【综述】脊索瘤:现状、问题及未来方向

《Current Probems inl Cancer》 2021年8月在线发表美国 National Cancer Institute的Mary Frances Wedekind , Brigitte C Widemann , Gregory Cote等撰写的综述《脊索瘤:现状、问题及未来方向。Chordoma: Current status, problems, and future directions》（doi: 10.1016/j.currproblcancer.2021.100771. ）。

脊索瘤是一种罕见的肿瘤，发生在儿童和成人脊柱轴部，在美国的发病率每年大约有350例。虽然通常被描述为生长缓慢，但许多患者最终会发展为局部区域复发或转移性疾病，治疗选择很少。尽管在过去的10多年里做出了许多努力，但缺乏对患者的有效治疗。随着脊索瘤亚型的识别和更详细的描述，进一步了解每种类型的自然史，肿瘤位置，年龄差异，基因组变异性以及对脊索瘤的整体更好的理解可能是开展有意义的临床试验和有效治疗脊索瘤患者的关键。

试验注册:ClinicalTrials.gov NCT03595228 NCT04134312 NCT02383498 NCT04246671 NCT03910465。

介绍

脊索瘤是一种极其罕见的癌症，在美国和欧洲每年的发病率约为百万分之一，每年约有350例。假设脊索瘤的细胞起源是残余的胚胎脊索。这是基于对brachyury的过度表达的观察，brachyury是一种主要在脊索瘤、良性脊索瘤和脊索中发现的核转录因子。脊索瘤的核免疫染色是脊索瘤病理诊断的标志。

由于脊索起源于脊索，脊索瘤几乎总是起源于中轴骨骼。约50%发生在骶尾骨区，35%发生在颅底，15%发生在活动脊椎骨。脊索瘤通常影响男性多于女性，成人多于儿童，平均诊断年龄为60岁；然而，脊索瘤的发病范围很广，可以发生在婴儿期到成年期。大约5%的脊索瘤病例发生在儿童时期，其中大多数发生在颅底。

根据WHO第5版的分类，脊索瘤在病理学上可分为三种不同的类别普通和/或软骨样脊索瘤占大多数病例，显微镜下显示粘液样基质中的上皮样液泡细胞(含空泡细胞)。

低分化脊索瘤是一种罕见的亚型，最常见于儿童、青少年和青壮年(AYA)。该实体描述为没有物理细胞和SWI/ SNF相关基质相关的肌动蛋白依赖性染色质亚家族B1 (SMARCB1)/(整合酶整合子(1)INI1的表达缺失[. This entity is described without physaliferous cells and with loss of expression of SWI/SNF-related matrix-associated ctin-dependent regulator of chromatin subfamily B1 (SMARCB1)/(Integrase integrator (1) INI1.]。

去分化脊索瘤发生在较小的患者亚群中，发病率约为2%-8%。形态学上，去分化脊索瘤外观为肉瘤样。

普通脊索瘤一般为低至中等级别，局部进袭性恶性肿瘤。一些患者的行为变化很大，病情会迅速恶化。低分化和去分化在临床上比普通脊索瘤更具进袭性。尽管对前期疾病进行了主流治疗，但许多脊索瘤患者会出现局部复发，30%-40%的患者会发生转移在复发、难治或转移的情况下，脊索瘤不太可能治愈。中位总生存期(OS)约为6 - 7年；然而，正如下面所讨论的，许多因素影响结果需要进一步的研究和临床试验来全面了解这种罕见的肿瘤并开发有效的治疗方法。在此，我们回顾了不同亚型的差异，标准治疗措施，迄今为止完成的全身治疗试验的结果，并讨论了正在进行和未来的努力，以推进脊索瘤的有效治疗。

