【指南】von Hippel-Lindau 病患者监测指南

《Cancer》杂志 2023年6月 19日在线发表美国、以色列的Anthony B Daniels , Amit Tirosh , Kristin Huntoon ,等代表国际VHL监测指南委员会（International VHL Surveillance Guidelines Consortium）撰写的指南《 von Hippel-Lindau 病患者监测指南:国际VHL监测指南联盟和VHL联盟的共识声明。Guidelines for surveillance of patients with von Hippel-Lindau disease: Consensus statement of the International VHL Surveillance Guidelines Consortium and VHL Alliance》（doi: 10.1002/cncr.34896. ）。

引言

Von Hippel - Lindau (VHL)病是一种遗传性癌症易感性疾病，约36,000人中有1人患病。VHL是一种常染色体显性遗传瘤变综合征，可影响10个不同的器官系统。主要表现包括视网膜血管母细胞瘤(RH)、中枢神经系统(CNS)血管母细胞瘤、肾细胞癌(RCC)、嗜铬细胞瘤和副神经节瘤(PPGL)、内淋巴囊瘤(ELST)、胰腺神经内分泌肿瘤、肾和胰腺囊肿、宽韧带和附睾囊腺瘤[Cardinal manifestations include retinal hemangioblastoma (RH), central nervous system (CNS) hemangioblastoma, renal cell carcinoma (RCC), pheochromocytoma and paraganglioma (PPGL), endolymphatic sac tumors (ELST),pancreatic neuroendocrine tumors, renal and pancreatic cysts, andbroad ligament and epididymal cystadenomas]。在携带受影响的VHL等位基因的个体中，尽管肿瘤可以在儿童时期出现，当然也可以在青春期出现，到60岁时，VHL疾病几乎完全渗透(almost fully penetrant)。 VHL患者的预期寿命通常在40 - 60岁之间，与VHL相关的死亡最常见的是透明细胞RCC和中枢神经系统肿瘤。对致病性VHL基因突变进行基因检测，可以在疾病特征出现之前识别出患有该疾病的个体，并允许对具有阳性家族史的近亲进行检测，以确定患有VHL疾病的人。重要的是，这为那些携带VHL基因致病变异的人提供了在早期建立监测措施的机会。监测准则最初是在1990年代和2000年代制定的，改进了系统筛查，并更早地启动了监测规程。早期发现的进展，结合对一些危及生命的表现(如肾细胞癌)更有效的治疗，已经被认为提高了VHL患者的生存率.现在有充分的证据表明，主动监测可以改善VHL患者的预后，降低致死致残率。

由患者倡导组织VHL联盟召集的2018年两年一次的VHL临床和研究研讨会强调需要新的监测指南，这些指南应以证据为基础，在支持证据的力度方面透明，高度详细，协调一致，作者国际化，并由每个受影响器官系统的几位专家提供意见。本文提出的筛查和治疗建议是协调工作的一部分，目的是为VHL疾病制定一套全面的循证监测指南，以促进普遍和标准化的多学科护理。在这里，我们提出了治疗VHL患者的肿瘤学家、内科医生、儿科医生或全科医生的方法、证据分级和监测指南。针对针对VHL疾病特殊表现的专科医生的器官特异性管理指南已单独发布。

材料与方法

在2018年国际VHL医学/研究研讨会上，包括医学专家和VHL患者在内的小组讨论强调，需要一套新的、全面的、有凝聚力的基于证据的VHL疾病监测指南，这些指南将由具有疾病原型特征专业知识的工作组制定，并由指导委员会协调。具体来说，这些指南将1)包括来自每个VHL疾病表现的几位专家的意见，2)由一个具有国际代表性的委员会起草，3)提供关于筛查和如何进行积极发现的具体建议，重要的是，4)基于证据，基于系统评价和文献分级，而不是简单地基于专家意见。

这导致成立国际VHL监测指南联盟。由眼科、中枢神经系统、ELST、肾脏、泌尿生殖系统、胰腺、内分泌系统、儿科和放射影像学组成的联合小组委员会的任务是与麻醉和指南编写方面的专家一起制定一套协调一致的建议(图1)。小组委员会主席和成员的选择是基于临床经验、专业知识和与VHL临床管理和监测相关的出版物记录。目的是实现代际代表性。成年VHL患者和儿科患者的家庭成员也包括在这些讨论中。

