《Neurosurgery Clinics of North America》杂志2023年7月[ Jul;34(3):447-454.]刊载美国Massachusetts General Hospital Cancer Center的Nazanin Ijad , Ashish Dahal , Albert E Kim ,等撰写的综述《
。Novel Systemic Approaches for the Management of Meningiomas: Immunotherapy and Targeted Therapies》（doi: 10.1016/j.nec.2023.02.012.）。
脑膜瘤是最常见的原发性颅内肿瘤，起源于脑膜中的蛛网膜帽细胞，即包围大脑和脊髓的膜。长期以来，该领域一直在寻找脑膜瘤复发和恶变的有效预测因素，以及指导强化治疗(如早期放疗或全身治疗)的治疗靶点。目前，针对手术和/或放疗后疾病进展的患者，许多临床试验正在测试新的和更有针对性的方法。在这篇综述中，作者讨论了具有治疗意义的相关分子驱动因素，并审查了近期评估靶向治疗和免疫治疗的临床试验数据。
要点
●脑膜瘤的肿瘤特征和免疫微环境的研究取得了重大进展。
●随着对脑膜瘤分子基础认识的增加，针对复发性或进展性脑膜瘤患者的靶向治疗和免疫治疗开展了新的临床试验。
●在对复发性或进展性脑膜瘤患者进行的试验中，已显示出有前景疗效的策略包括抑制黏着斑激酶（ focal dhesion kinase inhibition）、免疫检查点阻断，以及联合应用哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制和奥曲肽。
引言
脑膜瘤是最常见的原发性颅内肿瘤(占35%)，起源于脑膜中的蛛网膜帽细胞，脑膜是包围大脑和脊髓的膜。由于脑膜瘤的内向生长轨迹，患者会出现神经系统症状，因为它们会对大脑造成压力，表现为各种神经系统症状，如头痛、视觉障碍或癫痫发作。手术切除通常是有症状脑膜瘤患者的一线治疗。然而，如果肿块无法通过手术获得，则放射治疗是最常见的治疗方法。对于没有快速生长表现的无症状小肿瘤，临床医师可能选择等待，并使用连续MRI进行监测。
大多数脑膜瘤手术切除后的自然病程是良性的。然而，部分脑膜瘤患者尽管接受了治疗，但仍会出现进行性进展，并出现恶性再生长，从而导致较高的致死致残率。长期以来，该领域一直在寻找脑膜瘤复发和恶变的有效预测因素，以及指导强化治疗(如早期放疗或全身治疗)的治疗靶点。如后面所述，最近的研究揭示了其中一些预测因素和基因驱动因素。因此，目前许多新的、更有针对性的治疗方法正在进行治疗手术和/或放疗后进展患者的临床试验。在这篇综述中，作者讨论了具有治疗意义的相关分子驱动因素，并审查了近期评估靶向治疗和免疫治疗的临床试验数据。
WHO 脑膜瘤分类的新分子驱动分级
在过去的十年中，全面的分子研究提高了对脑膜瘤发生和疾病进展的分子和遗传改变的理解。之前世界卫生组织(WHO)中枢神经系统肿瘤分类的挑战是WHO分级并不总是预测脑膜瘤患者的复发和预后。虽然大多数治疗集中在进袭性和恶性程度高的脑膜瘤，即使对于部分WHO低级别脑膜瘤，即使采取手术也会发生复发。在决定不同疗程的治疗时，临床医师和患者都难以把握脑膜瘤组织学分级和临床病程之间的这一差异。最近的工作发现了新的反复发生的体细胞基因组改变，这些改变在进展性脑膜瘤中更常见，包括热点启动子突变和端粒酶反转录酶(TERT)的重排、双等位基因CDKN2A/B缺失、x连锁抗肌萎缩蛋白(DMD)的基因内缺失、TP53突变和染色体1p缺失。在《WHO中枢神经系统肿瘤分类(WHO Classification of the Central Nervous system)》第5版中，CDKN2A或CDKN2B双等位基因缺失和TERT启动子突变现在被认为是3级(恶性)脑膜瘤的新标准。值得注意的是，这些基因组改变可识别结局不良的进行性脑膜瘤亚群，并且也可发生于仅根据组织学特征不符合WHO 3级标准的患者。
