《Advances in Experimental Medicine and Biology》 2023年7月刊载[1416:21-33.]德国Norbert Galldiks , Elke Hattingen , Karl-Josef Langen , Jörg C Tonn等撰写的《脑膜瘤影像特点。Imaging Characteristics of Meningiomas》（doi: 10.1007/978-3-031-29750-2_3.）。
当代脑膜瘤的神经成像主要依赖于计算机断层扫描，以及最近的磁共振成像。虽然这些模式经常用于脑膜瘤的常规诊断和随访，但神经影像学的进步为预后和治疗计划(包括手术计划和放疗计划)提供了新的机会。这些包括磁共振灌注成像和正电子发射断层扫描(PET)成像方式。在这里，我们将总结神经成像在脑膜瘤中的当代应用，以及未来可能在未来常规实施的新型前沿成像技术的应用，以实现对这些具有挑战性的肿瘤的更精确治疗。
1脑膜瘤的解剖CT和MRI影像学表现
几十年来，磁共振成像(MRI)和计算机断层扫描(CT)等对比增强解剖成像技术被常规用于脑膜瘤范围的划定、治疗计划和治疗后随访，特别是用于脑膜瘤复发的检测。
影像学上，脑膜瘤是轴外肿瘤，表现有广泛的硬脑膜基础，致密的结节状肿块，或广泛累及硬脑膜的广泛病变，后者也称为“斑块状（en plaque）”脑膜瘤。通常，脑膜瘤位于颅骨或颅底脑膜，沿大脑镰和镰旁位置。它们也可以附着在幕上、视神经鞘内、脑室内或椎管内(图1、2)。较大的脑膜瘤可能移位和压迫邻近的大脑。
图1枕骨大孔脑膜瘤伴颈髓交界处和脊髓上部严重受压。(箭头)
图2脊髓脑膜瘤，具有典型的“硬脑膜尾”征(箭头)。
在CT上，脑膜瘤通常表现为等密度，但与脑组织相比，偶尔也可表现为高密度或轻度低密度。CT对钙化的检测比MRI更敏感，大约25%的脑膜瘤可见钙化。CT表现最好的是相邻颅骨骨破坏和/或骨质增生，影像学表现为皮层增厚和高密度。伴有脑膜瘤的骨质增生是由肿瘤侵袭骨引起的。特别是在眼眶骨脑膜瘤中，经骨的生长和随后的眼球突出可能比软组织成分更明显。
在MRI上，脑膜瘤在T1和T2加权序列上与皮层呈等强度，通常表现为均匀的对比增强(图3)。罕见的组织学亚型可能与典型的脑膜瘤成像特征不同。例如，血管瘤、微囊性和分泌性亚型在T2加权图像上常呈高信号。“硬脑膜尾”征象要么表明肿瘤侵袭邻近的硬脑膜，要么在某些情况下可能代表血管增生，非肿瘤反应(图2,4)。然而，这种征象可能不是特异性的，可以作为轴外生长的指示，因此也可以在其他轴外肿瘤或肿瘤样炎症性病变中看到。诊断肿瘤是否位于轴外的决定性问题最好在高分辨率T2加权MRI上得到回答，在许多情况下，高分辨率T2加权MRI可显示脑表面和肿瘤之间的高强度，薄的脑脊液(CSF)边缘和脑脊液血管。这种脑瘤界面也被称为脑脊液裂征。在所有序列中，包括T1加权序列和FLAIR(液体衰减反转恢复)序列，该脑脊液裂缝与脑脊液是等强度的。脑室内脑膜瘤是明显的例外，它与硬脑膜没有任何可见的接触，没有脑脊液间隙(因为它们位于脑室)，通常非常罕见(约占所有病例的1%)。
图3脑膜瘤，T1W图像显示相当均匀的钆增强(左图)，典型的“艳阳爆（sunburst）”血供，在T2加权图像上最清晰(右图)。
图4伴有“硬脑膜尾”征的脑膜瘤(箭头)。
图5视神经鞘脑膜瘤，视膜“轨道（tramtrack）”增强(箭头)