每个以器官为基础的小组委员会分别举行会议，以正式确定其要解决的具体问题和各自的小组建议(图1)。为达成最终指导方针所采取的步骤见图2。第一步是制定与儿童和成人VHL表现监测相关的重要临床问题。随后，对PubMed数据库进行了系统的文献检索，并对参考文献中确定的相关文章进行了人工检索。每个小组根据文献中的证据水平以及小组共识的程度对其建议进行分类。根据Shekelle等人设计的证据分级系统(表1和表2)，根据研究设计和推荐所依据证据的直接适用性(vs.外推)对证据水平进行分级。对每个主题的共识指南的强度进行评估，并根据国家综合癌症网络(NCCN)系统为每个指南分配一个总结等级(表3)。我们考虑了证据的水平和一致性、资源的可用性和实际考虑、潜在利益和危害的平衡以及委员会成员之间的共识程度。

这些数据随后被用于制定建议，这些建议由主要的监测指南委员会(各小组委员会主席)和来自儿科、麻醉、放射学的代表以及指南编写专家进行审查。在这一阶段，试图使开始和停止各种筛选试验的年龄标准化，并尽量减少正在使用的模式和具体检测方法的数量。对建议进行分析和修改，以确保与其他受影响器官系统筛查的一致性和同步性。例如，如果一个器官系统需要在15岁时开始监测，另一个在10-15岁之间，另一个在15 - 20岁之间，我们试图将15岁定为单一年龄，以简化患者(和提供者)的方案。然后将任何这类提议的修改提交给各小组委员会，以确保它们没有违背现有的证据(图2)。最终指南由个别器官特定小组委员会和总体主要委员会批准。

图1国际VHL监测指南联盟结构。

图2用于达成统一监测指南的总体方法。

表1单个研究的证据水平。

表2证据强度。

表3具体建议的力度。

结果

一般的指导方针

关于VHL患者的适当监测和管理，有一些观点被每个特定的小组委员会普遍采用。

1)在可能的情况下，VHL患者应由具有这种罕见疾病管理经验和专业知识的医生进行随访和管理，例如在指定的VHL临床护理中心(CCC) https://www.vhl.org/。VHL CCCs是经过严格审查的中心，致力于为VHL患者提供出色的整体协调护理。(证据等级:IV，强度:D, NCCN: 2A)

2)患者应在一个协调的多学科医护团队的背景下进行管理。(证据等级:IV，强度:D, NCCN: 2A)

3)对于有VHL临床表现或已知有遗传风险的患者，应尽早进行VHL基因检测。这使得早期识别和适合年龄的筛查开始，并排除了对不携带VHL基因突变的患者进行不必要的检测的需要。(证据等级:III，强度:C, NCCN: 2A)。

4)应定期对所有VHL携带者进行社会心理筛查，并至少每年向其提供专业的社会心理支持。(证据等级:IV，强度:D, NCCN: 2A)。

VHL疾病的相对罕见性和临床异质性阻碍了迄今为止前瞻性研究和临床试验的发展，并且这些一般性建议的证据基础通常有限。然而，基因检测的可用性创造了在任何临床表现之前识别VHL疾病患者的机会。出生后不久的VHL诊断可以有针对性地及时监测发生并发症的高风险个体，并允许早期干预以预防长期致死致残率。关于社会心理筛查和支持，已知VHL患者面临着显著高水平的压力，特别要注意那些在青春期失去一级亲属的患者。

基于器官系统的监测指南

按器官系统和患者年龄汇总的监测指南见表4;按患者年龄划分的监测方案变化摘要见表5。

表4新的VHL监测指南摘要。

表5随年龄变化的监测摘要。

非影像学筛查(病史和体格检查)

从出生开始，我们建议至少每年进行与年龄相适应的病史和体格检查，包括神经系统检查、听觉和前庭神经测试。从两岁开始，应测量脉搏和血压，并监测儿茶酚胺过量的症状(头痛、心悸、出汗、多动、焦虑、多尿和腹痛)[ (headaches, palpitations, diaphoresis, hyperactivity, anxiety, polyuria, and abdominal pain).]。

中枢神经系统(CNS)血管母细胞瘤（(hemangioblastomas）

指南

1)范围（field）:影像学应包括整个颅脑脊髓轴。(证据等级:II，强度:C, NCCN: 2A)。

2)方式:磁共振成像(MRI)，平扫或使用大环/ II类钆对比剂（macrocyclic/class II gadolinium‐based contrast agents）。(证据等级:II，强度:C, NCCN: 2A)。

