《World Neurosurgery》 2023 年5月刊载[2023 May;173:208-217.e7. ]美国University of Iowa Hospitals and Clinics的Huy Gia Vuong , Minh-Khang Le , Truong P X Nguyen , Kathryn Eschbache撰写的《新生与继发性去分化脊索瘤:基于人群的分析和综合个体参与者数据荟萃分析。De novo Versus Secondary Dedifferentiated Chordomas: A Population-Based Analysis and Integrated Individual Participant Data Meta-Analysis》（doi: 10.1016/j.wneu.2023.02.062. ）。
目的:
关于新生与继发性去分化脊索瘤(DC)的临床病理和分子特征缺乏资料。本综合研究旨在探讨这两种亚型在临床病理表现、预后和分子特征方面的异同。
脊索瘤是一种罕见的脊索原发肿瘤，在美国每年的发病率估计为0.88 / 100万人。脊索瘤通常在成人中诊断，多发于骶尾骨区和颅底。在世界卫生组织(WHO)第5次软组织和骨肿瘤分类中，脊索瘤在组织学上分为3类:1)普通型包括软骨样亚型，2)低分化脊索瘤瘤，和(iii)去分化脊索瘤(DC)。去分化脊索瘤(DC)相对罕见，占所有脊索瘤的0.7% - 5.7%。
DC是脊索瘤的一种进袭性亚型，在成人人群中具有较高的局部复发率、转移率和死亡率。这些肿瘤可表现为新生肿瘤或继发从普通脊索瘤发生去分化转化。组织学上，DC表现为典型的双相型，伴有普通脊索瘤和肉瘤成分。由于其罕见性，DCs大多出现在病例报告中，很少有病例系列或小范围观察研究被报道。因此，尚不清楚新发与继发性DCs的临床意义以及DCs的估计生存率。在这项研究中，我们利用监测、流行病学和最终结果(SEER)数据库以及文献中个体参与者数据(IPD)的荟萃分析，调查了新生DC和继发性DC之间的差异。我们进一步探讨可能影响DC总体生存期(OS)的预后因素。
方法:
我们访问了1975年至2020年DC病例的监测、流行病学和最终结果(SEER)计划。还搜索了三个电子数据库以寻找其他DC。将来自SEER和已发表文献的DC患者的个体数据进行综合分析。
SEER数据库参与者
我们访问了从1975年到2020年诊断的DC病例SEER数据库进行(WHO ICD-O-3代码9372)。SEER数据库整理并发布了来自人口登记的癌症发病率和生存数据，覆盖了大约35%的美国人口。从SEER数据库中提取以下信息:肿瘤起源(新生或继发)，转化时间，诊断时年龄，性别，种族，诊断年份，原发部位，肿瘤大小，诊断时远处转移(DM)，切除程度(EOR)定义为大体切除(GTR)，部分或部分切除或活检，接受放疗和化疗，生存时间和生存状态。继发性肿瘤被定义为普通脊索瘤放射治疗后或复发后发生的去分化肿瘤。
文献检索
为了搜索更多的DC病例，我们访问了3个电子数据库，包括PubMed, Web of Science和Google Scholar，从成立到2022年8月，有英语语言限制。使用以下搜索词:脊索瘤和(去分化或未分化或间变性或肉瘤或类肉瘤)[chordoma AND (dedifferentiated OR undifferentiated OR anaplastic OR sarcomatous OR sarcomatoid).]。我们还审查了DC综述的参考文献列表，以避免遗漏潜在的数据。我们的研究方案是基于系统评价和荟萃分析声明的首选报告项目的建议。我们纳入了病例报告、病例系列或提供IPD可用随访数据的观察性研究。我们排除了缺乏必要信息、综述、会议论文、书籍或重复患者的研究。所有文章的标题和摘要均由2位审稿人独立筛选纳入和排除标准，差异通过讨论解决。所有相关研究的全文数据由2位审稿人进一步独立评估。除了从SEER数据库中提取的所有参数外，我们还纳入了手术切缘状态、随访期间复发或转移的发展、无复发生存时间和无转移生存时间(如果可用)的数据。对于继发性肿瘤，所有参数从DC诊断时开始计算。最后，我们收集了相关研究的分子数据。我们使用R软件4.1.0版本(The R Foundation, Vienna, Austria)进行统计分析。为了避免在SEER数据库和美国机构公布的数据中出现重复的患者，我们对这些病例的人口统计学/临床信息进行了双重检查，并排除了可疑病例。分类数据比较采用Pearson’s c2和Fisher’s精确检验，连续协变量比较采用Student T检验和Willcoxon秩和检验。对于时间-事件数据，我们使用Log-R ank检验或加权Log-Rank检验，使用Peto-Peto改进的生存估计，并使用Cox比例风险回归来评估临床病理因素对患者生存期的影响。Cox回归模型的比例假设采用对数-对数生存曲线和舍恩菲尔德残差进行评估。风险比以平均值和95%置信区间表示。
