【综述】难治性/进袭性生长激素垂体神经内分泌肿瘤的多学科管理

《Frontiers in Endocrinology(Lausanne)》杂志 2023 年5月3日在线发表意大利 Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico (IRCCS)的Antonio Bianchi  , Sabrina Chiloiro  , Antonella Giampietro , 等撰写的综述《难治性/进袭性生长激素垂体神经内分泌肿瘤的多学科管理Multidisciplinary management of difficult/aggressive growth-hormone pituitary neuro-endocrine tumors》（doi: 10.3389/fendo.2023.1123267. ）。

分泌生长激素的腺瘤表现出不同的生物学行为和不同的自然史，从小腺瘤和轻度疾病，到侵袭性和进袭性肿瘤，临床表现更为严重。经神经外科和第一代生长抑素受体配体(SRL)治疗后仍不能治愈或控制疾病的患者，可能需要多次手术、药物和/或放射治疗来控制疾病。迄今为止，还没有临床、实验室、组织病理学或神经影像学标志物能够定义肢端肥大症患者的进袭性或预测疾病预后。因此，对这些患者的管理需要仔细评估实验室评估、诊断标准、神经影像学检查和神经外科方法，以选择有效的和量身定制的药物治疗。对于难治性/进袭性肢端肥大症，多学科方法特别有用，以安排多模式治疗，包括放疗、替莫唑胺化疗和其他最近出现的治疗方法。在此，我们根据个人经验描述了多学科团队中不同成员的角色;提出对难治性/进袭性肢端肥大症患者的治疗方法流程图。

1 .介绍

分泌生长激素(GH)的垂体腺瘤或垂体神经内分泌瘤(PitNET)是一组具有复杂而多变的生物学行为的异质性肿瘤。虽然手术和生长抑素受体配体(SRL)的一线药物治疗是肢端肥大症治疗的基石，但仍有不可忽视比例(24% ~ 65%)的患者不能达到疾病的生化控制。

肢端肥大症的生化控制不佳可能是由于药物治疗剂量不佳、治疗依从性差、耐药、肿瘤表型、监测不足以及GH同IGF-I检测不确定( suboptimal dosing of medical therapies, poor compliance to treatments, resistance to drugs, tumor phenotype, inadequate monitoring, and uncertainty of GH and IGF-I assays)。基于这些原因，本文将神经外科(一线)和第一代SRL(二线)治疗后未治愈/控制的GH瘤（-omas）定义为"难治性（difficult）"。关于“进袭性(aggressive)”这一术语，目前，进袭性垂体腺瘤的明确定义仍不明确。根据临床实践和欧洲内分泌学会(ESE)指南，被定义为进袭性的GH-PitNET/腺瘤，具有侵袭性，伴高增殖指数，难治性行为，对最佳的标准治疗(如手术，药物和放疗)反应差，以及在局部多次复发的情况下(GH-PitNET/adenomas are defined as aggressive if, invasive, with a high proliferative index, with refractory behavior and poor response to optimal standard treatments such as surgical, medical, and radiotherapy, and in cases of multiple local recurrences)。最可靠的定义是由Cuevas-Ramos等定义的基于临床、影像学、组织病理学和结局特征的聚类分析(3型肢端肥大症患者)得出的。难治性/进袭性的定义介于SRL部分反应性腺瘤和更具进袭性和侵袭性的腺瘤之间，是两个证据之间的一个很好的折衷:侵袭性的定义是根据对约35-50%的肿瘤周围结构的局部侵袭，基于最近的法国五层分类的验证;进袭性的定义基于ESE指南:“尽管使用了最佳的标准治疗，包括药物治疗、手术和放疗的结合，但进袭性的标志物是与临床相关的肿瘤生长”。

进袭性腺瘤/PitNET的发病率从4.5%到31%不等，反映了不同的定义。对难治性/进袭性分泌生长激素型PitNETs的全面定义可能需要一个团队进行多学科评估，该团队包括神经内分泌学、神经外科、神经病理学、神经影像学、耳鼻喉科、放射肿瘤学和核医学等涉及垂体疾病所有领域的专家。