脊索瘤亚型:诊断和治疗

脊索瘤可发生在中轴骨骼的任何部位，因此表现的症状取决于肿瘤的位置。因此，骶骨脊索瘤患者可能出现背痛、泌尿和/或肠道功能障碍、神经病变和/或步态障碍，而斜坡脊索瘤患者可能出现头痛、复视或其他脑神经功能障碍。由于肿瘤生长缓慢，非特异性症状，以及临床医生对这种罕见的实体不熟悉，诊断可能延迟数月至数年。标准的评估包括原发肿瘤的MRI，整个脊柱的MRI(有多个原发病例以及斜坡肿瘤转移的病例)，胸部成像和精心计划的活检。影像学表现为沿脊柱或颅底有肿块，在T1加权图像上信号强度与周围组织相似。普通脊索瘤在MRI上表现为典型的T2高信号。低分化脊索瘤在T2加权图像上表现不明显(图1)。

图1。脊索瘤亚型的MRI成像。(A) MRI T2斜坡区普通脊索瘤，(B) MRI T2斜坡区低分化脊索瘤(白色箭头)，(C) MRI T2骶骨区脂肪饱和普通脊索瘤，冠状位，(D) MRI T2骶骨区脂肪饱和普通脊索瘤，矢状位。

随着对脊索瘤的了解越来越多，病理诊断和亚分类也在不断发展。WHO分类第4版定义了3种亚型脊索瘤，标记为未特别指明(NOS或普通)、软骨样和去分化。WHO第5版将3种亚型定义为普通和/或软骨样、去分化和低分化(图2)。每一种亚型都有不同的流行病学、治疗和临床病程。脊索瘤基金会及其顾问于2015年发布了脊索瘤患者一般评估和治疗指南；然而，鉴于该病的罕见性和多方面的预后因素，迫切需要一个具有脊索瘤治疗经验的多学科团队。

普通/软骨样脊索瘤

普通脊索瘤约占所有病例的95%如上所述，它主要影响成人，男性比女性更常见，更常见于骶骨区域。组织学上，普通脊索瘤表现为细胞角蛋白、S100和上皮膜抗原阳性的条状和条状的物理细胞核近端病变的表现是诊断的标志。软骨样亚型与普通型相似，但有透明基质。软骨样脊索瘤应与中轴骨骼软骨肉瘤鉴别诊断。与经验丰富的脊索瘤病理学家会诊将有助于做出正确的诊断。

图2。脊索瘤组织学:(A)普通(B)去分化(C)低分化。

目前治疗普通和软骨样脊索瘤的标准包括手术，目的是达到显微切缘阴性。手术技术是由肿瘤位置决定的，许多回顾性分析已经证明手术对预后的影响，完全的切缘阴性手术有更好的结果。遗憾的是，对大多数脊索瘤患者来说，获得切缘阴性切除术是具有挑战性的，因此，通常建议采用新辅助或辅助放疗。对于手术过于病态或患者拒绝切除的患者，早期出现了明确放疗的效用的数据。许多报告表明，接受外放疗的患者的无病生存和局部无复发生存得到改善。下面将进一步讨论当前放射治疗和未来放射治疗方法的具体情况。目前，在普通和/或软骨样脊索瘤的先期治疗中，不建议进行全身药物治疗。

低分化脊索瘤

低分化脊索瘤是一种罕见的亚型，主要发生在儿科人群。平均诊断年龄约为10岁(范围3个月-42岁)，女性略占优势，多发于斜坡、颅底和颈椎(91%)。组织学上，低分化脊索瘤与横纹肌样肉瘤、上皮样肉瘤和普通脊索瘤具有相同的特征，具有内聚的上皮样细胞片、进袭性核多形性和少量的物理细胞。区分免疫组织化学特征包括SMARCB1/INI1完全丢失，但仍表达短链蛋白和细胞角化蛋白。