结果:
在排除重复患者后，我们分别从SEER和已发表文献中确定了14例和116例DC患者。74例为新发病例，39例为继发病例，18例病因不明。我们的研究结果显示，新生和继发性DC在年龄、性别、原发部位、肿瘤大小、诊断时远处转移、切除程度和化疗接受方面没有统计学差异。尽管在这两种病例中都发现了TP53突变的例子，但关于新发和继发性DC的可用分子数据有限。此外，两组的肿瘤复发率、随访期间的转移率和患者死亡率也具有可比性。在多变量Cox回归模型中，我们证明了大体全切除和使用放疗与DCs的延长生存相关。
从3个电子数据库中，我们找到5345篇文章进行摘要和标题筛选。在这一步之后，我们选择了112项研究进行全文阅读;其中我们纳入了58项IPD研究进行最终分析。我们随后排除了7例无随访资料的患者和5例有重复资料的患者。此外，我们在SEER数据集中省略了1例与已发表文献中患者具有相似人口统计学/临床信息的患者。最后，我们共确定了130例dc，其中14例来自SEER数据库，116例来自58项研究，符合我们的纳入标准5-9,12-64(图1，表1)。
DCs的临床特点
原发性DC 74例(56.5%)，继发性DC 39例(29.8%)，来源不明18例(13.7%)。这些肿瘤的典型表现为平均肿瘤大小为10厘米，中位年龄为57岁，以男性为主。以骶尾骨区(57.7%)最多，其次为颅内(25.4%)和脊柱其他部位(14.6%)。我们发现16例患者在发病时出现远处转移(19%)，44例患者(46%)在随访期间出现新的或额外的转移(补充表1)。大约一半的转移病例发生多处转移(48%)。最常见的转移部位是肺部(65.2%)，其次是骨骼(34.8%)、肝脏(23.9%)和软组织(10.9%)。不太常见的是，DC可能转移到甲状腺、纵隔或脾脏等部位(补充表2)。DC的特征是双相形态，组织学上普通脊索瘤区域与肉瘤成分混合。最常见的肉瘤组织学是恶性纤维组织细胞瘤或所谓的纤维肉瘤(67%)，其次是骨肉瘤、软骨肉瘤或横纹肌肉瘤。肿瘤内常出现坏死。肉瘤成分的有丝分裂率高(通常为每10个高倍视野20例)，Ki-67指数平均为40%(范围为23%至80%)。手术切除是DCs的主要治疗方法(89.2%)。按肿瘤位置分层，GTR最难完成的是颅内dc(0%)，其次是脊柱其他部位(20%)和骶尾骨区(43%)。放疗和化疗的使用率分别为61.5%和35.2%；DC患者发生肿瘤复发/进展和新发/额外转移的风险分别为44%和46%。近70%的DC患者在随访结束时死亡。中位随访时间为13个月。
新生与继发性DC的区别特征
从普通脊索瘤到继发性DC的中位转化时间为3.3年(范围0.3 - 26年)。在39例继发性DC中，分别有82.1%、68.4%和10.5%的患者在肿瘤去分化前接受了手术治疗、放疗和/或化疗。新发和继发DC在年龄、性别、肿瘤大小、原发肿瘤位置和发病时DM发病率方面具有相似的人口统计学特征(表2)。关于两组之间的治疗方式，手术和化疗的程度没有差异。放疗对新发病例更为常见(P < 0.01)。在随访期间，肿瘤复发/进展、转移率和死亡率在新生组和继发组之间具有可比性(表2)。
DC的预后因素
在多变量Cox回归模型中，GTR和放疗的使用与所有DC中更好的OS独立相关(图2和3)。其他混杂因素，如肿瘤起源(新生与继发)、性别、年龄、肿瘤位置和化疗，在该DC队列中与OS无统计学相关性(图4)。我们还进行了敏感性分析，以检验多变量分析中显示的显著结果的稳健性。包括EOR和辐射(补充图1)。我们使用SurvSens软件包，并运行期望最大化算法来计算未观察到的混杂因素对这些变量的显著性的影响，敏感性参数zT和zZ分别为2到2和2到2(软件包的默认值)。置信区域位于每个等高线图中的红色等高线之间。我们的结果表明当存在一个假定的未观察到的混杂因素时，辐射的预后价值是可靠的，而提高采收率的效果则相对脆弱。
新生与继发性DC的分子特征