从这个角度，我们作了严格审查。本文就PitNET患者从诊断到治疗选择的多学科综合治疗的不同方面进行综述。

2.进袭性GH-PitNETs的临床和生化诊断

早期识别严重疾病至关重要。在诊断时，识别难治性/进袭性分泌生长激素PitNETs患者的临床标准并不统一。在临床实践中，在选择治疗方案之前，我们怀疑难治性/进袭性分泌GH腺瘤/PitNET通常发生在年轻患者的患者中，他们也可能是垂体功能低下的体征和症状，而不是那些与GH/IGF-I巢量相关的体征和症状。年轻肢端肥大症患者中垂体功能障碍的高发生率可能是由于存在侵袭性大腺瘤或巨大腺瘤/PitNET，并向鞍外扩展和/或具有异常高的生长速率。与此同时，诊断时高GH和IGF-I水平是较大的和侵袭性腺瘤/PitNET所表达的。没有数据表明肢端肥大症诊断后可识别的合并症。然而，由于高水平的循环GH/IGF-1的直接作用或诊断延迟，同一患者出现多个肢端肥大症相关并发症被认为提示有较严重的疾病。

3.影像学评价

磁共振成像(MRI)和计算机断层扫描(CT)可以提供重要的数据，可提醒临床医生，有潜在的进袭行为的分泌GH的PitNET。肿瘤体积大、鞍外延伸和术后残留通常被认为是预后不良的预测因素。在进袭性生长激素肿瘤中有报道直径>15 mm，并且大多数在稀疏颗粒性病变中被检测到。进袭性生长激素腺瘤/PitNET表现出特定的生长模式。与其他PitNETs不同，鞍下侵袭是最常见的生长方式，鞍底和斜坡被侵蚀，这在术前CT上常见。MRI很难识别对硬脑膜和鞍隔的侵袭。硬脑膜侵袭的主要部位是海绵窦内侧壁。

肿瘤与海绵窦的关系可通过MRI上的Knosp评分进行经典量化，该评分可在术前测量肿瘤与颈内动脉的侧方延伸。与致密颗粒性分泌生长激素的PitNETs相比，稀疏颗粒性分泌生长激素的PitNETs更容易侵袭海绵窦(Knosp分级3 ~ 4级)。一些MRI序列和技术可能有助于预测更多的SG表型的分泌GH的PitNET:高T2信号强度，由于胶原含量低和分泌颗粒数量少，并且在SG腺瘤中发现了更强烈的强化。与T2信号强度相比，基于T2wi的全肿瘤纹理参数能够提供更多的定量信息，有助于更好地预测颗粒形态。初步研究表明，基于T1WI和增强后T1WI的纹理特征可以反映肿瘤的生物学行为，比在整个肿瘤中获得更大的诊断效能。

在术后和随访期间，MRI在评估手术结局，以及记录局部复发、残留病变向周围组织的进展，以及中枢神经系统和颅外器官的罕见远处转移方面发挥着重要作用。

一些垂体癌可能由侵袭性生长激素腺瘤/PitNET发展而来，并通过蛛网膜下腔、淋巴和血管转移到脑和颅外器官，特别是肝或骨，也需要全身CT检查。

4 .手术

肢端肥大症的手术治疗面临着特殊的挑战，包括特殊的麻醉问题、鞍区和鞍旁区域的解剖变异以及鼻黏膜水肿，这些需要在术前进行评估，以优化治疗和减少并发症。内镜下经鼻蝶手术是一种相对较新的技术，其中内镜加上经鼻通道的优化，甚至提供了显示垂体腺瘤鞍外成分的可能性。这导致了探索鞍上区和海绵窦的可能性，与“经典”手术方法相比，发病率有限，疗效更高。手术经验已被证明是获得最佳结果的重要因素，这强调了卓越中心和亚专科的重要性。其他技术进步，如术中多普勒和神经导航，也导致了更安全、更有效的手术。尽管最近在技术和组织方面取得了这些进展，即使是在积极切除的情况下，GH腺瘤/PitNET的真正侵袭性仍然是手术缓解疾病的主要限制因素。