也可观察到视神经鞘脑膜瘤特征性影像学表现。在T1加权、对比增强、脂肪抑制序列上可见视神经鞘增厚，呈结节状或线状生长。偶尔，在未增强的视神经路径上可以发现所谓的“铁轨”或“电车轨道”征，其增厚和线性对比增强是一种典型特征[“railroad track” or “tram-track” sign with thickened and linear contrast enhancement along the course of the non-enhancing optic nerve can be found as a typical feature](图5)。此外，视神经鞘脑膜瘤可能包括钙化化合物，通常表明病变生长较慢，预后较好。脊髓脑膜瘤表现为硬膜内、髓外(脊髓实质外)病变，其影像学特征与上述颅内病变相似。脊髓脑膜瘤可通过“硬脊膜尾”征(表明脑膜瘤;图2)或沿神经根呈“哑铃(dumbbell)”状肿瘤，这是神经鞘瘤突出神经孔的典型表现。
2替代成像方法
特别是在颅底和评估真正的骨受累程度方面通常在检测小脑膜瘤方面标准成像技术(即1.5 T的CT或MRI存在局限性)。此外，在怀疑残留或复发肿瘤的情况下，仅使用CT或MRI区分存活肿瘤与疤痕组织或治疗后改变可能具有挑战性，特别是在给予放疗的情况下。在这些病例中，来自高级MRI或正态电子发射断层扫描(PET)分子成像的新型成像技术可以提供额外的、有价值的诊断信息。
3高级MRI
虽然传统的MRI在提供中枢神经系统(CNS)解剖结构和各种脑肿瘤的结构信息方面是特殊的，特别是在更高的磁场强度下，先进的MRI方法提供了在功能和分子水平上产生关于肿瘤生物学的额外信息的能力。在神经肿瘤学中，这些常用的高级MR技术包括灌注加权成像(PWI)、扩散加权成像(DWI)和MR光谱(MRS)。
4高级MRI最相关的临床应用
4.1鉴别诊断
多种肿瘤和炎症性疾病或发育障碍在影像学上可能与脑膜瘤相似。倾向于原发累及硬脑膜或硬膜下间隙的疾病过程(包括脑转移瘤、良性肿瘤、炎性病变如肉芽肿和炎性假瘤、慢性中枢神经系统感染、纤维发育不良、原发性或继发性中枢神经系统淋巴瘤)也可能具有脑膜瘤样外观。此外，脑膜瘤在引起临床症状之前可能会变得非常大，在这些情况下，很难区分轴内和轴外起源。
不同的轴外肿瘤在常规MRI上表现非常相似，但在PWI MRI上表现差异较大。这很可能与脑膜瘤的血管供应有关，这通常与其他轴内肿瘤不同。大多数脑膜瘤的主要血液供应来自硬脑膜血管(即颈外动脉系统的分支)(图6)，尽管它们可能寄生于颈内动脉或椎基底动脉循环，这取决于它们的位置。脑膜瘤的血管供应特征性地包括一个突出的中央血管蒂，其中较小的血管以“轮辐状”或“太阳状”模式放射，有时可以在MRI上看到(图3,6)。重要的是，由于其轴外性质，脑膜瘤没有血脑屏障。
灌注MRI可以区分不同原发肿瘤的脑膜瘤和硬脑膜转移瘤，包括乳腺癌和结直肠癌。这些特异性脑转移瘤的脑血容量通常明显低于脑膜瘤。然而，肾细胞癌或黑色素瘤的脑转移可能导致血容量升高，从而阻碍了这种方法的改进鉴别诊断。在这些情况下，质子MRS可以通过表征肿瘤的代谢谱提供附加信息，并为区分脑膜瘤和不同的脑转移瘤提供有价值的信息。例如，有研究表明，相当多的脑膜瘤在质子MRS中表现出以1.45 ppm为中心的倒置双峰丙氨酸，以及相对较高的3.2 ppm的胆碱峰。
图6左颈外动脉血管造影，早期(a)和后期(b)造影术的侧位投影。大部分脑膜瘤由颈外动脉的脑膜血管供应。早期对比期(a)的特点是肿瘤的血液供应呈“艳阳暴”状。