3)开始年龄:11岁。(证据水平:III，强度:D, NCCN: 2B)。

4)频率:对于无症状或无血管母细胞瘤的静止性（quiescent）疾病(稳定型血管母细胞瘤)患者，我们建议每2年或出现症状时更早进行颅脑脊髓轴MRI检查。对进行性血管母细胞瘤或瘤周囊肿增大的患者，或先前MRI检查担心疾病进展的患者，可能需要更频繁的MRI检查来指导治疗。间歇期出现新的中枢神经系统相关体征或症状时，应进行MRI检查和神经病学/神经外科评估。(证据等级:II，强度:C, NCCN: 2A)。

5)妊娠:应在计划妊娠前进行MRI造影监测，以确定妊娠前血管母细胞瘤和/或血管母细胞瘤相关囊肿的特征。如果患者在怀孕期间出现症状，如果临床医生怀疑出现成血管细胞瘤和/或相关囊肿，则应在不使用造影剂的情况下对神经轴进行MRI检查。在怀孕期间，如果患者是常规监测成像可以继续与磁共振成像没有对比。(证据等级:IV，强度:D, NCCN: 2A)。

6)停止年龄:对于从未发生中枢神经系统血管母细胞瘤的患者，常规监测成像可在65岁后停止。(证据水平:III，强度:D, NCCN: 2A)。

讨论

中枢血管母细胞瘤是VHL中最常见的肿瘤类型;60%-80%的患者在病程中伴有中枢神经系统血管母细胞瘤。同样，血管母细胞瘤是40%的VHL患者的初始症状表现。尽管中枢神经系统血管母细胞瘤在组织学上是良性病变，但它们仍是约一半VHL患者死亡的原因。症状和体征与中枢神经系统内血管母细胞瘤的位置相关，包括头痛(77%)、步态共济失调(57%)、恶心/呕吐(19%)、眩晕(18%)、言语困难(15%)和辨距不良(11%)[Symptoms and signs correlate with the  location of the hemangioblastoma within the CNS, and include  headaches (77%), gait ataxia (57%), nausea/vomiting (19%), vertigo (18%), speech difficulties (15%), and dysmetria (11%).]。钆磁共振成像是检测和监测沿整个颅脑脊髓轴的中枢神经系统血管母细胞瘤变化的最敏感和特异性的成像方式以前，中枢神经系统血管母细胞瘤是根据症状检测出来的，导致平均发病年龄为30-32岁。随着筛查成像技术的提高，一些病例报告描述了VHL儿童早在8岁时就发展为中枢神经系统成血管细胞瘤;然而，这些血管母细胞瘤都很小且无症状。因此，因为在儿童中限制使用镇静，选择11岁开始常规监测MRI(与一些最早报道的有症状的肿瘤病例一致)。关于影像的作用及其在妊娠期间的频率的研究是有限的，并且经常受到选择偏差的困扰;然而，有限的文献似乎支持按计划继续MRI监测，但在怀孕期间避免钆。年龄大于65岁的患者似乎发展成症状性血管母细胞瘤的可能性较低。因此，对于从未发生中枢神经系统血管母细胞瘤的患者，65岁后可停止常规影像学检查。

眼睛(RH)

指南

1)方式:监测RH的主要方法是由具有该领域经验和专业知识的眼科医生亲自执行扩张型双眼眼底检查(the dilated  binocular funduscopic examination，DFE)。(证据等级:III，强度:C, NCCN: 2A)

2)开始年龄:应在出生后的一年内开始DFEs检查。(证据等级:III，强度:C, NCCN: 2A)

3)频率:每6-12个月至30岁。此后，可每年进行常规DFE监测(无任何活动性RHs的无症状患者)。(证据等级:III，强度:C/D, NCCN: 2A)

