《Neurosurgical Review》 2023年7月1日在线发表美国Mayo Clinic, Rochester,的Megan M J Bauman, Jeffrey P Graves , Daniel Jeremiah Harrison,等撰写的《PET在库欣病中检测促肾上腺皮质激素瘤的效用:概况性综述。The utility of PET for detecting corticotropinomas in Cushing disease: a scoping review》（doi: 10.1007/s10143-023-02077-2.）。
虽然磁共振成像(MRI)是目前诊断和定位库欣病促肾上腺皮质激素瘤的标准影像学方法，但多达40%的患者不能检出腺瘤。近年来，正电子发射断层显像(positron emission tomography, PET)在库欣病垂体腺瘤的诊断中显示出良好的应用前景。我们进行了一项概况性综述，以描述PET在库欣病诊断中的应用，重点描述所研究的PET类型，并定义PET阳性库欣病。
我们按照PRISMA-ScR指南进行了一项范围审查。共纳入31篇文献，包括10篇前瞻性研究、8篇回顾性研究、11篇病例报告和2篇说明性研究，共262例患者。在前瞻性/回顾性研究中，最常用的PET检查方法为FDG PET (n = 5)、MET PET (n = 5)、68 Ga-DOTATATE PET (n = 2)、13N-ammonia PET (n = 2)和68 Ga-DOTA-CRH PET (n = 2)， MRI阳性率为13%- 100%，PET阳性率为36% -100%。在MRI阴性的疾病中，PET阳性率范围为0 - 100%。5篇文献报道了PET的敏感性和特异性，分别为36% - 100%和50% - 100%。
PET在检测库欣病(包括MRI阴性库欣病)的促肾上腺皮质激素瘤方面显示出前景。MET PET已被广泛研究并显示出良好的敏感性和特异性。然而，初步研究表明，FET和68 Ga-DOTA-CRH PET具有较高的敏感度和特异度，需要进一步研究。
引言
库欣病是一种由分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)的垂体腺瘤引起的内分泌疾病，诊断困难。因为术前准确的肿瘤定位可提高手术效果，检测和定位促肾上腺皮质激素瘤，对手术规划尤为重要。虽然磁共振成像(MRI)是目前诊断和定位库欣病中这些肿瘤的标准，但遗憾的是，多达40%的患者无法检测出垂体微腺瘤。在磁共振阴性的库欣病患者中，通过比较岩下窦和外周静脉血中ACTH的浓度，双侧岩下窦采血(BIPSS)可以有助于检测促肾上腺皮质激素瘤。虽然BIPSS是一种有价值的工具，但它是一种有创操作，具有并发症和潜在神经损伤的固有风险。因此，有必要开发更可靠、无创的技术来诊断和定位库欣病的促肾上腺皮质激素瘤。
最近，各种研究致力于开发增强垂体腺瘤检测的MRI方案，如使用容积插值3D扰相梯度回波序列(SGE)或通过7-Telsa提高MRI分辨率，在目前的实践中但这些方法应用并不广泛。随着MRI技术的进步，对包括正电子发射断层扫描(PET)在内的其他成像模式的研究也显示出了检测引起库欣病的垂体微腺瘤的前景。与PET在其他医学领域的应用类似，PET作为库欣病诊断工具的原理依赖于检测正常和异常垂体组织的示踪剂摄取差异。尽管近年来PET在库欣病诊断中的研究不断增多，但目前仍缺乏对PET作为库欣病诊断工具的综合评价。
本综述利用PICO(人群、干预、对照和结局[population, intervention, comparator, and outcomes])框架，试图找出描述作为辅助或替代常规MRI的手段，PET在库欣病患者中诊断促肾上腺皮质激素瘤的研究。此外，我们的目的是描述文献报道的的PET检查类型，并确定PET的总体阳性和在MRI阴性的疾病中的阳性率。
方法
协议和注册
