要在分泌PRL、ACTH、FSH和无功能垂体腺瘤中。在进袭性分泌ACTH腺瘤或无功能腺瘤中，对多种手术、化疗和放疗方法有耐药性，使用贝伐单抗作为单一治疗或与替莫唑胺联合治疗已导致显著的激素降低和肿瘤稳定，这就提出了在泌乳素瘤中是否也能预期类似结果的问题。
在小鼠泌乳素瘤模型中，表皮生长因子受体2 (HER2)/ErbB2过表达已得到证实，ErbB受体配体已被证实可调节PRL基因表达，使用酪氨酸激酶抑制剂(TKI, 图6)，EGFR拮抗剂吉非替尼)，和表皮生长因子受体(EGFR)/ErbB1和HER2的双TKI拉帕替尼)，在动物和人体模型中对细胞增殖和PRL分泌进行了测试。经证实，吉非替尼或拉帕替尼治疗后可抑制细胞增殖、阻断PRL基因表达、抑制PRL mRNA表达和分泌、逆转EGF介导的生长激素细胞-泌乳素细胞表型转换。基于这一证据，已提出调查靶向酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗进袭性耐药或恶性泌乳素瘤的临床试验效果。据报道，肿瘤缩小或稳定，PRL水平并不总是与肿瘤结果平行，这表明这种靶向治疗在进袭性泌乳素瘤或癌患者中的潜在应用。
最后，程序性死亡配体1 (PD-L1，图6)的高表达已在主要是分泌PRL的功能性垂体肿瘤中得到证实，并与进袭性行为相关。在临床实践中，有报道称联合使用抗PD- L1纳武单抗（nivolumab）和抗CTLA4 伊匹单抗（ipilimumab）可显著减少垂体瘤体积，减少分泌ACTH垂体癌患者的主要肝转移和激素值。目前关于在泌乳素瘤患者中使用免疫检查点抑制剂的证据仅限于4例，其中使用免疫检查点抑制剂导致50%的完全/部分影像学反应和33%的完全生化反应。
图6:耐药泌乳素瘤的替代药物治疗:在小鼠模型中探索的分子机制。
替莫唑胺通过DNA鸟嘌呤和腺嘌呤残基的甲基化引起细胞毒性，导致单链和双链DNA断裂。长期暴露于雌激素诱导泌乳素细胞的生长和PRL的合成，后者通过结合雌激素受体(ER) α和β，在泌乳素细胞上大量表达，并通过激活雌激素反应元件(ERE)和其他转录因子(TF)。三苯氧胺通过在受体位点与雌激素竞争，阻断雌激素的促进作用，已被证明可以阻止肿瘤生长，抑制大鼠垂体中PRL的合成。合成孕激素最近被研究作为耐药泌乳素瘤的潜在治疗方法，因为它们能够结合膜孕激素受体(mPRα)，介导非基因组孕激素效应，并诱导下丘脑多巴胺能神经元快速释放DA。DA与大鼠垂体泌乳素细胞D2DR的结合可能激活转化生长因子β1 (TGF - β1)转录，降低腺苷酸环化酶(AC)和cAMP水平，从而抑制PRL的分泌。类似地，生长抑素类似物，与SSTR5、BIM-23268和帕瑞肽具有高结合亲和力，以及与SSTR5/D2DR、BIM-23A760结合的嵌合化合物，已被证明通过降低大鼠垂体细胞系中AC和cAMP的水平来减少PRL的合成。依维莫司（Everolimus）, mTOR抑制剂，通过降低下游分子p70S6k 23和4eBP1，诱导细胞增殖抑制，因为减少了蛋白的合成。贝伐单抗阻断血管内皮生长因子(VEGF)和表皮生长因子受体(EGFR)和表皮生长因子受体2 (HER2) 的研究。拉帕替尼和吉非替尼磷酸化酪氨酸激酶，抑制增殖信号的激活。最后，用纳武单抗阻断PD-L1，用伊匹单抗阻断CTLA4，可以阻止泌乳素瘤细胞的免疫逃逸。
结论
大多数泌乳素瘤的治疗方法并不复杂。特殊的临床表现，主要表现为两性性腺功能减退，并伴有大腺瘤时肿块占位效应的体征和症状，提示诊断为分泌PRL的垂体瘤，单项PRL评估和垂体MRI检查足以进行正确的诊断。然而，一些陷阱，即钩状效应和巨泌乳素血症，可能会搞乱诊断检查和造成困惑（tangle and confound）。同样，在绝经期，缺乏生育能力可能会掩盖存在的泌乳素瘤，导致诊断延迟。
泌乳素瘤的治疗管理主要基于使用卡麦角林作为一线治疗，而这通常是唯一的药物治疗，以控制PRL超量和肿瘤肿块并恢复生育能力。卡麦角林治疗至少2年并达到残留肿瘤最大直径<3.1 mm以及PRL谷值<5.4 μg/L，卡麦角林可以完全治愈并最终停药，大约40%的患者长期缓解，大多数患者在停药后的头12个月内复发。
女性的一些生理状况，如更年期和怀孕，可能会促使PRL水平自发下降，从而允许停药。然而，10-20%的泌乳素瘤对卡麦角林表现出耐药性，可通过增加药物剂量至最大耐受或提供垂体手术和放疗来克服。
对卡麦角林的耐药性是根据肿瘤的侵袭性和增殖性来定义的进袭性或恶性泌乳素瘤的共同特征。进袭性和恶性泌乳素瘤通常需要药物治疗结合手术和放疗。遗憾的是，在某些情况下，由于高增殖率导致的内在生物进袭性可能会限制多模式方法的有效性，从而迫使使用其他治疗策略。
替莫唑胺目前被认为是进袭性或恶性泌乳素瘤患者的治疗选择，但对治疗的反应性似乎受到肿瘤中MGMT表达的影响。替莫唑胺的有效性可以通过联合化疗和放疗来增强，但这种方法目前只用于肿瘤快速生长的患者，尚未达到最大放疗剂量的这些患者。在所有现有治疗策略无效的情况下，可以考虑新的医疗方法，包括替代激素治疗、细胞毒性药物、肽受体放射性核素治疗、mTOR/Akt抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂或免疫治疗，但迄今收集的经验仍然太少，无法得出明确的结论。
未来的研究将阐明这些治疗的潜在应用，促使内分泌学家为进袭性和恶性泌乳素瘤患者选择最佳的治疗方案。
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