【综述】儿童期难治性腺瘤的最新进展和遗传学

《Pituitary》 2023 年6月 15日在线发表美国Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD)的Constantine A Stratakis撰写的综述《儿童期难治性腺瘤的最新进展和遗传学。An update on, and genetics of refractory adenomas of childhood》（doi: 10.1007/s11102-023-01327-2.） 。

儿童期垂体腺瘤的发生率往往较高，原因是种系遗传变化，并且由于儿科医师和其他不熟悉儿童期这一罕见疾病的医护人员识别延迟，因此常常在晚期才诊断出垂体腺瘤。因此，儿童垂体腺瘤通常具有进袭性或治疗无效。在这篇综述中，我们讨论了导致最常见的难治性儿童垂体腺瘤的种系遗传缺陷。我们还讨论了一些体细胞遗传事件，例如染色体拷贝数变化，这是儿童期一些最具进袭性的垂体腺瘤的特征，二这些垂体腺瘤最终是难治性的。

引言

垂体腺瘤(PA)是成人中相对常见的肿瘤，但在儿童中相当罕见。有人可能会认为，在成人垂体中形成PA是衰老过程的一部分，因为在因其他原因进行的脑部影像学检查或成人尸检研究中，该肿瘤的检出率很高。儿童垂体不存在高频率的腺瘤:在儿童人群中，仅0.2%的接受脑成像的儿童中发现垂体腺瘤。儿童的大多数PA分泌激素(与成人的情况不同)或由于对垂体其余部分或周围组织的占位效应而引起症状。此外，种系遗传缺陷与儿童和年轻人PA的更频繁形成相关。

儿童和青少年垂体腺瘤的类型及其管理

儿童最常见的垂体腺瘤为泌乳素瘤、生长激素细胞瘤和促肾上腺皮质激素细胞瘤。其中，巨大的泌乳素腺瘤和生长激素腺细胞瘤在这一年龄组通常难治性治疗，而也有报道Crooke细胞腺瘤(CCAs)和有进袭性但静默性的促肾上腺皮质激素腺瘤(SCAs)。

泌乳素巨腺瘤

泌乳素瘤是儿童最常见的功能性腺瘤。泌乳素巨腺瘤(最大直径>4 cm)占所有病例的2-3%，男性多见，男女比例为9:1。一些泌乳素巨腺瘤已经在儿科人群中得到描述。男孩比女孩更常见。这些肿瘤可能是遗传综合征的首发表现，尤其是多发性内分泌腺瘤病1型(MEN1)。与成人患者一样，卡麦角林或溴隐亭等多巴胺受体激动剂(DAs)是首选的一线治疗，在超过60-75%的患者中，这些药物极有可能使临床症状改善，肿瘤缩小，并控制高泌乳素血症。如果药物治疗无效，或出现严重并发症，如中风，可考虑手术治疗。在年龄较大的青少年和年轻人中，放射治疗可作为手术和药物治疗后的辅助治疗。化疗方案，如烷化剂替莫唑胺(TMZ)，已经有有限的儿童泌乳素巨腺瘤病例报道，并取得了有希望的结果。

生长激素细胞腺瘤（Somatotropinomas）

最近一项针对208例垂体性巨人症患者的国际研究总结了大多数儿童型生长激素细胞瘤的进袭性。儿童生长激素瘤在诊断时通常很大，其中15%归类为巨大腺瘤。大多数患者(>85%)表现为鞍上区扩张和侵袭邻近区域，而经手术、药物和/或放射治疗后，只有不到一半的患者得到控制。虽然通常在成人中描述为表达增加进袭性风险的特定组织学特征，如稀疏颗粒性生长激素细胞，通常不包括在儿童生长激素瘤的描述中，但很明显，在大多数情况下，垂体性巨人症是一种进袭性疾病，治疗困难，复发风险高。如下文所述，在特定遗传缺陷(如AIP或X连锁肢端巨人症)的患者中尤其如此。儿童生长激素细胞瘤的治疗与成人的相似:有几种药物可控制生长激素过多，如生长抑素类似物(SSA)，即奥曲肽和兰瑞肽、DAs（多巴胺激动剂）和生长激素受体拮抗剂(培维索孟pegvisomant )。其他化疗药物，如TMX（三苯氧胺），或靶向治疗，如贝伐珠单抗(VEGF-A抑制剂)和伊马替尼(酪氨酸激酶抑制剂)，可能在未来儿童生长激素细胞瘤的治疗中发挥作用。大多数情况下需要手术、药物治疗和放射治疗相结合才能达到充分的控制，但代价是发生垂体功能减退。值得注意的是，可能会发生严重的并发症甚至死亡。