低分化脊索瘤没有标准的治疗方法。由于世界卫生组织(WHO)将低分化脊索瘤作为一个单独的实体，因此很难区分过去对治疗和OS的评论，因为去分化脊索瘤和低分化脊索瘤被归为同一类别。确定这些肿瘤的自然病史和确定医疗治疗的标准是必要的。然而，鉴于该亚型具有更强的进袭性，转移扩散的可能性以及对化疗的敏感性，专家一致认为在放疗和手术前使用化疗作为先期治疗。化疗方案通常包括以尤文氏肉瘤为基础的方案(长春新碱、阿霉素、环磷酰胺、异环磷酰胺和依托泊苷)或软组织肉瘤方案(阿霉素/异环磷酰胺)。

鉴于SMARCB1/INI1缺失，许多病例报告显示可能的治疗选择是靶向治疗或免疫治疗；然而，这仅限于轶事报道，目前对这些药物的使用没有达成共识。一项临床试验目前正在调查中(NCT04416568)。

去分化脊索瘤

去分化脊索瘤是一种罕见的疾病，仅发生在大约2%-8%的病例中，对流行病学的了解有限；然而，最近的一份报告称，平均年龄为57岁(年龄范围从15岁到81岁不等)，男性稍多见，且多见于骶骨区据报道，57%为新发病例，43%为既往普通脊索瘤复发病例。组织学上，去分化脊索瘤通常具有高级别肉瘤的特征，这可能与普通肉瘤并列，在去分化成分中有丝分裂增加，短纤维和细胞角蛋白缺失。

目前，没有去分化脊索瘤的标准医疗。Hung等对87例去分化脊索瘤患者进行了广泛的回顾，发现92%的患者接受了手术，41%接受了放疗，20%接受了化疗。去分化脊索瘤治疗的一个复杂因素是其进袭性，46%的患者在诊断时有转移性疾病，中位生存期为20个月未来的治疗方向将在下面讨论。

脊索瘤治疗的当前短处

脊索瘤有不同的临床表现，从惰性到高度进袭性。尽管一些患者表现为惰性表型，但局部区域复发是常见的(在某些病例系列中高达50%)，30%-40%的患者会发展为远处转移性疾病。转移部位包括肺、肝、骨，以及不太常见的淋巴结、软组织和/或皮肤部位对于复发患者，OS较差，发病率高。脊索瘤全球共识小组于2017年发布了局部-区域复发性脊索瘤的治疗指南。简单地说，建议包括可行的手术和放疗。其他局部控制选择包括明确放疗(不手术)、射频消融和冷冻消融。目前美国食品和药物管理局还没有批准晚期脊索瘤的药物治疗方案；然而，一些新的治疗方法显示出一些希望，将在下面讨论如前所述，去分化和低分化脊索瘤的亚型现在被认为是不同的实体。对这些实体的自然病史和临床过程的了解是缺乏的，并且需要建立先期管理的标准医疗指南，以治疗复发和/或难治性和/或转移性疾病。

在接下来的章节中，我们概述了目前的治疗方法及其对脊索瘤患者生存的影响。对于每种治疗方式，我们还将回顾正在进行的临床试验和未来的发展方向。

局限性原发性普通脊索瘤

对于骶骨脊索瘤和活动节段脊索瘤，患者的OS和无复发生存(RFS)最重要的因素之一是控制原发肿瘤的能力。我们相信现在有明确的证据表明放射治疗与手术切除可以改善脊索瘤的局部控制。与骶骨脊索瘤和活动节段脊柱脊索瘤相比，传统的斜坡和颅底脊索瘤在诊断时通常较小，但由于解剖学上的限制，它提出了独特的挑战。这些肿瘤具有较低的远处播散率。专家一致同意的方法通常包括将疾病全部切除至最小，然后进行放射治疗，通常使用质子。