讨论

RHs是VHL最常见的表现之一；患RH的累积概率随着年龄的增长而增加，到80岁时达到近80%。严重的发病率并不罕见；约20%的眼部VHL患者有一定程度的视力障碍，6%的患者双眼视力为20/200(美国对“法定失明（legal blindness）”的定义)，典型的并发症包括分泌渗出、纤维血管牵拉、视网膜脱离和较大肿瘤相关的出血（ exudation,  fibrovascular traction, retinal detachment, and hemorrhage associated  with larger tumors）。发病率在10岁至30岁之间达到高峰，但在生命的最初几年以及老年时期也发现了较大的RHs，这表明需要终生监测目前还没有进行眼部筛查有效性的对照试验，而且由于伦理原因，此类试验可能不可行。然而，眼部VHL疾病的自然史在大型横断面和纵向研究中得到了表征，这些研究为实施筛查提供了理想的自然史:有症状的RHs通常很大，很难用现有的治疗方法治疗，而早期RHs通常无症状，可以用激光光凝或冷冻疗法轻松治疗。来自美国国立卫生研究院、丹麦、德国、意大利、和荷兰的大型队列研究都表明，定期眼部监测导致大多数肿瘤在无症状阶段被发现，通过早期发现和及时治疗这些小肿瘤，良好的视力可以长期保持；相比之下，没有接受监测的患者在症状表现时发现的肿瘤更大，并且与更差的视力结果相关。

肾脏(RCC)

指南

1)方式:腹部MRI，平扫或大环/II类钆造影剂。(证据等级:III，强度:C, NCCN: 2A)

2)开始年龄:15岁。(证据等级:III，强度:C, NCCN:2)

3)频率:如未发现肿瘤，每2年一次。

a.如果发现肾小肿块(约3cm)，最初应每3 - 6个月重新检查肾脏以确定其稳定性。一旦三次连续扫描确定病情稳定，可考虑每2年进行一次监测成像。

b.如果发现肾肿块(约3cm)，考虑转诊泌尿科医生(在VHL相关RCC治疗方面具有专业知识)。(证据等级:III，强度:C, NCCN: 2A)

4)妊娠:在计划妊娠前进行腹部MRI检查肾脏。如果在怀孕期间需要进行MRI检查(例如，对于有症状的患者)，应避免使用钆剂，而应进行平扫MRI检查。(证据等级:IV，强度:D, NCCN: 2A)

5)停止年龄:对于从未发生RCC的患者，常规监测成像可在65岁后停止。(证据等级:IV，强度:D, NCCN: 2A)

讨论

虽然RCC的平均诊断年龄为37岁，但VHL中最早报道的肾脏肿瘤诊断年龄为16岁。VHL患者被诊断为新生肾细胞癌的最大年龄为65岁。目前没有关于妊娠前或妊娠期间VHL疾病患者的筛查和监测的建议，数据也有限。小组委员会一致认为，由于缺乏关于VHL中RCC基因型-表型相关性的科学证据，这些建议并非针对任何VHL疾病亚型。大多数VHL患者在其一生中都会被诊断出肾脏肿块，肿块的大小和生长动力学以及其他合并症将指导初始治疗。越来越多的文献关于主动监测临床局限性肾小肿块(约3cm)的肾癌患者。一些回顾性研究和荟萃分析已经评估了主动监测无VHL疾病的小肾肿块患者的安全性，这些研究结果构成了我们推荐的基础。回顾性研究表明，在精心挑选的肾小肿块患者中，在前3年随访后，主动监测期间转移进展的风险为2%。虽然前瞻性研究目前受到短期随访的限制，但他们的发现与回顾性研究的结果一致。这些指南也部分基于VHL患者的几项肿瘤动力学研究。

胰腺(胰腺神经内分泌肿瘤PNET)

指南

1)方式:平扫或使用大环/ II类钆对比剂的MRI，理想地优化了胰腺的详细评估(包括但不限于在对比剂的动脉期获得的序列)。(证据等级:III，强度:C, NCCN: 2A)

2)开始年龄:15岁。(证据等级:IV，强度:C, NCCN: 2A)

3)频率:如未发现肿瘤，每2年一次。a.如果发现小PNETs(约15mm)，或者连续两次扫描PNETs稳定，则考虑每2年进行一次胰腺专用成像。b.如果发现PNETs大于15mm，或者如果现有的PNETs在影像学检查之间扩大，应转诊给VHL相关PNETs管理专家。(证据水平:III，强度:D, NCCN: 2A)

4)妊娠:理想情况下，在计划妊娠前应进行腹部胰腺MRI检查——如果需要MRI检查，应避免钆扫描，改为进行平扫MRI检查(证据等级:IV，强度:D, NCCN: 2A)

5)停止年龄:对于从未发生PNET的患者，常规监测成像可在65岁后停止。(证据等级:III，强度:C, NCCN: 2A)