5.病理

最近，根据《2017年WHO内分泌器官肿瘤分类》，以及欧洲垂体病理学组(EPPG)关于垂体病理学的后续文件，对垂体腺瘤/PitNETs的病理分类进行了重塑，该文件预期了新的2022年WHO分类。对“垂体神经内分泌瘤”的使用仍存在争议。PANOMEN研讨会建议保留腺瘤这一术语(Ho 2021)，《WHO内分泌和神经内分泌肿瘤分类》第5版保留腺瘤的二元性作为过渡术语(Ho 2022)。根据WHO最后的分类，我们使用PitNET/腺瘤的双重术语。我们引入了一种基于具有重要预后价值的参数组合的临床-病理学方法，我们将在讨论治疗方法时看到这一点。因此，在腺瘤/PitNET的治疗中，根据垂体卓越中心的标准，完整的病理报告是必要的。因此，术前信息如临床和GH/IGF-I血浆水平以及MRI特征是必需的。此外，对于危险分层，了解以下信息至关重要:组织学(有丝分裂计数和组织学侵袭);根据IRS或Volante评分进行免疫组织化学染色[垂体激素反应性、细胞角蛋白模式(致密颗粒或稀疏颗粒)、增殖性标志物(MIB1/Ki-67)、p53百分比、生长抑素受体(SSTR)类型和评分(如要求至少有SSTR-2和-5分类)]。在特定的病例中，有必要了解O6 -甲基鸟嘌呤- DNA甲基转移酶(MGMT)的状态。遗憾的是，目前还没有可靠的恶性肿瘤标志物。然而，最近法国五层分类法(考虑了临床和组织学参数)的验证似乎是一个很好的开始，可以从进袭性方面引入分泌生长激素腺瘤/PitNETs的更好分类。在根据风险分类系统分层的特定患者中，识别芳香烃受体相互作用蛋白(AIP)基因突变可以检测出携带者。可能导致更好的预后。最近，研究者创建了一种有趣的算法，试图从诊断时的年龄、性别、诊断时和治疗前的GH、IGF-I水平、SSTR-2和SSTR -5以及细胞角蛋白颗粒模式等特征预测对SRL一线治疗的应答。

6.药物治疗

分泌GH腺瘤/PitNETs的有效治疗首先需要抑制自主GH分泌，使IGF-I正常化，切除或(至少)减少垂体瘤的体积。

几年前Shlomo Melmed小组提出了一个令人信服的和详细的难治性/进袭性生长激素腺瘤/PitNET的临床定义。基于聚类分析，肢端肥大症患者分为三种表型，从良性(1型)到进袭性(3型)。患者诊断时年龄小，疾病进展时间短，SG侵袭性大腺瘤，高GH和IGF-I分泌，高Ki-67，低SSTR2表达，需要多种治疗方式的患者属于后者。

大多数进袭性分泌生长激素腺瘤/PitNET的特征是对第一代生长抑素类似物的治疗耐药。目前对SRL耐药的定义是基于其控制GH和IGF-I分泌和诱导肿瘤缩小的疗效。可以区分“生化耐药”和“肿瘤肿块抵抗性”。

虽然生化和肿瘤反应通常相关，但有些患者的反应不一致。SRL耐药的频率也可能受到治疗环境、治疗持续时间和剂量的影响，以及使用最佳的GH和IGF-I测定，这是肿瘤表型的一部分。