我们对四个数据库(MEDLINER、Embase、Cochrane和Scopus)进行了概述性文献综述，以确定讨论PET诊断库欣病的研究。本次概述性评价是根据系统综述和荟萃分析扩展概述性评价(PRISMA-ScR)指南的首选报告项目进行的[This scoping review was conducted following the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses extension for Scoping Reviews (PRISMA-ScR) guidelines]。以前没有发表过关于该主题的综述方案。
入选标准
以英文发表的文章将被纳入评审范围。符合以下标准之一的研究被排除在我们的概述性综述之外:(1)不分泌ACTH的垂体腺瘤；(2)并非继发于垂体促肾上腺皮质激素瘤的库欣综合征；(3) 未用于患者评估的PET成像方式；(4)研究类型属于非初始性（nonprimary）研究(即综述)或非全长性研究（not full length studies）(即会议摘要)。
检索和研究选择
进行了从成立日期到2022年3月25日的全面检索，仅限于英语，不包括动物研究。使用了以下数据库:Ovid MEDLINE 1946 to Present和Epub Ahead of Print, In-Process & Other NonIndexed citation and Daily, Ovid Embase 1988+， Ovid Cochrane Central Register of Controlled Trials 1991 +， Ovid Cochrane Database of Systematic Reviews 2005+，以及Elsevier的Scopus(1788+)。检索策略是由经验丰富的图书管理员(LCH)根据研究人员(MMJB, JJVG)的输入设计和执行的。采用对照词汇加关键词检索描述在库欣病诊断中PET成像的研究。摘要和最终的全文文章由两位作者(JPG, DJH)独立筛选，以确定讨论库欣病垂体病变PET成像的研究。差异由第三位作者(MMJB)解决。
数据项
感兴趣的变量包括患者人口统计学(年龄，性别)，肿瘤特征(微腺瘤与大腺瘤，新生与复发)和成像参数(PET/示踪剂类型，诊断标准)。考虑到并非所有患者都可能被纳入单个数据集的风险，并未从研究数据中计算敏感性和特异性。相反，只有在研究作者计算/纳入后才会提取出敏感性和特异性。作为敏感性的代表，我们计算了所描述队列中的PET阳性，其定义为PET阳性的促肾上腺皮质瘤的数目除以研究中包括的促肾上腺皮质瘤的总数。由两位作者(MMJB, JPG)对感兴趣的数据独立进行数据抽象，并比较一致性。考虑到该研究被设计为概述性评价，因此未正式评估偏倚风险。仅使用描述性统计对患者人口统计学和肿瘤特征进行数据综合。由于研究类型、PET调查类型和报告实践存在相当大的异质性，因此推迟了额外的数据合成和荟萃分析。
结果
研究选择
在去除重复文献后，使用上述检索策略共识别出429篇摘要(图1)。根据我们的排除标准未讨论库欣病(n=308)或没有原始数据的研究(n=10)，排除了318篇摘要。根据我们的排除标准，共对111篇全文文章进行了评估和评价，排除标准包括非分泌促肾上腺皮质激素病变(n=23)、非分泌垂体异位促肾上腺皮质激素(n= 16)、无PET成像(n=27)、无离散数据(n=12)和无英文全文(n=2)。共纳入31项研究进行数据提取(表1)。
纳入研究的特征
在我们纳入的研究中，10项为前瞻性研究，8项为回顾性研究，11项为病例报告，2项为说明性研究，总共262例患者。前瞻性和回顾性研究的研究特点总结于表2，病例报告和说明性病例的特点描述于表3。发表的研究时间范围为1990年至2021年，绝大多数研究发表于2010年之后(图2)。对于回顾性/前瞻性研究，患者队列从5例(Koulouri等)到32例(Wang等)。患者年龄从11岁到73岁。累计262只中男性62例(31%;未记录= 64例)。肿瘤特征方面，微腺瘤145例(71%;未记录=57例)，163例为新生肿瘤(68%;未记录= 22例)。