讨论

VHL最常见的胰腺表现是胰腺囊肿，通常可以期待胰腺囊肿的出现。大约8% - 17%的VHL患者会发展为PNETs。VHL相关PNETs (vPNET)在许多方面与散发性PNETs (sPNET)不同:vPNETs通常是低级别、无功能(不会引起症状性激素过度分泌)、无痛和局限性的。因此，对vPNETs的诊断、随访和管理提出了建议。vPNET选择的解剖成像方式是对比增强MRI，动脉期扫描。考虑到VHL患者PNET的高预测概率（ the high pretest probability），通常，怀疑为PNET的病变不需要病理证实。因此，不推荐用内窥镜超声行诊断或监测。一些研究表明，小vPNETs(直径12 - 15mm)的进展/转移风险较低。因此，对于有此类病变或未发现病变的患者，可考虑延长成像间隔时间。对于一般的VHL患者，特别是那些有非低风险vPNET的患者，我们建议由专门的vPNET专家进行随访。我们建议在15岁时开始筛查，(对于没有vPNET的患者)在65岁时停止筛查，目标是确定95%的新vPNET患者。对于计划怀孕的vPNET患者，进行孕前腹部MRI检查是谨慎的。

ELST（内淋巴囊肿瘤）

指南

1)评估VHL中ELST的主要方式是每年进行一次病史和体格检查，特别关注听觉前庭问题和测试。(证据水平:III，强度:D, NCCN: 2A)

2)方式:VHL患者应获得诊断性听力图。(证据水平:III，强度:D, NCCN: 2A)

3)开始年龄:应该从11岁开始查听力图。(证据水平:III，强度:D, NCCN: 2B)

4)频率:每2年获得一次听力图。(证据等级:IV，强度:D, NCCN: 2B)

5)停止年龄:对于从未发生ELST的患者，常规筛查听音图可在65岁后停止。(证据水平:III，强度:D, NCCN: 2B)

6)辅助检查:应在15-20岁之间进行单基线高分辨率(1毫米切片)内耳道MRI检查，平扫和对比增强。这可以加到15岁以后获得的神经轴MRI中进行。(证据水平:III，强度:D, NCCN: 2A)

讨论

ELSTs是VHL中最不常见的肿瘤表现之一，影响4%-16%的患者。在VHL相关的ELST患者中，最常见的临床表现是听觉前庭体征和症状。由于可能在影像学上无法检测到与临床相关的ELST，因此有针对性的临床病史和体格检查应成为VHL患者ELST筛查的基础。诊断性听力图对这些肿瘤具有高敏感性但低特异性，可作为临床检查的有益补充很少有研究发现ELST出现在11岁或65岁的患者中。因此，应该在这两个年龄段之间进行ELST筛查。

对VHL患者常规进行脑部MRI检查，以筛查中枢神经系统血管母细胞瘤。检查结果应注意颞骨是否存在ELST。由于颞骨空气细胞和迷路后炎症可能类似ELST，在骨骼成熟后但大多数ELST出现之前(15-20岁)获得的基线成像可能有助于在症状出现时获得的新图像中识别ELST。

内分泌(嗜铬细胞瘤和副神经节瘤PPGL)

指南

1)临床应从2岁开始筛查PPGL，并进行生命体征和症状评估。(证据等级:IV，强度:D, NCCN: 2A)

2) PPGL的首选生化筛选方法是血浆游离肾上腺素。(证据等级:II，强度:B, NCCN: 1)

3)特别是对患有VHL错义变异的儿童，应从5岁开始进行年度生化筛查。有症状的VHL和计划怀孕或择期手术的VHL患者应进行PPGL生化检测。(证据等级:III，强度:C, NCCN: 2A)

4)无PPGL病史的患者，可在65岁时停止生化筛查。(证据等级:IV，强度:D, NCCN: 2A) 

讨论

PPGL估计发生在大约20%-30%的VHL家族中(诊断时的平均/中位年龄在生命的第三个十年)，并且与错义DNA变异密切相关。PPGL的致死致残率是由于过量的儿茶酚胺产生和罕见的转移性疾病。尚未确诊为VHL的患者最常表现为有症状的PPGL，表现为儿茶酚胺分泌过多，而在前瞻性筛查中，已确诊为VHL的患者通常表现为较轻(甚至无症状)的疾病。