低级别(WHO 1级)脑膜瘤提示，脑血容量准确反映血管内皮生长受体的表达，可用于鉴别高级别脑膜瘤患者。此外，通过脑血流量评估脑膜瘤的灌注模式似乎也可以用于识别高级别脑膜瘤。在该研究中，由动脉自旋标记得出的脑血流量图发现脑膜瘤患者的非均匀高灌注或缺乏高灌注与高级别肿瘤的存在显著相关。一项涉及389例脑膜瘤患者的多中心研究结果表明，DWI MRI序列的表观扩散系数(ADC)可以可靠地将1级脑膜瘤与2级和3级脑膜瘤区分开来，准确率为73%(曲线下面积，0.809)。此外，增殖标志物Ki-67似乎与表观扩散系数高度相关(r = - 0.63;P <0.001)。然而，必须指出的是，主要是较早的研究也很少或没有报道使用扩散和灌注MRI确定肿瘤分级的价值或差异结果。尽管如此，到目前为止，还没有一致的成像参数或模式，可以可靠地区分属于不同WHO级别的脑膜瘤。由于脑侵袭已被定义为能够区分WHO 1型和WHO 2型肿瘤的单一组织学特征，因此尚未确定其影像学与分级的相关性。
6脑膜瘤复发风险
对于患者的管理和治疗决策，预测脑膜瘤的早期复发或进展，即识别肿瘤复发风险增加的脑膜瘤患者具有重要意义。然而，通常情况下，肿瘤大小的大幅增加是必要的，在肿瘤复发前，可以使用常规MR或CT成像可靠地检测到，特别是在难以使用这些方式评估的区域(例如颅底或骨内脑膜瘤)，这反过来又削弱了及时诊断脑膜瘤复发后早期干预的努力。
一项对144例术后脑膜瘤患者的回顾性研究表明，DWI衍生的ADC为预测哪些患者脑膜瘤复发风险增加提供了额外的信息。除其他因素外，未完全切除且ADC值较低的脑膜瘤进展/复发的风险明显较高，可能受益于更积极的治疗策略。另一项研究评估了11.4Tesla离体质子MRS在预测64个WHO所有级别脑膜瘤生物学行为方面的价值。研究表明，丙氨酸和肌酸的绝对浓度以及甘氨酸:丙氨酸和胆碱:谷氨酸的比例都与脑膜瘤相对快速复发的可能性增加有关。相比之下，体内MRS具有有限的波谱分辨率和精度，从而阻碍了等效分析，特别是丙氨酸和谷氨酸。
7分子PET成像
同时，正电子发射断层扫描(PET)在肿瘤学诊断方面获得了相当大的牵引力。中枢神经系统肿瘤患者，特别是胶质瘤和脑转移瘤患者已被广泛研究，最初使用[18F]-2-氟-2-脱氧-D -葡萄糖(FDG)和最近的氨基酸PET示踪剂。在脑膜瘤中，特别是生长抑素受体(SSTR)配体如[68Ga]DOTA-Tyr3-奥曲肽(DOTATOC)或[68Ga]DOTA-D-Phe1- Tyr3 -奥曲肽(DOTATATE)已被评估。目前，在世界范围内，脑膜瘤患者进行PET检查的数量正在稳步增加。
8脑膜瘤患者PET显像选择示踪剂
8.1葡萄糖PET
FDG是肿瘤PET成像中应用最广泛的示踪剂。肿瘤组织中FDG摄取的增加与癌细胞中糖酵解速率的增加有关。由于氟-18同位素的半衰期较长(110分钟)，示踪剂的生产不依赖于内部回旋加速器，这有利于供应。然而，FDG在脑膜瘤中的应用有一些局限性。脑膜瘤多为生长缓慢的肿瘤，其糖代谢可能仅中度升高。此外，健康脑实质的高生理性葡萄糖摄取导致肿瘤与背景对比度低，因此限制了脑膜瘤的检测及其与邻近脑实质的描绘。此外，FDG摄取不是肿瘤特异性的，但在炎症组织中也可能增加，限制了其在治疗后肿瘤检测中的应用。
9 生长抑素受体的PET配体
在绝大多数脑膜瘤中，存在生长抑素受体(SSTR)过表达，其中生长抑素受体亚型2是最丰富的亚型，在脑膜瘤中几乎100%表达。因此，放射性标记的SSTR配体可以合理地成像脑膜瘤肿瘤组织。PET成像最常用的SSTR配体是用镓-68标记的DOTATOC和DOTATATE。这些示踪剂也经常用于神经内分泌肿瘤的成像，这些肿瘤也过表达SSTR。镓-68的物理半衰期为68分钟，可以在内部使用68Ge/68Ga放射性核素发生器生产，而不需要现场回旋加速器。由于在正常骨骼和未患病脑组织中的低摄取，SSTR PET配体也提供了出色的病灶-背景对比。然而，垂体表现出较高的生理摄取，这可能作为阳性对照，但也可能妨碍靠近垂体的脑膜瘤勾画。一项对携带人类脑膜瘤细胞系(CH-157MN)异种移植物的小鼠的比较研究显示，与DOTATOC相比，肿瘤对DOTATATE的摄取更高，表明前者对脑膜瘤肿瘤检测的敏感性更高。然而，与正常大脑相比，所有这些示踪剂的摄取都相对较高;因此，两者之间摄取的这些较小差异可能不太重要。