促肾上腺皮质激素细胞瘤和Crooke细胞腺瘤

儿童ACTH瘤的症状和体征与成人相似，有额外的特征性身高增长延迟甚至生长停滞;在这些肿瘤中，Crooke细胞腺瘤(CCAs)是最具进袭性的。Crooke细胞在细胞核周围有一个强的细胞角蛋白(CAM5.2)阳性环和一个ACTH阳性染色的边缘，代表移位的ACTH颗粒。CCAs是一种独立的、罕见的、进袭性强的PA类型，具有较高的复发和恶性转化风险。已有5例儿童CCAs的报道。患者均为青少年，平均年龄16.6岁(范围:15 ~ 18岁)。至少2例患者有高皮质醇血症的临床体征。对所有肿瘤(只要能获得资料)均行手术切除，其中至少2例需要额外干预。值得注意的是，两例肿瘤分别在最初诊断后11年和13年进展为垂体癌（PC）。

静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤

静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤(SCAs)是组织学上ACTH染色阳性的垂体腺瘤，但不伴有临床或生化高皮质醇血症。它们见于所有垂体腺瘤的3%，约占无功能垂体腺瘤(NFPA)的10%。至少在成人中，SCA与高复发风险和放疗抵抗相关。文献报道的青少年SCAs病例很少。虽然没有详细的描述，但至少有1例在随访期间进展为临床高皮质醇血症。年轻SCAs患者发病年龄更早且有多次复发。之前有2例单独的青少年病例被描述为同时存在垂体异位肾上腺皮质组织的SCAs。这些肿瘤可能被更好地归类为迷离瘤（ choristomas），它们不同的起源可能解释了它们的良性病程。

儿童APTs的遗传学原因

"垂体腺瘤发病年轻且有家族史的情况下，应考虑遗传原因。"即使在明显散发的病例中，考虑到不完全外显的可能性，如果诊断时年龄较小，基因检测也可能是合适的。MEN1和AIP基因突变是最常见的遗传缺陷。Cuny等报道12%的PA患者，以及22%的儿童和青少年携带其中一个基因的突变。根据患者的临床表现，应考虑其他基因缺陷(如年轻型巨人症的X-LAG、垂体母细胞瘤的DICER1等)。

多发性内分泌腺瘤(MEN)综合征

MEN1是一种由肿瘤抑制基因MEN1的种系突变引起的常染色体显性遗传综合征。在MEN1综合征中诊断PAs的平均年龄为33 - 41岁。然而，垂体瘤可在儿童期首次表现为MEN1，最小的患者在5岁时被诊断。由CDKN1B基因突变引起的MEN4最近也被发现与罕见的儿童CD（库欣病）病例相关。许多研究者认为MEN1患者的垂体瘤具有进袭性，因为它们通常比MEN1阴性患者的大，尤其是年轻患者的，在诊断时可能有多个肿瘤，侵袭周围组织的风险较高，采用标准治疗的控制率较低。

虽然这些发现没有得到其他研究人员的一致证实，但有几份报告显示，与MEN1相关的儿科PAs难以治疗。这些肿瘤大多数是泌乳素瘤，其特征是体积大和对治疗耐药。有趣的是，在一个包含77例儿童泌乳素巨腺瘤的大型队列中，校正肿瘤大小和泌乳素水平后，MEN1突变与高达16%的患者对DA治疗的耐药独立相关。因此，MEN1的早期诊断不仅有助于筛查其他疾病表现，而且可以指导密切监测患者的治疗。

