《Pituitary》杂志 2023年7月10日在线发表美国Memorial Sloan Kettering的Andrew L Lin , Eliza B Geer , Nupur Lala , 等撰写的《依维莫司治疗进袭性泌乳素瘤.The treatment of aggressive prolactinomas with everolimus》（doi: 10.1007/s11102-023-01340-5.）。
研究简介:
进袭性泌乳素瘤是一种限制生命的肿瘤（ life-limiting tumors），在口服烷化剂替莫唑胺不能控制肿瘤后，没有标准的治疗选择。
方法:
我们回顾了一个医院数据库的进袭性泌乳素腺瘤患者在多巴胺受体激动剂，放疗和替莫唑胺治疗后进展。在这一队列中，我们确定了4例接受依维莫司（everolimus）治疗的患者，并报告了他们对这一治疗的反应。治疗反应由一名神经影像科医师确定，该医师手动进行体积评估，并根据神经肿瘤疗效评估(response assessment in neurooncology, RANO)标准确定治疗反应。
结果:
4例接受依维莫司治疗的患者中，3例出现生化应答，所有患者均获得了有临床意义的基于抑制肿瘤生长的获益。虽然根据RANO标准评估的最佳总体缓解为4例患者的疾病稳定，但4例患者中有2例的肿瘤大小略有缩小。
结论:
依维莫司是一种治疗弥乳素腺瘤的有效药物，值得进一步研究。
引言
大多数对多巴胺受体激动剂无反应的泌乳素瘤采用手术治疗，偶尔会采用放疗。尽管接受了手术和放疗，但有一份指南该指南基于支持药物治疗，即口服烷化剂化疗——替莫唑胺的回顾性数据，支持对仍生长的一小部分泌乳素瘤作药物治疗。回顾性数据表明，根据系列的不同，客观缓解率(完全或部分缓解率)为35-50%，28-33%的最佳缓解为疾病稳定。罕见对替莫唑胺的持久应答，因此几乎所有肿瘤最终都会进展，所以需要额外的治疗。
依维莫司（Everolimus）是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂，已被证明具有抗肿瘤活性。依维莫司（Everolimus）被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗胃肠道、肺或胰腺来源的神经内分泌肿瘤。肾癌;以及激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌，其依据是与安慰剂相比显示无进展时间较长的随机试验。虽然依维莫司延缓了这些癌症类型的进展，但客观反应率很低。在一项关键性试验中，胰腺神经内分泌肿瘤患者随机接受依维莫司和安慰剂治疗，治疗组的中位无进展生存期为11个月，而安慰剂组为4.6个月。值得注意的是，在本试验中接受依维莫司治疗的胰腺神经内分泌肿瘤队列中，只有5%的患者有部分反应，因为这种治疗主要是细胞抑制剂。在肾细胞癌中，客观有效率同样很低，为1.8%，而在激素受体阳性的乳腺癌中，依维莫司联合芳香化酶抑制剂依西美坦[ the aromatase inhibitor, exemestane]的客观有效率为9.5%。
已有研究表明，垂体肿瘤中mTOR通路被激活，特别是在7例泌乳素瘤患者中。在这些泌乳素瘤患者中，与正常垂体组织相比，核p-AKT、细胞质p-S6的表达增加，p-4EBP1的整体表达增加，从而建立了通路激活。Zhang等报道了一例进袭性泌乳素瘤患者依维莫司的非盲治疗。在卡麦角林中加入依维莫司后，5个月后泌乳素水平下降，肿瘤消退，持续12个月，但这种反应尚未被复制。欧洲内分泌学会的一项调查报告了三名接受依维莫司治疗的患者的反应。对于这三名患者，最佳反应是肿瘤进展；一份随访报告显示，另外三名患者也有类似水平的活动。我们报道了四个连续的泌乳素瘤患者的治疗反应，这些患者在标准治疗失败后接受了依维莫司，包括多巴胺受体激动剂、放疗和替莫唑胺。
方法