脑膜瘤的基因组学
脑膜瘤中几种分子改变的发现使肿瘤的分子特征与高度特异性的靶向治疗和临床试验匹配成为可能。20世纪90年代，开创性研究表明NF2在脑膜瘤中经常失活。最近，在一部分脑膜瘤中发现了AKT1、SMO和PIK3CA等基因的可作为治疗靶点的热点突变。这些发现具有治疗前景，因为针对这些特定突变的治疗目前正在临床用于其他癌症。例如，AKT1和PIK3CA是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)通路的成员，而PI3K通路在许多其他癌症中发生突变，可以作为激酶抑制剂的靶点。事实上，Weller及其同事发表了一份转移性AKT1突变型脑膜瘤患者的病例报告，该患者对AKT抑制剂AZD5363有持久缓解。同样，SMO也是Hedgehog信号通路的成员之一，在其他恶性肿瘤(如基底细胞癌)中也异常激活，这些肿瘤对靶向SMO的药物有反应。
此外，我们对脑膜瘤的认识不断提高，最近发现分子状态和肿瘤位置之间有很强的一致性，这一点由最新的WHO中枢神经系统肿瘤分类得到了证明。颅底脑膜瘤以AKT1、SMO、PIK3CA、KLF4、POLR2A和TRAF7等突变为特征，而凸面脑膜瘤则由NF2或SMARCB1突变诱发。同样，在脊髓脑膜瘤中，我们确定了2个主要的分子亚组:起源于脊髓腹侧颈椎的AKT1突变型脑膜瘤，以及最常起源于脊髓背侧胸椎的NF 2突变型脑膜瘤。
脑膜瘤中另一个在过去没有得到足够重视的重要问题是肿瘤的异质性。我们团队和其他团队的最新数据提示，脑膜瘤患者体内存在区域不同的基因组、表观基因组、转录组或组织学特征，强调了肿瘤间和肿瘤内的异质性。脑膜瘤瘤内异质性的潜在机制尚未得到彻底研究，部分原因是迄今为止大多数分析仅限于来自个体患者或局部复发肿瘤的单个组织样本。
单细胞分析是理解肿瘤异质性的基础，并已被证明是理解脑膜瘤如何发展的有用工具。最近，有两项开创性研究报道了脑膜瘤的单细胞分析。Nassiri及其同事对所有分子组和WHO分级的8种肿瘤进行了单核RNA测序。大多数细胞为肿瘤性，14%为免疫细胞(T细胞和巨噬细胞)，10%为成纤维细胞，6%为内皮细胞。对肿瘤细胞的进一步聚类显示，大多数样本含有一种显性肿瘤细胞簇和较少见的第二肿瘤细胞簇，观察细胞的拷贝数谱时，细胞之间没有明显的变异性。此外，Wang及其同事对3个脑膜瘤样本进行了单细胞分析，并在患者特异性脑膜瘤肿瘤细胞群中证明了拷贝数变异和基因表达谱的异质性。由于两项研究中仅确定了少数病例的特征，因此需要进行更多工作，因为肿瘤异质性可能对治疗应答产生显著影响。
此外，脑膜瘤的DNA甲基化已成为提供更多诊断和预后见解的工具。已发现不同的DNA甲基化组具有不同的结局和治疗脆弱性。其中，Merlin(由NF2编码)完整的脑膜瘤具有最佳的临床结局，而免疫富集和高有丝分裂的脑膜瘤具有较差的临床结局。后一个事实可以部分解释为merlin的丧失或FOXM1的失活导致对细胞毒性治疗的抵抗和细胞增殖的增加。
探索肿瘤微环境和潜在的脆弱性
随着我们对脑膜瘤分子脆弱性认识的提高，对脑膜瘤肿瘤免疫微环境(TIME)的了解也取得了重大进展，从而为脑膜瘤的治疗提供了新的思路。研究表明，部分高级别脑膜瘤具有高突变负荷(肿瘤突变负荷)，这提示其具有较高的新抗原谱和对免疫检查点抑制剂(ICI)的潜在易感性。在脑膜瘤微环境中，T细胞活性的调节对于促进肿瘤生长尤为重要。一种明确的机制是通过免疫检查点调节途径，通过程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)/程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)下调T细胞活性。癌症通过上调PD-L1利用了这一机制，并获得了关闭T细胞本身的能力。研究发现脑膜瘤的细胞表面表达PD-L1，高级别脑膜瘤的PD-L1表达水平显著高于低级别脑膜瘤，这进一步阐明了免疫抑制在促进肿瘤进展中的作用。固有免疫系统在调节肿瘤活性方面也很重要。巨噬细胞状态和肿瘤浸润程度是临床预后的强预测因子。抗炎M2状态的巨噬细胞浸润与高级别脑膜瘤较高的复发率相关。在高级别脑膜瘤中，近80%的肿瘤相关巨噬细胞处于M2状态，且M1∶M2细胞比例低与肿瘤体积增大和WHO分级较高相关。与此同时，在其他实体瘤中，高M1∶M2细胞比例与较高的无进展生存率相关。