部分或完全抵抗第一代SRL的患者术后多有肿瘤残留，GH和IGF-I分泌水平较高(53)。肿瘤增殖可以预测肢端肥大症药物治疗的结果:对第一代SRL有效的肿瘤通常具有较低的增殖性指数(Ki-67)。与DG病变相比，SG 分泌GH肿瘤对SRL更常见耐药。T2加权MRI中肿瘤肿块的高信号似乎与SG细胞角蛋白模式和对第一代SRL治疗的抵抗有关。SSTR在预测SRL疗效中的作用备受关注。一些研究表明，对第一代SRL有反应的肿瘤表现为弥漫和膜性SSTR2A表达。对于神经外科手术后持续存在的肢端肥大症和/或标准剂量的SRL(长效奥曲肽30 mg/28 d或兰瑞肽120 mg/28 d)，与常规SRL相比，特别是对于标准剂量的第一代SRL达到一定或部分应答的患者，更高剂量或增加剂量频率的治疗方案可能是有用的。

现行指南建议对无相关残留肿瘤的患者和有糖代谢改变的患者使用培维索孟（Peg-V），而对有重要肿瘤问题的患者应选择Peg-V或帕瑞肽（PAS）第一代类似物治疗。

二线治疗(培维索孟和帕瑞肽)的疗效预测因素中，Peg-V疗效不佳可能与治疗前GH/IGF-I水平高、肿瘤范围大、Ki-67值高有关，而肿瘤累及III脑室、治疗前GH/IGF-I水平高、PitNET颗粒密度大、SSTR5评分低、对第一代SSA完全耐药、Ki-67值高可能与PAS疗效不佳有关。

关于腺瘤/PitNETs的GH/IGF-I分泌输出，GH受体的药物基因组学似乎发挥了作用:事实上，受体第3外显子缺失亚型(d3-GHR)的存在似乎与帕瑞肽和标准剂量Peg-V的不良反应相关。68Ga-DOTATATE-PET/CT显像显示肿瘤对SSTR的充分摄取，多肽受体放射性核素治疗(PRRT)似乎是一种有前景的治疗方法。

对于SSTR2和SSTR5表达完全缺失/低评分的罕见病例，应进行综合征型肢端肥大症的研究。这些患者即使存在高增殖活性和侵袭性肿瘤，也应接受培维索孟单药治疗，但对残余肿瘤必须采取积极的治疗方法，如临床适合，可进行肿瘤减灭术，或联合放疗/放射外科，也可联合替莫唑胺(TMZ)。TMZ是一线化疗，推荐用于治疗既往治疗耐药的进袭性腺瘤/PitNETs。

图1难治性/进袭性分泌生长激素型PitNET的治疗流程图根据最新的WHO分类提交完整的病理报告后，如果患者对第一代SSA无应答(并且通常有一个或多个因素可预测或第一代SSA耐药——MRI T2高信号、细胞角蛋白SG模式、SSTR-2评分低)，则根据对肿瘤的担忧和SSTR-5评分有4种情况:有一种情况(患者担心肿瘤且SSTR-5评分高)促使患者转而接受单独PAS治疗，或者在生化控制不理想后，转而接受Peg-V联合治疗。·B方案(如果不考虑肿瘤，且不考虑SSTR-5评分)建议单独使用Peg-V，如果生化控制欠佳且SSTR-5评分良好，则可能加用PAS。在C方案(存在肿瘤和低SSTR-5评分)中，Peg-V +放疗±替莫唑胺是主要的治疗选择。我们建议，对于部分耐药的第一代SSA患者，在预期的良性和良好的疾病行为的情况下，考虑到低增殖指数，不可检测或无创残留和SSTR-2评分高的情况下，SSA + Peg-V治疗;或者，建议对SSA进行大剂量试验(D方案)。如果SSA + Peg-V治疗后未达到生化控制，根据肿瘤和SSTR-5模式，可选择A或B方案。最后，如果接受Peg-V +放疗±替莫唑胺治疗后未获得疾病控制，我们建议考虑开展一项新的治疗试验。在每一种情况和每一步，垂体委员会的多学科讨论必须仔细考虑再手术和/或放疗和/或每一种医疗选择。* = IRS评分:SSTRs低表达=得分>6;SSTRs高表达=得分6;Volante评分:SSTRs低表达= 0 - 1分;高表达SSTRs = 2- 3;国税局分数;兰瑞肽120 mg，每14或21天;兰瑞肽180 mg，每28天1次;或奥曲肽LAR 30 mg/次，每14或21周;奥曲肽LAR 60 mg，每28天1次。