去年，有两篇非常广泛的关于放射治疗作用的综述，一篇专门综述了适合手术治疗的肿瘤，另一篇综述了质子束、碳离子和立体定向体部放射治疗(SBRT)的主要形式。 Konieczkowski等得出结论，骶骨和活动节段脊柱普通脊索瘤的最佳结果是在初始表现时使用质子束、碳离子或SBRT进行剂量递增辐射，无论是作为单一治疗还是除手术外的治疗。在同时接受手术和放疗的患者中，术前放疗比术后放疗能更好地控制局部。Dial等人回顾性分析了1478例脊索瘤患者，发现在切缘呈阳性的患者中，联合手术和辅助放疗改善了5年OS，而边缘呈阴性的患者则没有改善。他们还发现，如果使用放疗，使用高剂量放疗可改善5年生存率。许多其他研究也表明，放疗可提高脊索瘤患者的生存率。

有许多不同的放射方式可用于脊索瘤患者的治疗。Zhou等人进行了一项包括25项研究的荟萃分析，以分析所使用的放射类型是否存在OS差异。他们发现，对于手术后使用的放疗，光子放疗的5年和10年生存率最低，分别为46%和21%。质子束、SBRT和碳离子治疗的5年总生存率相当(分别为79%、81%和87%)，但到10年，质子治疗优于SBRT和碳离子治疗(分别为60%、40%和45%)。另一项对188例不可切除脊索瘤患者接受碳离子治疗的分析显示，5年生存率为81%；但是，没有10年OS的报告最后，Iannalfi等对135名接受碳离子或质子束治疗的患者进行了前瞻性分析，其中5年的结果与其他研究相似(83%和82%);但是，没有10年 OS的报道。

未来的发展方向

虽然目前有许多关于放射治疗时机和方式的临床研究正在进行中，但本综述的作者认为，有足够的证据和专家共识支持放射和手术作为局部脊索瘤的标准治疗，首选新辅助放疗。然而，脊索瘤的手术切除显然是高度病态的，其恢复时间较长，并发症包括骶神经功能障碍、不活动、感染和疼痛。因此，探索未来的治疗方法，以提高生活质量，同时对保持放射和手术相结合的疾病控制率是很有兴趣的。正在研究的一种方法是单独使用确定性照射。回顾性分析40例未切除的普通脊索瘤患者的5年局部控制率84.5%。目前，有两项临床试验(NCT01346124, NCT02986516)正在进行中，以前瞻性地确定质子放射治疗联合或不联合手术治疗脊索瘤患者的疗效。在确定单独放射治疗的安全性和有效性时，长期随访至关重要。

探索其他放射方式或改变分割策略可能有优势。有几个临床试验对这一假设进行了评估。例如，NCT01182779是一项随机3期研究，计划对319名颅底脊索瘤患者进行碳离子与质子的比较。这是一项雄心勃勃的研究，可行性可能是一个因素。第二项研究包括几种肿瘤亚型，除了不可切除或不完全切除的脊索瘤(NCT02838602)，也评估了碳离子与质子或光子的对比。大分割也是一个有趣的问题。在一项小型可行性研究中，对24例骶骨或斜坡脊索瘤患者进行了回顾性分析，结果表明，对于选定的患者，这是一种选择。为了证实这些结果，一项比较碳离子大分割放疗与质子束大分割放疗治疗骶骨脊索瘤的2期随机试验。目前正在进行和招募中(NCT01811394)。

有兴趣将增敏剂与放疗联合使用，以提高客观反应率和疾病控制，这可能允许明确的放疗或改善手术结果。在一项Ib期研究中，尼罗替尼（nilotinib）联合放射治疗局部复发、不可切除或残留疾病的脊索瘤患者是安全的，PFS为58个月，2年OS为95%(然而，这项研究没有为有效性提供动力)。下面将讨论另外两个使用放射免疫疗法的试验。放射增敏方法对疾病控制较差的局部复发肿瘤和大多数患者接受了接近最大辐射剂量的肿瘤特别感兴趣。

在评估复发性颅底脊索瘤时，Evans等人发表了一篇回顾性分析，分析了患者的治疗方式，包括手术、立体定向放射外科和化疗。在一项多变量分析中，与未接受放射外科的患者相比，立体定向放射外科是唯一与延长治疗部位无进展相关的治疗方式(77个月对22个月)。这种方式作为复发患者的一种可能的治疗选择很有吸引力；然而，还需要更多的数据。