结果的描述性总结
PET类型
在回顾性/前瞻性研究(表4)中，11C -蛋氨酸(MET) PET是最常见的PET模式(n= 6)，其次是氟- 18-氟脱氧葡萄糖(18F-FDG)-PET (n= 5)。五项研究调查了基余68-镓（Ga）PET，包括DOTA-TATE (n= 2)、DOTA-CRH (n= 2)和DOTATOC (n=1)。其他PET模式包括氟乙基酪氨酸(FET)-PET (n = 1)和13N-氨PET (n = 2)。六项研究在其队列中比较了两种不同的PET模式。在一项FDG PET研究中，研究了CRH刺激的影响。对于病例报告/说明性病例(表3)，FDG PET是最常见的PET模式(n = 9)，其次是MET PET (n = 5)， 68-Ga DOTA-TATE PET (n = 1)和F -胆碱PET (n = 1)。
前瞻性/回顾性研究中PET阳性
如前所述，大多数研究在其队列中未包括PET的敏感性和特异性。此外，考虑到我们不能确保研究中描述的队列代表完整的机构队列和记录的假阳性和真阴性实例，如果作者没有提供这些值，我们选择放弃计算研究的敏感性和特异性。相反，我们使用PET阳性——定义为在一项研究中PET阳性的促肾上腺皮质瘤的数目除以促肾上腺皮质瘤的总数——来衡量PET检测库欣病的能力，并作为敏感性的代表。
个体前瞻性和回顾性研究使用自己的定义来确定PET扫描阳性(表4)。多个研究简单地将PET阳性定义为示踪剂摄取增加，没有任何文献比较或参考(n=4)。另外，Tjörnstrand等将PET示踪剂摄取与健康垂体的对照患者进行了比较，而Walia等则利用颞叶的背景摄取作为病理性垂体摄取的比较。此外，Zhou等和Wang等使用最大标准化摄取值(SUVmax)的指定截断值来定义PET阳性。在他们的研究方法中，有6项研究明确了需要多个盲法审稿人达成共识才能确定PET阳性。
在利用个体研究指定的PET阳性标准后，根据研究中所调查的PET模式的类型，队列的总PET阳性范围为26%至100%(表5)。MET PET阳性范围为89%至100%，而FDG PET阳性范围为36%至78%。使用基于68GaPET(即68 Ga-DOTATATE、68 Ga-DOTATOC和68 Ga-DOTA-CRH)的研究均获得100%阳性。另外，在我们综述的研究中，Zhang等所使用的13N -氨PET具有最差的PET阳性。对于MRI阴性库欣病的病例，根据所使用的PET类型和在给定研究中纳入的MRI阴性疾病患者的数目，PET阳性率变化很大，从0% (FDG-PET)到100%(多种PET类型，包括FET-PET, MET-PET, 68 Ga-DOTA-CRH PET和FDG-PET)。
在前瞻性/回顾性研究中PET的敏感性和特异性
5项研究报告了相应人群的敏感性和特异性。Berkmann等的FET-PET对促肾上腺皮质激素瘤定位的敏感性和特异性为100%，而MET-PET的敏感性和特异性为89%。Zhou等证实用于库欣病的FDG-PET的敏感性为36%，特异性为50%。在使用FDG-PET SUVmax比较68 Ga-DOTATATE SUVmax时，Wang开发了一种成像方法，其敏感性为89%，特异性为96%。Feng等的MET-PET的敏感性和特异性为100%，而FDG-PET的敏感性为53%，特异性为100%。最后，在Chittiboina等人的研究中，将高分辨率PET成像与FDG-PET(即FDG-hrPET)结合使用的敏感性为40%，特异性为100%。
讨论
证据摘要
在本研究中，我们报告了利用PET检测和诊断库欣病中促肾上腺皮质激素瘤的研究结果。我们的研究结果强调，在这一研究领域的调查有所增加。通过检查不同类型的PET和相应的示踪剂，已经提高了促肾上腺皮质激素瘤检测的准确性和较高的敏感性和特异性。因此，这些结果表明，使用PET诊断库欣病提供了一个有希望的机会，可以开发一种非侵袭性手段来检测诊断上具有挑战性的实体，甚至为外科医生提供关于手术探索位置的额外信息，最终产生更好的患者管理和结果的潜力。