9例DCs的分子数据，其中4例为继发性肿瘤(图5)。由于病例数量有限，无法对新生和继发性DCs进行统计学比较。TP53基因突变是DC 中最常见的基因突变(n¼4,44.4%)，其中50% (n¼2)发生在新发肿瘤中。SMARCA4是第二常见的基因突变(22.2%)，仅在新生肿瘤中发现。在DC 中也可以发现的其他突变包括CDKN2A/B、IRF2、KIT、PIK3CA、PTEN、RB1和TERT启动子。值得注意的是，有2例DC病例存在9q21纯合缺失，每个病例分别伴有IRF2和KIT基因的其他突变。此外，在一个新发和继发DC中，同时在MAGEA11、TERT和UXT基因中发现了DNA低甲基化。表3报告了有分子数据的病例的IPD。
讨论：
DC是一种非常罕见的脊索瘤亚型，占所有脊索瘤的0.7% - 5.7%。由于其罕见性，这些肿瘤大多以病例报告/系列或合并其他脊索瘤亚型来描述。我们的研究结果强调了这种脊索瘤亚型具有高复发、转移和死亡率的进袭性。DCs可以作为新生肿瘤生长或从普通脊索瘤转变而来。关于这两种DC亚型的临床意义存在知识空白。原发性IDH突变型星形细胞瘤(WHO分级4级)和由较低级别IDH突变型星形细胞瘤(继发性)发展而来的星形细胞瘤，以及放射后胶质瘤是不同的亚型，影响不同的年龄组，通过不同的遗传途径发展，并且具有离散的预后。据报道，原发性和继发性胶质肉瘤的临床病理表现和预后存在差异。与新生间变性脑膜瘤相比，继发间变性脑膜瘤也与减压生存相关。
尚不清楚新发和继发DC的临床病理差异。在这项研究中，我们观察到在人口统计学特征、临床病理表现、肿瘤复发率、进展、转移率和随访期间的死亡率方面，新生和继发性DC之间没有统计学上的显著差异。大约四分之三的DC是新发的，来源于骶尾骨区域，而超过50%的转化DC来源于非骶尾骨区域，如颅底或椎骨的其他部分。我们还强调了DC远处转移的频率，肺是最常见的转移部位。伴有远处转移的脊索瘤通常预后较差。我们的研究结果表明，新发和继发DC接受的手术和化疗相当，而继发DC比原发肿瘤更不可能受到辐射的影响(less likely subjected to radiation than primary tumors,)，这可能是因为它们在接受普通脊索瘤治疗时接受了最大的辐射剂量。值得注意的是，大多数继发性肿瘤去分化的患者都曾接受过低级别脊索瘤的放射治疗。
在第二部分的分析中，我们探讨了不同的临床病理特征对预后的意义。一些参数与脊索瘤患者较差的生存率相关，包括年龄较大、肿瘤大小较大、糖尿病和去分化组织学，而手术切除程度越大，预后越好。然而，由于其不常见的性质，对其预后因素和医疗标准知之甚少。在对SEER数据库和已发表文献的综合分析中，我们证明了原发肿瘤的GTR仍然是标准治疗。此外，放射治疗增加了DC患者的生存益处。在人群水平的分析中，放疗与脊索瘤的生存率降低相关。虽然完全切除是DC的最佳治疗方法，但这些肿瘤通常存在较大的肿瘤尺寸，导致难以实现GTR，特别是颅内DC。
最后，由于其罕见性，对DC的遗传背景仍然知之甚少。最近的综合基因组分析表明，普通脊索瘤是突变率最低的癌症类型之一。只有PBRM1和CDKN2A/B突变被发现是颅底和骶脊索瘤的重要驱动基因。虽然SMARCB1/INI1表达缺失是低分化脊索瘤的诊断标志，但我们并未在任何已发表的DCs中发现该遗传标志物。TP53和SMARCA4突变是DC中最常见的遗传事件。在这项研究中，我们总结了报道的DC的分子特征，并证明新生和继发DC具有统计学上相似的临床病理表现，预后结果。这些结果表明这两种实体可能经历相似的肿瘤发生途径。未来需要更多病例的转化研究来澄清这个问题。
与其他小规模病例系列或队列研究相比，这是首个结合IPD荟萃分析的基于人群的研究，加强了统计意义。然而，重要的是要解决本研究的局限性。首先，大多数已发表的文献来自病例报告。因此，报告的具有不寻常临床病程或随访事件的病例更有可能被发表。这可以解释文献中继发性DC的发生率高于SEER数据库的事实(表1)。其次，SEER数据库中没有肿瘤复发和转移的随访数据，因此我们无法将这些参数纳入多变量模型来预测患者的生存。另一个限制是，大多数纳入的研究和SEER数据库未提供组织病理学信息(如手术切缘、坏死数量、有丝分裂数量、淋巴血管侵袭、Ki67指数)。
结论:
从新发和继发性DC在患者人口统计学、临床表现和预后方面具有统计学上的可比性。总的全切除和放疗是DC患者预后较好的最佳治疗方法。
DC预后差，肿瘤复发和转移的风险高。从人口统计学、临床、预后、分子等效，表明这两种罕见亚型可能共享相同的肿瘤发生途径。GTR和放疗是延长DC生存期的最佳治疗方法。
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