使用医院机构审查委员会批准的依维莫司治疗患者的知情同意豁免，查询垂体腺瘤和癌患者的机构数据库。本回顾性病例系列包括4例连续的进袭性泌乳素瘤患者，他们在单个垂体中心接受依维莫司治疗，起始剂量为每日10mg。临床资料由治疗神经肿瘤学家(ALL)提取。由经验丰富的神经影像学家(RJY)检查轴位增强的T1加权图像，他使用iNtuition 4.4.13 (TeraRecon, Foster City, CA)手动进行体积评估，并通过神经肿瘤学反应评估(RANO)标准确定最佳反应。最佳反应是所有成像时间点的最佳反应，其中部分反应为50%或以上的减少，疾病进展为25%或以上的增加，稳定的疾病为所有增强病变最长垂直直径积的总和减少小于50%和增加小于25%。对治疗的生化反应定义为泌乳素水平下降超过25%。
结果
患者1
患者1是一名27岁的女性，表现为头痛和闭经。检查显示泌乳素在500 ng/ml范围内升高，MRI证实存在1.6×1.5×1.4厘米的大腺瘤，该瘤延伸至海绵窦，但未压迫视交叉。她开始服用卡麦角林，最初有生化反应。由于随后的肿瘤生长，患者在28岁时接受了次全切除术，发现垂体腺瘤在免疫组织化学测试中泌乳素呈阳性，促肾上腺皮质激素(ACTH)、生长激素(GH)、促甲状腺激素(TSH)、卵泡刺激素(FSH)和促黄体生成素(LH)呈阴性，Ki-67在20%到40%之间。切除后，她的泌乳素水平降至20 ng/ ml，由于副作用，她自行停用卡麦角林。两年后，她出现2.0×1.5×1.6厘米鞍区肿瘤侵袭右侧海绵窦，开始使用溴隐亭治疗。由于肿瘤进展导致视神经压迫和交叉导致视力损害，患者接受了FDG-PET分期检查，显示为高代谢鞍区肿瘤，无远处病变。随后，她进行了第二次经蝶窦切除术，再次显示泌乳素细胞伴Ki-67升高，高达50%，有明显的有丝分裂活性。手术因颈动脉损伤而复杂化，需要使用颈动脉支架进行治疗。为了让受伤的颈动脉在开始放疗前愈合，在化疗开始2个月后进行的第一次随访MRI中，患者恢复使用卡麦角林，并开始使用卡培他滨和替莫唑胺。在卡培他滨和替莫唑胺第2周期开始至结束的1个月内，泌乳素水平由2244 ng/ml上升至4730 ng/ml。30岁时，由于视神经病变恶化，她被紧急送往质子放疗。在接下来的11个月里，她的影像学和生化反应都很明显。在这段时间内，泌乳素水平从4730 ng/ml提高到41 ng/ml，腺瘤的大小从3.8×3.2 cm减小到1.1×0.6 cm。遗憾的是，放疗14个月后，泌乳素水平上升至144ng /ml，影像学显示肿瘤进展。放疗后15个月，患者开始使用顺铂和依托泊苷，接受3个周期治疗，部分缓解，泌乳素水平从264提高到124 ng/ml。由于急性肾损伤，顺铂和依托泊苷在随后的3个月内病情迅速进展，停药。由于既往顺铂急性肾损伤，随着随访影像显示病情进展，泌乳素水平从690增加到997 ng/ml，再次使用卡铂和依托泊苷进行化疗。
开始使用依维莫司每日10mg(卡麦角林继续1.5 mg，每周3次)，2个月后，泌乳素水平从997 ng/ ml提高到694 ng/ ml，达到生化反应。MRI也显示轻微反应(图1)。14.5个月时，泌乳素水平从最低点654纳克/毫升上升到1065纳克/毫升，根据RANO标准，患者发现疾病进展。
图1患者1对依维莫司的治疗反应。a肿瘤体积(cm3)和肿瘤大小(cm2)按RANO标准与依维莫司治疗时间的关系示意图。b治疗过程中的泌乳素水平。
患者2
患者2为男性，患有泌乳素细胞垂体癌，48岁时出现头痛。诊断时MRI显示垂体大腺瘤，激素检测发现泌乳素水平升高。因此，他开始使用卡麦角林，初步影像学和生化反应。在50岁时，卡麦角林被搁置了6个月，因为沟通不畅导致疾病进展。当再次使用卡麦角林时，泌乳素瘤对卡麦角林部分耐药，在52岁时，他接受了眼眶额叶开颅分阶段切除，随后经蝶窦切除，发现垂体腺瘤免疫组化泌乳素阳性(ACTH、GH、TSH、FSH和LH阴性)，Ki-67高达20%。术后10个月，影像学显示肿瘤明显生长，患者接受了一个疗程的大分割放疗。由于疾病在56岁时进展，他开始使用卡培他滨和替莫唑胺，最佳反应是病情稳定。停用卡培他滨和替莫唑胺并继续使用卡麦角林9个月后，患者发现沿脑桥有2例68 DOTATATE型柔脑膜转移灶。由于疾病在海绵窦和原发部位的进展，他接受了颅底疾病的再次切除术，再次显示泌乳素细胞Ki-67升高约15%。手术切除后开始每日使用依维莫司10mg(卡麦角林继续使用，在整个治疗过程中每天使用0.5 mg)。在治疗开始时，泌乳素水平为246.1，治疗4.5个月后提高到166.0 ng/ml，实现生化反应(图2b)。由于病变大小的原因，无法对小的脑膜结节进行体积评估，但在影像学上可以看到轻微的消退(图2a)。遗憾的是，由于3级肺炎的发展，依维莫司在治疗5个月后被停药。