芳香烃受体相互作用蛋白（Aryl hydrocarbon receptor interacting protein ，AIP）

芳香烃受体相互作用蛋白(AIP)基因突变最早于2006年在两个FIPA（家族性孤立性垂体腺瘤）家系中被报道。此后，据报道，AIP突变见于15%的FIPA患者，在有分泌生长激素肿瘤家族史的患者中，AIP突变见于高达75%的患者。在散发性PA中不常见。AIP突变患者常表现为生长激素细胞瘤或泌乳素瘤。对AIP突变患者进行的大型队列研究发现，与AIP阴性的患者相比，前者诊断较早(50%的患者小于18岁)，肿瘤较大，且向周围组织扩散和发生卒中的风险较高。此外，疾病控制更可能需要不止一种干预。其他病例报告强调，在有AIP突变的儿童患者中，对标准治疗(如生长激素瘤的SSA)耐药的风险增加。

X -连锁肢端肥大巨人症（X-Linked acrogigantism ，X-LAG)）

最近，在早发性GH超量的患者中描述有X-LAG。X-LAG是由Xq26.3的种系或体细胞嵌合微重复引起的，涉及G蛋白偶联受体基因(GPR101)。在18例X-LAG患者的队列中，诊断时的平均年龄为41个月，大多数患者在MRI上发现大腺瘤，但没有报道巨大腺瘤(标准为直径大于4 cm)。该病的进袭性主要是由于生长激素难以控制。大多数患者需要多种干预措施(手术和药物)，而放疗通常没有帮助。次全或全垂体切除术可能是必要的，其代价是永久性垂体功能减退。

泛素羧基末端水解酶8 (Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 8 ，USP8)

最近，体细胞USP8突变被描述为30-60% CD（库欣病）的常见原因。Faucz等的研究表明，31%的儿科人群存在这种情况。研究进一步调查了该基因缺陷与患者临床表现的相关性。虽然数据不一致，但某些研究提示USP8体细胞缺陷患者的疾病复发率较高。此外，Cohen等最近报道的第一例USP8种系缺陷的青少年患者明确描述了这种遗传缺陷的进袭性。患者有复杂的病史(可能是由于多器官组织中USP8紊乱的影响)。患者还特别表现为手术和药物治疗难以控制的严重复发性CD。遗憾的是，患者在病例报告发表后不久因小肠梗阻去世。

儿童期其他难以治疗的分泌激素型垂体瘤

婴儿(在大多数情况下)CD（库欣病）的一个罕见原因是垂体母细胞瘤。它们在组织学特征上与PitNEts不同(因为它们是胚胎性肿瘤)，但考虑到它们产生激素的潜力，应在CD的背景下考虑它们。分泌ACTH的垂体母细胞瘤虽然极其罕见，但几乎总是与DICER1突变相关。DICER1蛋白是一种小RNA加工核糖核酸内切酶，可将前体微小RNA切割为成熟微小RNA。DICER1的种系突变导致胸膜肺母细胞瘤家族性肿瘤和发育不良综合征（the pleuropulmonary   blastoma familial tumor and dysplasia syndrome,），除垂体母细胞瘤外，还涉及各种良恶性肿瘤。DICER1相关的垂体母细胞瘤总是在出生后24个月内被诊断出来。治疗以手术切除为主，至少1例患者接受TMZ和放射治疗。11例患者中有4例死于疾病并发症，另外至少有2例患者复发。

最近，我们的团队和其他人描述了一个具有弥漫性基因组不稳定性的垂体瘤亚群。这些肿瘤在整个基因组中都有大量的体细胞缺失和/或重复。我们证明了这些基因组畸变的存在与较大的肿瘤大小和增加的CS（库欣综合征）侵袭风险相关。因此，存在不稳定基因组可能成为PA进袭性行为的潜在预测因素。需要更多的研究来证实这一假设。

总结

我们在此回顾了一般难以治疗或难治性PA的儿童病例和病例系列。其原因包括临床医师较晚发现的儿童PA，以及此类肿瘤独特的临床和分子遗传学特征。我们列出了儿童此类肿瘤的最常见遗传学原因，从MEN1、CDKN1B、AIP和DICER1种系突变，到由种系染色体缺陷引起的XLAG，以及由肿瘤本身的体细胞事件引起的USP8热点突变和基因组不稳定。儿童PA的这些独特特征和罕见性要求建立协调网络，以确定这些肿瘤的组织学特征、种系和体细胞遗传变异、对治疗的反应和总体临床过程，从而为我们的患者提供更好的治疗，并推进这一罕见疾病的科学。