氟- 18 - 氟脱氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose） (18 F - FDG) -PET
FDG-PET在肿瘤学实践中被广泛应用，特别是在各种癌症的检测、分期和预后方面。这种模式利用了由于代谢需求增加而增加的葡萄糖摄取和病理组织中的积累。在库欣病中，De Souza等——我们概述性综述中最古老的纳入研究——首先回顾性研究了17例手术证实的术前接受FDGPET治疗的垂体微腺瘤患者。我们的概述性综述中最古老的研究——De Souza等——首次对17例手术证实的垂体微腺瘤患者进行FDG-PET诊断库欣病的研究。作者发现FDG-PET能够在17例库欣病患者中检测到10例腺瘤(其中4例MRI阴性)，从而证明PET作为辅助成像方式的可能效用。在这项研究之后，多个病例报告也报道了他们使用FDG-PET检测促肾上腺皮质激素瘤的成功。由于第一次FDG-PET研究可能是由于成像分辨率的原因，只有59%的促肾上腺皮质激素瘤被检测到，因此更多的当代研究得到关注，以提高PET模式的诊断准确性。例如，Chittibiona等将高分辨率CT与FDG-PET结合使用，发现检测库欣病的敏感性高于自旋回波(SE) MRI，但敏感性仍低于扰相梯度回忆回波序列(SPGR) MRI。另外，Wang等发现比较FDG-PET/MRI和68 Ga-DOTATATE PET/MRI的SUVmax比值，敏感性为89%，特异性为96%。然而，这种方法的一个主要缺点是在进行两次PET扫描时增加了成本、时间和资源。另外，Boyle等采用CRH刺激来增加腺瘤中18F-FDG的摄取。然而，这项技术仍然只导致59%的PET阳性。此外，Zhou等人测定的敏感性和特异性仍然很低，分别为36%和50%。因此，虽然FDG-PET可以在特定数量的病例中检测库欣病，但在这种模式可以在临床环境中实际使用之前，仍需要提高敏感性和特异性。
生长抑素受体(SSTR) PET
DOTATATE和DOTATOC是生长抑素受体(SSTR) PET的两个亚型，它们利用68-镓(68 Ga)标记的配体与各种组织中表达的SSTR结合。具体而言，由于神经内分泌肿瘤的肿瘤细胞比非肿瘤细胞过表达SSTR2，因此PET常用于检测和分期神经内分泌肿瘤，尤其是肺、胃肠道或胰腺的肿瘤。目前，SSTR PET检测机体神经内分泌肿瘤的敏感性和特异性分别为80 - 92%和80-98%。作为一种示踪剂，68Ga通常在很多中心都有的生成器（generator）中产生。此外，68分钟的半衰期允许放射性药物在更多的大都市地区进行商业销售，因此与其他PET选择相比，允许这种示踪剂的广泛使用。
垂体腺有各种SSTRs，在健康组织和疾病状态(包括库欣病)中均有不同程度的差异表达，因此为促肾上腺皮质激素瘤的成像提供了一个潜在靶点。最近，Novruzov等证实，在他们的队列中，所有7例复发性库欣病患者的68 Ga-DOTATATE摄取均增加。遗憾的是，这项研究无法区分垂体的生理性摄取和促肾上腺皮质激素瘤的病理性摄取。因此，作者声称PET仅用于排除分泌ACTH的垂体腺瘤(通过68 Ga-DOTATATE摄取阴性)作为复发性库欣综合征的原因。同样，Tjornstrand等在他们的研究中使用68 Ga-DOTATOC PET检测了全部7例库欣病。然而，该研究还发现，在病理性和生理性示踪剂摄取之间没有区别，因此限制了其在检测促肾上腺皮质激素瘤中的应用。
氨基酸PET
11C -蛋氨酸(MET)-PET