脊索瘤的全身治疗

当考虑对脊索瘤患者进行全身治疗时，区分普通和/或软骨样与低分化和/或去分化脊索瘤是很重要的。如下图所示，这些亚型在治疗上存在重大差异，显示了在诊断和治疗中寻求专家意见的复杂性和重要性。已完成的全身治疗临床试验总结见表1，目前的临床试验见表2。

细胞毒性化疗

当前的形式

在普通脊索瘤中，除了轶事和病例报告外，细胞毒性化疗活性的证据非常有限，通常这些被认为是化疗耐药肿瘤。只有一项已发表的细胞毒性化疗(口服伊立替康oral  irinotecan)的2期研究，其中15例患者中有1例PR。培美曲塞（pemetrexed）是一种叶酸抗代谢物，在一项多组织学试验中有一名患者，其中一名脊索瘤患者入组，病情稳定11个月。在对10例成人普通脊索瘤患者的回顾性分析中，曲贝替定（trabectedin）没有显示出疗效。目前有一项临床试验(NCT03955042)使用培美曲塞治疗成年脊索瘤患者。这项研究正在进行中，目前正在招募中。

作者将保留烷基化剂或铂类化疗用于那些具有更具进袭性、广泛转移性疾病的病例，或偶尔作为复发性、局限性脊索瘤患者的放射增敏剂。

这与低分化和/或去分化脊索瘤形成鲜明对比。这些亚型通常被认为对化疗敏感。在其他化疗方案中，有小型回顾性系列和病例报告描述了几种药物(包括蒽环类药物、烷基化药物、顺铂、依托泊苷)的反应或稳定的疾病。这些报告大多发生在儿科人群或成人去分化亚型。大多数脊索瘤肿瘤学家会用蒽环类药物或烷基化药物或联合化疗治疗低分化或去分化亚型。

未来的发展方向

化疗在脊索瘤普通治疗中的作用是一个活跃的研究领域。细胞毒性化疗是治疗低分化脊索瘤和去分化脊索瘤不可或缺的一部分。它可能对某些普通脊索瘤患者有益。进一步了解脊索瘤的自然病史和前瞻性临床试验对于阐明哪些患者可以从细胞毒性化疗方案中获益至关重要。

靶向治疗

当前的形式

通过脊索瘤的测序工作，这种疾病的分子驱动因素在brachyury瘤之外被发现的非常少。然而，周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A/B (CDKN2A/B)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)、SWI/SNF成员(如SWI/SNF相关基质相关肌动蛋白依赖性染色质亚家族B成员1 [SMARCB1]、表皮生长因子受体(EGFR)、血小板源性生长因子受体β (PDGFRB)、同源重组修复(HRD)缺陷提供了潜在的治疗靶点。

这些靶点中有几个有希望的临床前数据，并且已经转移到临床试验或单例病例报告或系列。请注意，在解释脊索瘤的非对照研究时必须谨慎，因为患者选择和肿瘤生长异质性会影响这些结果的解释。

最值得注意和研究最多的是甲磺酸伊马替尼，它是多种激酶的抑制剂，包括BCR-ABL、KIT和PDGFRA/PDGFRB。在一项单组2期研究中，50名患者中有1名获得部分缓解，35名患者(70%)病情稳定。中位无进展生存期(PFS)为9个月，OS为35个月。另外两项回顾性研究显示，在伊马替尼治疗期间疾病控制良好(17例患者中有17例(100%)，46例可评估患者中有34例(74%))。由于伊马替尼耐药脊索瘤中mTOR通路的体外激活数据，研究人员对伊马替尼与mTOR抑制剂西罗莫司联合使用进行了研究。回顾性分析了9例在伊马替尼单药治疗进展后接受伊马替尼联合西罗莫司治疗的患者，结果显示1例部分缓解，7例病情稳定随后的一项前瞻性单组2期伊马替尼与依维莫司联合研究报告了42例RECIST可评估患者，1例部分缓解(2.3%)，37例疾病稳定(86%)，4例疾病进展(9.3%)最后，Adenis等人在一期研究中使用伊马替尼与节拍环磷酰胺联合治疗，发现7例脊索瘤患者的中位PFS为10.2个月，可耐受有EGFR抑制治疗脊索瘤的临床前证据。一些评估EGFR抑制剂(包括西妥昔单抗、吉非替尼和厄洛替尼)单药或联合治疗的病例报告显示部分反应或病情稳定。