血浆或尿液中检测的肾上腺素（Metanephrines,）对PPGL具有极高的诊断敏感性和特异性。然而，与尿液检测相比，血浆无肾上腺素是VHL患者首选的筛查试验，因为它们的敏感性更高(97%对90%)。一旦经生化诊断为PPGL，则进行腹部影像学检查以确定肿瘤的位置。由于其他腹内VHL的常规影像学表现，我们对VHL患者的PPGL影像学筛查没有单独的建议。

在儿科患者中，PPGL的诊断年龄约为11-13岁，，而在VHL患者中，早在2岁就有嗜铬细胞瘤的报道。5岁的儿童通常有儿茶酚胺过量的症状，应该提醒临床医生注意这种罕见的可能性。71,80 - 82无症状VHL患者不建议在5岁前进行常规生化监测。遗传证实的VHL患儿应在2岁时开始临床筛查，与PPGL诊断的最小报告年龄相称。儿童血压是根据年龄、性别和身高来解释的;发布的规范是可用的。PPGL

在65岁以后的VHL患者中很少见，因此常规的无症状生化监测可以在65岁以后停止。然而，对任何有症状的VHL患者，以及所有即将怀孕或择期手术的VHL患者，都应进行PPGL生化检测。

泌尿生殖系统(男性附睾囊肿和女性囊腺瘤)

指南

1)我们不建议对男性或女性生殖器官进行常规影像学检查。(证据等级:IV，强度:D, NCCN: 2A)

讨论

附睾囊腺瘤(ECs)常与VHL相关，其超声表现各不相同。超声可用于鉴别ECs和确定睾丸网囊性扩张的程度（ the extent of cystic dilation of the rete testes.）。

女性生殖道囊腺瘤（Cystadenoma of the female genital tract）是一种非常罕见的肿瘤，主要发生在输卵管系膜或阔韧带。输卵管壁内出现囊腺瘤的病例尚未见报道。ECs的良性病程和通常无临床症状，对他们的管理，倾向于接受保守治疗。我们不建议进行任何例行监视。同样，除非肿块有症状，否则不建议对女性生殖道囊腺瘤进行手术干预。因此，无需对无症状患者进行常规监测。当然，就像对非VHL患者一样，应该鼓励患有VHL的男性进行睾丸自我检查，以筛查睾丸癌，并对任何可疑或正在增长的肿块进行评估。

对结合影像学检查的考虑

指南

1)腹部成像更倾向于评估肾脏和胰腺，而不是肾上腺，其频率主要是由肾癌的风险驱动的。因此，基于禁忌证(金属植入物，肾功能衰竭等)，以下成像优先顺序适用:MRI(平扫和对比增强)>;MRI(平扫)>计算机断层扫描(CT)(对比增强)>CT(平扫)>超声(仅用于肾脏、肾上腺和胰腺)>超声内镜检查(仅胰腺)。

2)尤其是儿童可在单次长时间麻醉(而非多次麻醉)下进行MRI，可与腹部核磁共振同时进行神经轴磁共振。尽管越来越多的证据表明，(特别是需要多次重复麻醉的儿童)长时间麻醉或多次麻醉对发育中的大脑有害，但这通常适用于非常年幼的儿童(<3岁)。综上所述，一个较长的麻醉方案的风险被认为小于多个独立的，较短的麻醉事件。然而，神经轴协议和腹部协议应连续获得。我们不建议仅用腹部MRI检查评估脊柱，也不建议仅用脊柱MRI检查评估腹部器官。

3)当对多个器官系统同时成像时，给药时间应如下:首先获得中枢神经系统和腹部的平扫图像，然后用动力注入器进行对比增强，获得动脉晚期和静脉晚期腹部(包括胰腺和肾脏)的多相对比增强图像，然后获得神经轴的后期对比增强后成像。

4)妊娠期MRI一般不做对比增强检查。

5) MRI优于CT，部分原因是全身性VHL突变患者可能因过量辐射暴露而患医源性癌症的风险更高。

6)在15-20岁之间的某个时间点，应将一次性内耳道MRI添加到计划的神经轴MRI中。

7)对于接受最近批准的治疗贝组替凡(belzutifan)或其他针对特定VHL相关适应证的全身治疗的患者，我们建议其他器官部位的监测计划应继续按照建议进行，同时我们等待这些患者的其他数据。