在我们的综述中，MET-PET是检测库欣病最常用的PET模式。鉴于蛋氨酸是一种必需氨基酸，它的细胞摄取可以通过荧光标签来测量和记录，较高的摄取对应于在病变组织中观察到的代谢更活跃的细胞，而在邻近的健康组织中代谢较低。目前，MET-PET已被用于评估颅内肿瘤，在胶质瘤文献中，它最近被研究用于分子亚型预测(即IDH状态)和监测治疗后的肿瘤代谢反应。在库欣病中，Tang等首次在术后利用MET-PET检测复发肿瘤，并指导有关观察与启动肿瘤导向治疗的决策。虽然7例患者(其中6例为MRI阴性)被检测到摄取增加，并最终指导作者对疑似复发进行治疗，但有1例示踪剂摄取增加为假阳性。同样，Koulouri等在18例库欣病患者中识别出15例(83%)的新发和复发腺瘤，其中4例的SE MRI为阴性，从而获得了很有前景的MET-PET结果。此外，MET-PET的腺瘤检出率与SPGR MRI相当。与FDG-PET相比，Ikeda等证明MET-PET对肿瘤定位的准确性更高，与3.0 T MRI相结合可提高MET-PET对肿瘤定位的准确性。
在敏感性和特异性方面，Feng等和Berkmann等最近的研究表明MET-PET的敏感性为89% -100%，特异性为89% - 100%，尽管Berkmann研究的是肿瘤定位而不是肿瘤检测。MET-PET除了具有这些相对较高的敏感度和特异度外，还可以与MRI联合应用，以改善关于切除范围的手术决策，并通过检测切除后残留的肿瘤来帮助患者管理。尽管MET-PET有望用于库欣病的检测，但重要的是要认识到正常组织也显示了11C-Met的生理性摄取，而且解剖变异、血管障碍和炎症会影响图像解读，导致潜在的假阳性和假阴性。尽管如此，PET已显示出与许多目前的MRI序列相竞争或超过的敏感性/特异性。
在诊断库欣病方面的潜在应用，特别是考虑到它能够检测出许多MRI阴性的肿瘤。然而，需要注意的是，MET-PET并未在美国获得FDA批准，而是在欧洲获得了CE Mark批准;因此，目前主要集中在欧洲。此外，MET是一种短半衰期药物，需要使用现场回旋加速器，因此只能选择主要的学术中心进行。
Fluoroethyl- L -tyrosine[酪氨酸](FET)-PET
与MET-PET类似，FET PET测量荧光标记的氨基酸(酪氨酸)[ a fuorescent-tagged amino acid (tyrosine)]的摄取，并依赖于病理组织中代谢活性的推测增加。然而，FET-PET中使用的18F是回旋加速器生产的，并且比MET-PET示踪剂具有更长的半衰期，因此它的分布更方便，并减少了相对于PET成像设备的,示踪剂制造商位置限制。目前，FETPET主要用于颅内病理成像，特别是高级别胶质瘤的成像。在库欣病中，Berkmann等最近在15例患者组成的队列中研究了FET-PET，其中6例接受了FET-PET或MET-PET检查，3例同时接受了FET-PET和MET-PET检查。在该研究中，FET-PET能够检测和定位所有库欣病患者(包括2例MRI阴性的库欣病患者)的促肾上腺皮质激素瘤，敏感性和特异性均为100%。另外，由于MET-PET能够检测出除1例患者外的所有库欣病，因此该方法的敏感性和特异性为89%。因此，这些初步结果提示FET-PET可能具有与MET-PET相似(甚至更好)的检测肾上腺皮质激素瘤的能力，同时为从制造商获得放射性示踪剂提供了更多的实用性。
其他PET
鉴于细胞对氨的摄取对于包括嘌呤、氨基酸和尿素等多种生化合成途径至关重要在（ ammonia cellular uptake is imperative for numerous biochemical synthesis pathways including production of purines, amino acids, and urea. ），13N -氨(13N-ammonia )已被开发为PET的示踪剂。在健康志愿者体内，在注射后3- 20分钟内13N -氨迅速在垂体内蓄积，由于其半衰期短，是组织灌注的反映。作为库欣病的诊断工具，尽管有1个腺瘤在PET和MRI上都未能被检出，Wang等能够检出9 / 10的垂体腺瘤。