唯一在前瞻性试验中分析的EGFR抑制剂是拉帕替尼，一种双重EGFR和HER2抑制剂。在一项单臂2期临床试验中，拉帕替尼在EGFR过表达方面进行了评估。然而，GI-6301放射耐受性良好，没有任何严重的治疗相关副作用在评估另一种brachyury瘤疫苗的二期1期试验中，利用修饰的安卡拉牛痘(MVA)载体，编码brachyury瘤表达和3个共刺激分子，11名脊索瘤患者中有81名评估了10名患者，产生了brachyury特异性T细胞反应。遗憾的是，尽管MVA疫苗耐受性良好，但免疫反应持续时间不长为了增强短痘特异性T细胞应答，在添加禽痘载体增强剂的情况下进行了第三期1期疫苗研究。3例脊索瘤患者被纳入研究，在延长的时间点(52周和40周，2例被描述的患者)中病情稳定，免疫反应持续增强。一组病例显示3例脊索瘤患者对免疫治疗有反应一名患者使用派姆单抗（pembrolizumab）(一种程序性死亡(PD)-1抗体)获得了6个月的缓解，而另一名患者使用纳武单抗（nivolumab）(另一种PD-1抗体)获得了9个月的缓解。最后，1例患者在接种MVX-ONCO-1疫苗、辐照自体肿瘤细胞和异体粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子产生细胞后，有19个月的应答。

未来的发展方向

有几个正在进行的免疫治疗试验，我们急切地等待结果。例子包括评估brachyury疫苗(带或不带辐射)的试验，包括NCT03595228(带辐射的病毒载体)、NCT04134312(静脉注射的病毒载体)、NCT02383498(基于酵母的载体)和NCT04246671(针对Her2和brachyury的基于病毒的载体)。描述脊索瘤肿瘤样本中程序性死亡配体1 (PD-L1)表达的临床前数据引起了人们对其在脊索瘤患者中的应用的兴趣。高水平的PD-L1已被证明与肿瘤浸润淋巴细胞的患病率相关，这些淋巴细胞的表达可由干扰素诱导。 He等人还发现脊索瘤组织中细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4 (CTLA-4)的高表达与预后相关。目前有9项正在进行的单药检查点抑制和联合治疗的脊索瘤患者试验(表)。最后，嵌合抗原受体(CARs)在临床前脊索瘤模型中的应用也得到了很好的结果。

自然史

关于脊索瘤还有很多需要了解和改进的治疗方法，特别是对于复发，难治性，转移性，去分化和低分化亚型。鉴于脊索瘤的罕见性，很难在单个机构进行临床试验，需要多机构合作。还需要更好地了解脊索瘤不同亚型的自然史和外部对照组，这将允许对临床试验结果进行更有意义的解释。目前有一项专门针对脊索瘤成人和儿童的自然病史研究(NCT03910465)，以帮助回答这些问题，并作为临床试验的外部对照。通过这项自然史研究，也可以达成治疗低分化和去分化脊索瘤的共识指南。自然史研究的另一个目标是利用体积磁共振成像纵向分析脊索瘤亚型的生长模式。两项研究表明，与RECIST相比，体积MRI的使用在测量上存在显着差异。体积MRI能够比RECIST更早地确定肿瘤大小的变化，并更准确地确定反应。考虑到脊索瘤的位置和精确测量的困难，体积MRI分析值得进一步研究。