总之，在图1中，我们报告了我们提出的治疗流程图，该流程图是基于神经外科手术失败后对第一代SRL的生化反应。我们认为在开始二线治疗前必须了解GH/IGF-I水平和对肿瘤的担忧，以及细胞角蛋白模式、增殖性指数、SSTRs表达等分子生物标志物。

尽管采用了所有这些多模式治疗，但仍未达到疾病控制的少数患者也应在肿瘤科医师的支持下进行评估。根据这一观点，新的靶向疗法正在出现，如卡培他滨(CAP)或其代谢物5-氟尿嘧啶(5-FU) ;贝伐单抗(BEV)和免疫检查点抑制剂(ICI)。BEV是一种抗血管内皮生长因子(VEGF)，通过抑制肿瘤新生血管生成发挥作用。在一些进袭性泌乳激素和促肾上腺皮质激素腺瘤/PitNETs患者中已经报道了ICI的使用。这种疗法对腺瘤/PitNETs的有效性仍在临床前和临床研究中。与进袭性泌乳素瘤不同，对表达表皮生长因子受体(EGFR)的肿瘤可以使用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)进行治疗。依维莫司(Everolimus, EVE)是磷脂酰肌醇3-激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(phosphatidylinositol 3-kinase/mammalian target of rapamycin, mTOR)通路的抑制剂，已被批准用于神经内分泌肿瘤的治疗，多项体外研究已证实其对垂体细胞有效。但文献报道的少数腺瘤/PitNETs病例疗效不佳，仅有2例临床病例报道描述了VEGFR抑制剂治疗肢端肥大症患者。目前尚无mTOR抑制剂、TKI或ICI治疗肢端肥大症患者的临床报告。关于新型药物(如口服生长抑素受体配体)，目前尚无在进袭性患者中可能使用的数据。然而，最近的初步数据表明，Paltusotine(口服活性、非肽选择性生长抑素2型受体激动剂)维持IGF-I水平与之前的注射联合治疗相当是有希望的。

7. 放射治疗

当再次手术不可行、有残留活动性病变、药物治疗失败或有不可切除的残留肿瘤肿块时，应考虑放疗(RT)(表1)。如果包括放疗后仍在接受药物治疗的患者，则有60.3%的患者激素正常化。达到生化缓解的时间因个体回顾性经验而异，并取决于治疗前GH和IGF-1的水平。放疗技术的选择应根据靶肿瘤的特点而定。立体定向放射外科(SRS)是治疗相对较小残留腺瘤/PitNETs患者的一种合适的治疗方法:邻近关键结构是其应用的限制因素，视觉器官的最大耐受剂量为8和10 Gy 。分割立体定向放射治疗(FSRT)通常用于较大GH-PitNET且不容易接受SRS治疗的患者。