停药3.5个月后，患者泌乳素水平升高至481 ng/ml，并观察到肿瘤生长。
图2依维莫司治疗反应。一系列轴位增强T1加权图像显示的未接受过放疗的柔脑膜结节。b治疗过程中泌乳素水平的示意图。
患者3
患者3是一名男性，在38岁时被诊断为垂体大腺瘤;激素检测显示初始泌乳素水平为200 ng/ml。由于肿瘤在卡麦角林上生长，他在肿瘤诊断一年后接受了经蝶窦切除术。肿瘤免疫组化显示，许多肿瘤细胞对TSH、FSH、LH、α亚基有反应，部分肿瘤细胞对泌乳素有反应(但对GH和ACTH呈阴性)，Ki-67为9%。手术后行辅助质子放疗。44岁时，他的肿瘤在放疗后进展，并接受了另一次手术;复发标本标记为α亚基，TSH、FSH和LH呈斑片状阳性，但泌乳素、GH和ACTH呈阴性，Ki-67接近15%。手术切除后，患者接受周期性(每日)替莫唑胺75mg /m2治疗，持续18个月，影像学和生化反应良好。10年后，55岁时，患者出现进展并接受了第三次经蝶窦手术;此时，免疫组织化学显示肿瘤的泌乳素标记仅为α亚基和FSH的斑片状阳性(LH, TSH, GH和ACTH为阴性)，Ki-67接近20%。第三次切除后，另一个疗程的替莫唑胺(替莫唑胺150 - 200mg /m2每日，连续5天，每28天，10个周期，接着是75 mg/m2的周期性替莫唑胺，再持续5个月)，最佳反应是病情稳定。
在58岁时再次复发后，患者进行了分期FDG-PET，未发现远处病变，最终，患者接受了第四次经脾脏切除术，随后进行了第二次放射治疗，影像学和生化反应(泌乳素水平从234降至32 ng/ml)，并开始接受辅助帕瑞肽（pasireotide） LAR治疗。在第二期放疗后23个月发现影像学进展时，停用帕瑞肽（Pasireotide），并开始使用依维莫司(继续使用卡麦角林，在整个治疗过程中维持，剂量为0.5 mg，每周5次)。依维莫司起始剂量为每日10mg，初始生化反应为泌乳素从192 ng/ml降至143 ng/ml(图3b)。由于2级血小板减少症的发展，依维莫司被搁置。依维莫司恢复为每日10mg，但在治疗开始后1.5个月因血小板减少而第二次停药后，剂量降至每日5mg。由于血小板减少症，进行了血液学检查，结果显示骨髓增生异常综合征，可能是由于先前使用替莫唑胺治疗所致。
尽管他在接下来的4个月里每天服用5mg依维莫司，没有2级血小板减少症复发，但在此期间，他的泌乳素增加到324 ng/ ml。在开始使用依维莫司6个月后，在每天5mg依维莫司的基础上添加了1250mg拉帕替尼。在联合治疗时，泌乳素水平从324 ng/ml下降到251 ng/ml。由于2级血小板减少，拉帕替尼减少到每天1000毫克，而依维莫司维持在每天5毫克。患者在联合治疗后病情持续稳定。
图3.患者3对依维莫司的治疗反应。a肿瘤体积(cm3)和肿瘤大小(cm2)按RANO标准与依维莫司治疗时间的关系示意图。b治疗过程中的泌乳素水平。
患者4
患者4是一名妇女，63岁时出现上睑下垂和复视，发现有1.7×1.4 cm出血性垂体大腺瘤。诊断时她的泌乳素为297 ng/ml，她开始使用卡麦角林并有初步反应。6年后，由于卡麦角林疾病的生化和影像学进展，她在70岁时接受了经蝶窦次全切除术，发现一个腺瘤，泌乳素阳性，ACTH、GH、TSH、FSH和LH阴性；此外，KI67也提高了30%。手术后进行辅助放射治疗，放射剂量为5400 Gy，分割为30次。放疗后1年，她的泌乳素水平开始升高，放疗后2年，她开始使用替莫唑胺，影像学和生化反应完全。在完成替莫唑胺12个周期疗程的两年后，由于海绵窦的进展，她出现了新的颅神经病变，并再次接受了经蝶窦切除术。在第2个疗程的替莫唑胺和依维莫司联合卡麦角林治疗后，她的病情进一步恶化，在治疗过程中，她一直断断续续地服用卡麦角林，每次1.5毫克，每周两次。由于口腔炎，依维莫司从每天10mg减少到每天5mg，并在治疗6个月后因肿瘤进展而停药(图4)。肿瘤进展时的分期FDG-PET确定了鞍上肿块，没有其他转移性疾病部位。