10氨基酸PET示踪剂
放射性标记氨基酸或其类似物，如O-(2-[18F]氟乙基)- l-酪氨酸(FET)、[11C]甲基- l-蛋氨酸(MET)和3,4-二羟基-6-[18F]氟- l-苯丙氨酸(FDOPA)的摄取是由l-氨基酸转运体系统介导的，在低级别胶质瘤等缓慢生长的肿瘤中观察到摄取增加和脑膜瘤。氨基酸PET示踪剂广泛用于胶质瘤和放疗后的脑转移瘤，并已被许多中心纳入常规临床应用。尽管与FDG PET相比，氨基酸PET提供了更好的肿瘤-背景对比，但SSTR配体可用性的增加导致氨基酸PET在脑膜瘤相同应用中的使用相应减少。有趣的是，与MET和SSTR配体相比，FET不会在垂体中积累，因此它可能更适合于鞍区脑膜瘤或鞍内侵袭的脑膜瘤。
11 PET成像的临床应用
11.1脑膜瘤的检测和勾画
使用SSTR配体的PET成像可以为新诊断的可疑脑病变提供标准MRI的附加诊断信息，但对于脑膜瘤来说，这不是明确的，特别是当它涉及到改进轴外肿瘤的鉴别诊断时。此外，靠近大脑镰、位于颅底的肿瘤，或明显浸润骨结构或可能被成像伪影或钙化遮挡的肿瘤，仅使用标准MRI可能难以最佳地可视化。一项比较190例放疗前脑膜瘤患者的MRI增强和DOTATOC PET的研究报告显示，PET检测到所有脑膜瘤，而MRI增强仅检测到90%，表明DOTATOC PET提高了敏感性[42]。作者得出结论，该技术可能因此提供附加的信息，否则模棱两可的MRI发现的患者。DOTATOC PET的这些结果在随后的一项类似研究中得到证实。此外，DOTATATE PET能够将小的视神经鞘脑膜瘤与其他类似视神经病变区分开来(图7)。除了肿瘤的检测和诊断外，脑膜瘤的勾画及其侵袭范围对于手术和放疗的治疗计划至关重要。对于肿瘤的描绘，各种PET示踪剂已被发现具有重要价值，特别是在由于骨或软组织伪影(例如颅底)而难以在MRI或CT上可视化的解剖区域。在一项与随后影像学发现的组织学证实的比较研究中，与标准对比增强MRI相比，DOTATATE PET能够更精确地描绘肿瘤范围。此外,在伴有骨浸润的脑膜瘤中，包括颅底、眼眶、累及上矢状窦的腭旁区和海绵窦等区域，与传统MRI相比，使用DOTATATE和DOTATOC的PET均显示出更好的肿瘤描绘(图8)。然而，在这些研究中，影像学发现的组织学证实并不总是有效的。同样，与MRI相比，使用氨基酸PET的研究报告改善了脑膜瘤的描绘，但同样没有组织学确认的确诊益处。此外，SSTR PET图像可以整合到基于MR的神经导航系统中，并用于术中指导手术切除，以实现更大程度的切除，特别是对于复杂的颅底肿瘤，如眼眶脑膜瘤、大面积或硬脑膜的斑块脑膜瘤或骨内脑膜瘤(图9)。
图7视神经鞘脑膜瘤(MRI增强，轴位和冠状位，箭头，上排)68Ga-DOTATATE PET摄取增加(下排)。
图8 WHO 1级脑膜瘤切除术后，术后对比增强MRI和68Ga-DOTATATE PET/CT显示残留肿瘤位于左侧颈内动脉，肿瘤位于左侧眶尖(a和d)。令人惊讶的是，68Ga-DOTATATE PET/CT上还可见另外两个脑膜瘤(e和f)， MRI (b和c)未进行相应的对比增强。