然而，Zhang等证明复发/残留垂体腺瘤患者的13N -氨摄取实际上低于垂体腺残留的个体，可能是由于腺瘤灌注低于正常垂体（ 13N-ammonia uptake was actually lower in individuals with recurrent/residual pituitary adenoma than in those with pituitary gland remnant, likely due to that adenoma perfusion is less than normal pituitary）。因此，作者认为13N- 氨更适合于检测库欣病患者的残留垂体，而不是垂体腺瘤（for detecting remnant pituitary gland rather than pituitary adenomas in Cushing disease）。此外，13N-氨的半衰期很短，需要使用现场回旋加速器(类似于MET)，这限制了它只能在一些主要的学术中心使用。
为了提高使用基于68Ga的配体检测库欣病的有效性和特异性，同一研究团队(Walia等和Shukla等)开展的两项后续研究基于促肾上腺皮质激素瘤中CRH R1过表达的原理合成了一种CRH受体结合配体。在最初的研究中，68 Ga-DOTACRH PET/CT发现了所有24例库欣病，其中4例MRI阴性，同时也描述了继发于异位ACTH分泌的库欣综合征。在一项随访研究中，在另外15例库欣病患者中也检出了促肾上腺皮质激素瘤。因此，利用CRH受体-靶配体有望提高PET诊断库欣病的敏感性和特异性。
局限性和未来方向
鉴于这一新的研究领域，目前还没有标准来确定什么代表真正的阳性PET扫描。在我们的概况综述中，许多研究将阳性定义为示踪剂摄取增加;然而，这一定义有局限性，因为许多示踪剂显示正常组织的生理性摄取。另外，尽管每个研究的确切值不同，一些研究使用最小SUVmax值来定义PET扫描阳性。因此，迫切需要研究确定库欣病PET扫描阳性的最佳标准，并在未来的研究中实施标准化的定义。
此外，只有5项研究计算了PET在库欣病中的敏感性和特异性。鉴于绝大多数研究没有报告假阳性病例，也没有进行有对照患者组的随机对照试验(即没有腺瘤的)，因此我们无法确定个体的敏感性和特异性，而是依赖于每项研究的阳性结果。
因此，我们认为在未来的研究中，有必要利用随机对照试验来研究PET在库欣病中的应用，并纳入适当的健康对照患者，以确定每种PET模式的真正敏感性和特异性。
最后，重要的是要注意PET中所使用的相机随着时间的推移而演进，在最近的研究中，更高质量的相机可能会提高检测的敏感性（it is important to note that cameras used in PET have evolved over time and that cameras with higher quality may increase the sensitivity for detection in more recent studies.）。
总之，一旦该研究领域的这些局限性得到解决，PET就有可能成为库欣病强大的、无创的诊断工具，并最终可以改变这一患者人群的治疗模式，并带来更精准的医疗实践。
结论
PET在检出包括MRI阴性库欣病在内的库欣病促肾上腺皮质激素瘤方面具有一定的应用前景，对于MRI阴性的不确定库欣病可避免非靶向腺体探查(contribute greatly to averting non-targeted gland exploration in MR negative of uncertain Cushing disease.)。近10年来，随着对该领域研究的不断深入，PET在库欣病诊断中的敏感性和特异性不断提高。特别是MET-PET在检测垂体促肾上腺皮质激素腺瘤方面表现出良好的敏感性和特异性。
然而，FET-PET和68 Ga-DOTA-CRH PET的初步研究显示有希望实现高敏感性和特异性，并需要进一步的随机对照试验进行研究。目前，还需要更多的研究来确定定义PET阳性的最佳标准，并继续量化PET检测库欣病的总体敏感性和特异性。
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