如本综述稍后所述，最近的试验评估了调节免疫系统的药物对脑膜瘤患者的疗效。
进展性或复发性脑膜瘤的临床试验
历史上，许多全身性治疗对高级别脑膜瘤患者的疗效有限。复发性脑膜瘤的手术与较高的并发症发生率和随后的发病风险增加相关，而再程照射可能与显著的毒性相关。基于大量旨在了解高级别脑膜瘤分子发病机制及其TIME的工作，大量针对靶向治疗和免疫治疗的临床试验正在进行中。表1和2描述了最近发表的和正在进行的一些主要试验。
表1正在进行或最近完成的针对高级别或进展性脑膜瘤的靶向治疗试验。
表2正在进行或最近完成的治疗高级别脑膜瘤的免疫疗法试验。
靶向治疗临床试验
目前正在研究用于治疗复发性或进展性脑膜瘤的基因组驱动方法。例如，Alliance A071401是美国国立癌症研究所(national Cancer Institute, NCI)正在进行的一项以基因组为指导的试验，该试验使用多个药物组，针对复发性或进展性脑膜瘤患者的特定遗传改变。该研究的分支包括用于SMO突变肿瘤的抑制剂，用于PIK3CA或AKT突变肿瘤的AKT抑制剂，用于CDK通路改变的脑膜瘤的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂，以及用于NF2突变肿瘤的黏着斑激酶(FAK)抑制剂。本试验选择FAK抑制是因为其与NF2蛋白产物merlin有合成致死关系。该研究的FAK抑制剂(GSK2256098)组现已完成招募，并达到了本研究的主要终点。该研究共纳入36例NF2突变患者，其中1级12例，2/3级24例。所有患者中，部分缓解1例，疾病稳定24例。在1级患者中，观察到的PFS-6率为83%，在2/3级患者中，观察到的PFS-6率为33%。GSK2256098也具有良好的耐受性，仅有7例3级不良事件，无4级或5级不良事件。
鉴于这些令人鼓舞的结果，我们需要进一步研究FAK抑制单药治疗以及与其他药物联合治疗。这项全国性精准医学试验的其他部分正在进行中。鉴于脑膜瘤中PI3K/mTOR通路的激活和SSTR2A受体的表达，Graillon及其同事研究了mTOR抑制剂依维莫司与生长抑素激动剂奥曲肽联合用药治疗进袭性复发性脑膜瘤患者。在之前的研究中，两种药物均显示出强大的抗脑膜瘤特性，并且联合治疗在体外被证明可成功抑制进袭性脑膜瘤的生长。2期临床试验纳入了20例WHO 1 -3级肿瘤患者，发现PFS-6为55%。3个月时，78%患者的肿瘤增长率下降超过50%，肿瘤的中位增长率从16.6%下降到0.02%。这些结果强调了依维莫司/奥曲肽联合治疗部分高级别脑膜瘤的良好疗效信号，值得在未来的研究中进一步探索。
另一种有前景的脑膜瘤治疗方法包括靶向血管生成。临床前研究强调血管内皮生长因子(VEGF)在脑膜瘤肿瘤生长和血管生成中发挥重要作用。对结合VEGF配体的单克隆抗体贝伐珠单抗开展的一项2期试验表明，在接受治疗的WHO 2/3级脑膜瘤患者中，PFS-6达到了74%，突显出高级别肿瘤患者的结局有了显著改善。舒尼替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，已知其主要靶向VEGF受体和血小板源性生长因子受体信号通路，因此对脑膜瘤细胞具有细胞抑制、抗迁移和抗血管生成活性。在一项纳入36例不典型/间变性脑膜瘤患者的试验中，该药物的疗效得到了检验，报告的PFS-6为42% 482例患者的肿瘤明显缩小。然而，一个主要问题是治疗毒性，有7例患者出现出血等严重并发症。然而，总体而言，舒尼替尼显示出抗肿瘤益处，值得进一步研究。