表1难治性/进袭性分泌生长激素的PitNET的治疗工具。

手段	机制	疗效	局限性/副作用
神经外科手术（NS）	物理切除肿瘤	NS一线治疗难治性/进袭性GH-PitNET疗效不佳，但可提供肿瘤减积，从而获得更好的辅助治疗反应，并可明确肿瘤的组织学特征。	真正的侵袭性仍然是手术缓解疾病的主要限制因素，即使是在积极切除的情况下。复发病例的手术风险可能更高。
药物治疗
第一代生长抑素受体配体长效(SRL)(奥曲肽LAR和兰瑞肽)	通过PitNET上的生长抑素受体2抑制生长激素的合成和分泌	在未经选择的患者中，约40%的患者达到生化控制，超过60%的患者肿瘤缩小。在对标准高剂量治疗抵抗的难治性/侵袭性肢端肥大症患者中，至少6个月的剂量试验对27.6-36%的患者有效	大剂量治疗具有良好的安全性，在无症状胆囊结石、恶心、腹泻、胃肠胀气、空腹血糖（FPG）和糖化血红蛋白（HbA1C）方面与标准治疗方案无差异
培维索孟（Peg-V）	基因工程的GH类似物，具有拮抗作用，阻断GH结合和随后IGF-I的产生。	根据最新的研究更新，Peg-V能有效控制75.4%患者的IGF-I水平	在3.2%有肝脏异常的受试者出现AST或ALT异常、肿瘤生长(7.1%的患者PitNET增大)、脂肪增生(1.2%)和IGF1水平下降(1.1%)方面，具有良好的安全性。 Peg-V可改善伴有血糖改变的肢端肥大症患者的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。
帕瑞肽（PAS）	通过腺瘤/PitNET组织上的生长抑素受体5(高亲和力)，2,3和1抑制生长激素的合成和分泌	PAS是一种多受体靶向的SSA，能够结合5个SSTRs中的4个。长效制剂(Pasireotide 帕瑞肽Lar)治疗肢端肥大症的生化控制率为14.6% - 93.3%，而肿瘤缩小率为54.3 - 80.8% (缩小>20%)或11-18%的患者(缩小<25%)。这个大范围是基于在定义疾病控制的研究中应用的不同标准。	PAS的不良反应与第一代SRL相似，包括便秘、腹泻和无症状胆石症。然而，糖代谢异常的发生率也很高。需要注意的是，在现实生活中，因血糖失衡而停用PAS的病例很少(约4%)，对于与PAS相关的血糖异常的发生/恶化，治疗前的血糖状态至关重要。
放射治疗（RT）	放疗可细分为常规分割外照射放疗(EBRT)和单次或大分割立体定向放射外科(SRS)。SRS使用光子(伽玛刀，射波刀，直线加速器)或质子束治疗	EBRT总剂量45 - 55 Gy，日剂量1.8 - 2.0 Gy，疗程6周。分割立体定向放射外科(FSRS)的治疗剂量(18- 32 Gy)，按1次或3 - 5次。EBRT后约有50-60%的患者达到生化缓解，10年时高达90%的患者达到肿瘤控制。SRS肿块后48% -53%的患者达到生化缓解，10年时高达95%的患者达到肿瘤控制	治疗后的主要效果是垂体功能减退，见于15-50%的患者(SRS的近30%，EBRT的 50%)。在EBRT中，视力损害(0 - 5%)、与辐射相关的继发性颅内肿瘤(0 -2%)和神经认知障碍(20年随访后高达21%)比SRS治疗的更常见。SRS治疗后的视觉障碍罕见，取决于肿瘤与视路的邻近程度(截断值:3 mm)和剂量。最近的一项研究表明，伽玛刀放射外科(GK)似乎不会引起长期的认知后果。
替莫唑胺（TMZ）	替莫唑胺(TMZ)是一种烷化剂，它在生理pH值下在体循环中快速化学转化为活性化合物[5-(3-甲基-三氮并)咪唑-4甲酰胺]。	TMZ标准剂量150 -200 mg/m2，每28天连续5天，至少5个周期，约40%的患者在肿瘤负荷和分泌量方面显示出即刻缓解，通常耐受性良好	乏力和恶心是最常见的不良反应，但很少观察到不同程度的骨髓损害，从粒细胞计数低到严重的抑郁伴全血细胞减少