图9蝶翼脑膜瘤伴眼眶浸润:术中68Ga-DOTATATE PET(左)和MRI(右)神经导航。白色箭头:垂体的生理示踪剂摄取。
12放疗计划
靶体积描绘在高精度放射治疗的规划中起着至关重要的作用，包括放射外科和立体定向分割放疗。在脑膜瘤中，靶体积的划定是基于对比增强CT和MRI的图像融合。然而，在相当数量的病例中，特别是位于颅底的肿瘤(约30%的病例)，可能难以区分硬脑膜和肿瘤组织，特别是在术后，因为正常的硬脑膜和骨，两者均表现为高的高密度或对比增强。因此，在经骨生长的脑膜瘤中，尽管在CT图像上使用骨窗，但精确定义肿瘤浸润深度可能是极具挑战性的。在这些病例中，PET成像可以提供有关肿瘤浸润精确程度的有用信息。此外，在术后期间，MRI可能无法确定切除的确切程度(例如，由于反应性变化，疤痕等)，PET成像可能有助于识别肿瘤次全或部分切除后活动性残余肿瘤的辅助放疗计划。
MET PET也可以整合到放射治疗计划中，并显著影响脑膜瘤的靶体积勾画。Astner及其同事证明，在接受分割放疗的颅底脑膜瘤患者中，MET PET的加入改变了绝大多数患者的靶体积。在该研究中，MET PET检测到在CT或MRI上无法充分显示的活动性肿瘤区域，导致平均靶体积扩大约9%。此外，没有肿瘤浸润的区域可以更可靠地排除在辐射野之外，并且可以更有效地保留视神经、视交叉或垂体等重要结构。随后，研究表明，与单独使用任何一种方式相比，在CT和MRI中添加氨基酸PET有助于显著降低放疗靶体积规划的观察者间变异性。
使用SSTR配体的PET成像，优化WHO 1-3级脑膜瘤分割放疗的靶体积勾画，可以使用DOTATOC PET与计划CT和/或MRI共同配准。在所有患者中，DOTATOC PET的加入改变了立体定向分割放疗的靶区计划，通常是由于发现了额外的肿瘤浸润区域。这些结果随后也得到了其他独立研究小组的证实。
13 脑膜瘤复发的诊断
最近的证据也表明，DOTATOC PET可用于区分真正的脑膜瘤复发和治疗后的反应性变化，如疤痕或放射性坏死。Rachinger及其同事证明，标准MRI在准确区分疤痕组织和活动性肿瘤方面的特异性低于DOTATATE PET(65%对74%)。一项针对经骨脑膜瘤的DOTATATE PET研究表明，在这些情况下，PET成像比标准MRI具有更高的特异性(100%对83%)。
14基于PET的脑膜瘤治疗
治疗学，即诊断学和治疗学的结合，符合精准肿瘤学的概念。肽受体放射性核素治疗(PRRT)的原理是将过表达的肿瘤特异性受体作为治疗靶点，该原理已被广泛应用于神经内分泌肿瘤的治疗。最近，这一概念被引入脑膜瘤。用于诊断PET的正电子发射器镓-68与β发射器镥-177或钇-90的交换允许受体靶向治疗。由于其在神经内分泌肿瘤中的广泛应用，基于SSTR的PRRT的安全性是已知的，并且通常耐受性良好。其治疗脑膜瘤的有效性和可行性有希望，但仍有待验证。
15结论
目前，常规神经影像学对脑膜瘤患者的主要优势在于其描述能力。在治疗计划和患者咨询中，位置、随访期间的生长和与关键结构的邻近信息是最重要的临床兴趣。除了常规的成像技术外，先进的MRI和PET可以提供有价值的诊断信息，这是传统神经影像学提供的补充。例如，在MR和CT对比低的区域(如骨浸润)和/或复杂的解剖结构(如颅骨)精确描绘脑膜瘤的侵袭范围，使用SSTR配体的PET可以改善治疗计划。虽然使用先进的神经成像技术的初步研究结果是有希望的，但该领域的证据需要在更大的、前瞻性的多中心临床试验中进一步验证。
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