抗体介导的脑膜瘤表面蛋白靶向也是脑膜瘤的研究领域。在高级别脑膜瘤中，一种高度上调的蛋白β1整合素被确定为细胞生长和侵袭的驱动因子。在几种癌症组织学中，以β1整合素为靶点控制细胞生长被证明有希望。在一项使用抗β1单克隆抗体OS2966和高级别患者来源的脑膜瘤细胞系进行的异种移植小鼠研究中，抑制β1可停止脑膜瘤的增殖，并提高小鼠的总生存率。由于研究已经证明了OS2966在人体中的安全性和耐受性，因此对于脑膜瘤患者，这是一种值得探索的药物。
高级别脑膜瘤的免疫治疗策略和试验评估
免疫治疗策略是脑膜瘤患者的一个令人兴奋的研究途径。我们对脑膜瘤肿瘤微环境的了解，使广泛的有前景的治疗干预成为可能。一组临床已证实的免疫治疗药物是ICI，其作用是破坏检查点受体(如PD-1和CTLA-4)与其各自配体的结合，从而防止肿瘤免疫逃逸。这一治疗策略已迅速成为多种实体瘤的标准治疗。PD-1抑制剂帕博利珠单抗是一项在复发/进展性2/3级脑膜瘤患者中进行的2期研究。在25例患者组成的队列中，本试验达到了主要终点，获得了48%的PFS-6率，其中6例患者的肿瘤生长显著稳定。1例转移性高级别脑膜瘤患者的PFS持续近20个月。值得注意的是，该患者人群对帕博利珠单抗的耐受性非常好，20%的患者发生了一种或多种与治疗相关的不良事件。然而，另一种PD-1抑制剂药物纳武利尤单抗(nivolumab)，在一项纳入25例患者的试验中进行了评估，但未达到主要终点。本试验患者的PFS-6为42.2%，低于本研究的主要终点显著性阈值51%。然而，一些患者确实获益，在纳武利尤单抗试验期间，2例患者的肿瘤免疫浸润增加。在另一项病例研究中，1例肿瘤突变负荷高的MSH2缺陷型脑膜瘤患者对纳武利尤单抗产生了强烈应答。这些发现强调指出，纳武利尤单抗可能仍然是治疗高级别脑膜瘤的相关药物，但单药治疗可能不足以产生足够的获益。或者，我们需要改善缓解情况的生物标志物，从而确定将获益的患者。值得注意的是，在一项正在进行中的试验中，纳武利尤单抗与抗CTLA 4药物伊匹单抗和放射外科联合治疗进行了评估，显示出了有前景的中期结果，PFS-6为62%。
除PD-1靶向外，抑制性配体PD-L1也可作为脑膜瘤治疗的靶点。临床前工作突出了抗PD - L1疗法阿维鲁单抗(avelumab)治疗脑膜瘤的潜力，并且有一项正在进行中的临床试验旨在了解阿维鲁单抗/质子放疗对手术切除后患者结局的影响(试验:NCT03267836，正在进行中)。如果成功，本试验将提供更多免疫治疗方案，以控制难治性脑膜瘤。
脑膜瘤免疫疗法的一个潜在突破涉及CAR-T细胞疗法，这是一种使用经过基因工程改造的T细胞靶向特定抗原的方法。CAR-T疗法已经在多种癌症类型中显示出了希望，改善患者结局和对其他治疗的反应。最近对间变性脑膜瘤开展的一项研究证明了通过嵌合T细胞靶向检查点分子B7-H3的可行性，因为B7-H3在脑膜瘤细胞表面高表达。在对1例复发性间变性脑膜瘤患者进行的B7-H3 CAR-T细胞的第一项非人类研究中，CAR-T疗法增加了肿瘤部位的炎性细胞因子信号传导，而随后的IHC分析支持CAR-T细胞的抗肿瘤作用。该患者也报告了CAR-T疗法没有引起肿瘤外毒性，这提示这种治疗方法应在未来的试验中进行进一步研究。
总结
在过去十年中，对脑膜瘤及其肿瘤免疫微环境的分子基础的理解取得了重大进展。这些令人兴奋的进展导致了针对复发性或进展性脑膜瘤患者的靶向治疗和免疫治疗的新型临床试验。其中许多试验已经在患者身上取得了积极的结果。然而，我们需要开展更多工作来改善这一患者人群的结局。重要的是，将这些分子发现转化为可操作的治疗策略，需要更好地理解导致不良预后的潜在机制、瘤内异质性和相关临床因素。我们还迫切需要开展更多研究来确定对这些新型疗法产生应答和耐药的驱动因素。
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