8.核医学

在GH-PitNET患者中，18F -氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描-计算机断层扫描(PET-CT) (FDG PET-CT)已被证明有助于鞍区病变的术前特征确定，但结果相互矛盾(86-90)。其他示踪剂已被开发并在这种情况下进行了临床验证，如68Ga标记的生长抑素类似物(具体而言，DOTATOC、DOTANOC和DOTATATE)和11C -蛋氨酸(C-MET)。68Ga标记的生长抑素类似物与正常垂体组织表达的SSTRs 2, 3和5具有高度特异性，而这些SSTRs在分泌GH腺瘤/PitNET中高表达。尽管在大多数患者中，即使未接受治疗（treatment-naïve），腺瘤/PitNET的68Ga-DOTATOC摄取显著低于正常垂体，但PitNET细胞表面的SSTR表达(免疫组织化学证实为“后验的（a posteriori）”)可能导致腺瘤/PitNET的摄取增加，这有助于定位和判断对手术、药物或放疗的反应。68Ga-DOTATOC高摄取患者的SSTRs表达水平更高，SUVmax更高;它可能有助于发现可能的手术失败;它与较低的循环GH水平和完全的实验室应答呈显著负相关。68Ga标记的SRL有助于选择适合肽受体放射性核素治疗(PRRT)的患者，PRRT包括给予治疗剂量的β -释放生长抑素类似物，以携带致死辐射到靶细胞:目前有177Lu和90Y标记的化合物用于这一目的。PRRT是一种新的有前景的治疗方法，用于不适合手术或药物/外照射治疗难治性的广泛和进袭性腺瘤/PitNETs患者，由于其靶向性，其全身不良反应低于常规外照射。2012年至2020年，PRRT已经在15例功能性或无功能性的侵袭性腺瘤/PitNETs和垂体癌患者中应用，由于放射性药物、方案和测量结果的差异，无法推广其在这一情况下的有效性;只有43%的患者对PRRT有反应，但大多数无反应的患者对之前的替莫唑胺治疗耐药，因此有更强的进袭性疾病，例如一个进袭性分泌生长激素的腺瘤/PitNET对其他治疗完全耐药，并被成功地用90Y-DOTATATE治疗。总体而言，PRRT的耐受性良好，因为它不会增加发生腺垂体功能减退的风险。在已行腺瘤切除术或垂体次全切除术患者的复发性腺瘤/PitNETs诊断中C-MET PET-CT也具有重要价值，因为C-MET能够聚集到细胞中，并伴有氨基酸摄入和蛋白质合成/分泌增加。与68Ga标记的生长抑素类似物不同，C-MET的摄取不受SSTRs表达和激素分泌的影响。由于这些原因，对于持续或复发的进袭性生长激素腺瘤/PitNET患者，在MRI不确定的情况下，它是一个有希望的工具，可以驱动和促进神经外科医生进行靶向补救手术(targeted revision surgery )。

9. 未决问题和结论

在三级医疗垂体中心，难治性/进袭性分泌生长激素的腺瘤/PitNET可能比通常在初级内分泌门诊中遇到的更常见，有理由将其定义为腺瘤/PitNET。不同位置之间的综合是绝对需要和可取的。新的WHO 2022年应附带一份结构化病理报告，这应是研究分期系统的基石。我们认为，要定义垂体卓越中心，必须有完整的病理报告，并具备提供多学科方法的能力。最近的论文描述了已知的临床和分子标志物，如增殖指数、颗粒组织或SSTR表达模式在预后中的作用。然而，在纳入未来指南之前，病理分析仍然需要标准化和验证。在这方面，有必要不仅对肿瘤生物学和肿瘤免疫微环境的这些新的预后因素进行研究，而且对分泌生长激素的病理生理学进行研究，这可能代表未来分子治疗的靶点。PET-CT在垂体腺瘤/PitNET，特别是分泌GH型垂体腺瘤的诊断和治疗中具有一定的应用价值，可用于发现持续性或难治性疾病，选择适合PRRT等三线治疗的患者。在这方面，需要一个有经验的多学科团队的联合行动，以进展和改善肢端肥大症患者的难治性/进袭性分泌生长激素腺瘤/PitNET的管理。