结论
这是一个4例进袭性泌乳素瘤患者对多巴胺受体激动剂、手术、放疗和替莫唑胺治疗均呈难治性，并接受依维莫司治疗的系列。4例患者中有2例为男性(WHO垂体肿瘤分类中，这是一种公认的进袭性行为危险因素)，且所有患者的肿瘤Ki67均超过10%。虽然Ki67在最新的WHO标准中不再被用于垂体肿瘤的风险分层，但Ki67≥3%是Trouillas分类中考虑的一个变量，并且已经观察到，具有较高Ki67阈值≥10%的肿瘤具有进袭性垂体肿瘤的丰富。患者1、2和4的组织病理学结果与泌乳素腺瘤的诊断一致;患者3的组织病理学结果与Pit1谱系一致，临床数据支持泌乳素瘤的诊断。
在这4例接受依维莫司治疗的患者中，3例有生化反应，即泌乳素水平下降了25%。而根据RANO标准，所有4名患者的最佳反应是病情稳定(病情稳定是指最长垂直直径乘积的总和减少<50%，或增大不到25%)，我们观察到成像上有两个较小的退缩。我们认为这些患者从依维莫司治疗中获得了临床获益，这与Zhang等人的报道一致。在之前的病例报告中，患者的泌乳素从454 ng/ml下降到253 ng/ml，肿瘤略有消退。这种反应持续了12个月，这与该系列中第一位患者的反应相似。
值得注意的是，对于患者1，依维莫司的获益持续时间接近RT的获益持续时间(14个月)，超过顺铂/依托泊苷的获益持续时间(5个月)。与质子放疗和顺铂/依托泊苷治疗相比，依维莫司治疗只导致肿瘤体积的轻微减少，而顺铂/依托泊苷治疗导致部分缓解。虽然患者1对依维莫司的耐受性非常好，但在我们的队列中观察到该疗法的典型毒性，并且4名患者中有3名因副作用需要减少剂量或停止治疗。在患者2中，依维莫司由于3级肺炎的发展而不得不停药，这是该治疗的已知并发症。肺炎是导致停止治疗的最常见不良事件之一，在一项研究依维莫司在晚期肾细胞癌中的应用的研究中，有14%的患者接受了依维莫司治疗。3级肺炎被定义为严重症状，限制了日常生活的自我照顾活动。虽然治疗算法表明治疗可以中断并在较低剂量下恢复，但考虑到该患者的活动性疾病(柔脑膜结节)是未接收过放疗，我们决定停止治疗并进行放射治疗。
同样，患者3和4减少依维莫司的剂量。患者3使用替莫唑胺进行了大量预处理，并因这种烷化剂发展为治疗相关的骨髓增生异常综合征。这种骨髓增生异常导致依维莫司复发性2级血小板减少症，促使剂量减少。在先前引用的研究依维莫司在肾细胞癌中使用的研究中，23%的患者发生血小板减少，但只有1%的患者达到3级或更高。在患者4中，依维莫司的剂量因口腔炎而减少，这是该药物的常见副作用，通常通过使用地塞米松漱口水无需减少剂量即可解决。依维莫司的其他显著不良反应包括高血糖、高脂血症、免疫抑制引起的感染和疲劳。
有报道称，ErbB受体家族(EGFR、HER2、ErbB3和ErbB4)在泌乳素细胞中表达，促进泌乳素分泌，抑制这些受体可导致肿瘤消退。ErbB受体家族的下游除了PI3K/Akt通路外，还有MAPK通路，该通路被mTOR抑制剂依维莫司抑制。EGFR抑制已被证明主要是减弱MAPK通路的激活，这表明拉帕替尼和依维莫司联合治疗即使不是协同作用，也可能是叠加性的。值得注意的是，拉帕替尼和依维莫司联合治疗的安全性已经在一项1期试验中进行了研究，结果表明这种联合治疗具有良好的耐受性。有趣的是，在3号病人中，增加了拉帕替尼。与依维莫司的最大耐受剂量相比导致泌乳素水平下降23%。
进袭性泌乳素瘤患者在替莫唑胺治疗后进展有限。依维莫司可减缓某些此类肿瘤患者的生长。依维莫司治疗的患者根据RANO标准没有部分反应并不意味着没有活性，因为依维莫司主要是一种具有低客观反应率的细胞抑制剂治疗剂。在胰腺神经内分泌肿瘤、肾细胞癌和激素受体阳性乳腺癌中，依维莫司的活性在随机安慰剂对照试验中得到证实，在接受该活性药物治疗的患者中，依维莫司的无进展生存期较长。对于垂体肿瘤，需要进行随机试验，可能与其他靶向药物如拉帕替尼联合使用，以确定依维莫司的治疗效果。
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