《Advances in Experimental Medicine and Biology》 2023年7月刊载[1405:299-329.]意大利Vita-Salute San Raffaele University and IRCCS San Raffaele Scientific Institute的Martina Piloni , Filippo Gagliardi , Michele Bailo ,等撰写的《儿童和成人颅咽管瘤。Craniopharyngioma in Pediatrics and Adults》（doi: 10.1007/978-3-031-23705-8_11.）。
颅咽管瘤是一种罕见的胚胎发育不良性肿瘤，可累及鞍区及鞍旁。这些低级别上皮性肿瘤由两种主要的组织学模式(造釉质型颅咽管瘤和乳头型颅咽管瘤[adamantinomatous craniopharyngioma and papillary craniopharyngioma])构成，它们在流行病学、发病机制和组织形态学外观方面存在差异。造釉质型颅咽管瘤在年龄上呈双峰分布(5 - 15岁和45 - 60岁)，而乳头状颅咽管瘤仅局限于成人患者，尤其是50 - 60岁。
近年来，颅咽管瘤的组织学亚型被证实具有不同的生物分子特征。编码β-catenin（连环蛋白）的CTNNB1基因的体细胞突变只在造釉质型颅咽管瘤中检出，后者主要表现为囊性病变，而高达95%的乳头状颅咽管瘤由BRAF V600E突变驱动，通常为实性肿块。
尽管颅咽管瘤的组织学性质为良性(WHO分级为I级)，但由于颅咽管瘤生长在具有功能的神经血管结构的关键区域，并且治疗后可能遗留神经系统后遗症，因此颅咽管瘤可能严重影响长期生存和生活质量。临床表现多与下丘脑-垂体轴、视路、脑室系统、Willis环主要血管受累有关。出现颅内压增高、视觉障碍、内分泌功能低下等症状体征时应及时提出鞍区及鞍上区病变的临床怀疑，建议进一步行神经影像学检查，尤其是头颅MRI检查。
颅咽管瘤的最佳治疗方案仍存在争议。在过去的几十年里，颅咽管瘤的手术策略(尤其是年轻患者)已从激进的根治性切除转变为更保守和个体化的方法，即有计划地进行次全切除，然后进行辅助放疗，目的是保留功能结局并最大限度地减少手术相关发病率。当肿瘤不能全切除时，辅助放疗(RT)和立体定向放射外科(SRS)在控制肿瘤残留或复发方面发挥着越来越重要的作用。腔内治疗(包括抗肿瘤药物或密封放射源)的作用主要局限于单纯囊型颅咽管瘤，作为次要治疗选择。
颅咽管瘤基因表达谱的新发现为基于新型生物分子标志物的靶向治疗提供了新的思路，提出了引入新辅助化疗方案以降低肿瘤负荷的假设。事实上，这些罕见的肿瘤需要多专业的方法，包括内分泌科医师、神经外科医师、神经眼科医师、神经放射科医师、放射治疗师和神经肿瘤科医师组成的专家团队，以便研究对术后结局和长期预后的显著影响。
11.1背景和流行病学
颅咽管瘤是一种与Rathke囊相关的轴外良性上皮性肿瘤，主要累及鞍区和鞍上区。它们约占所有颅内肿瘤的1.2-4.6%，占儿童(<18岁)颅内肿瘤的5 - 11% 。
总的年发病率为每100万世界人口每年0.5 - 2.5个新病例。与其他国家相比，日本的发病率相对较高。
虽然颅咽管瘤确实发生于所有年龄组，甚至在围产期(the perinatal period)，观察到有双峰分布:它们可以在儿童人群中诊断，5 - 14岁的发病率最高，也可以在50- 70岁的老年患者中诊断。文献报道的基于人群的研究没有强调明显的性别差异。
尚未确定终生发生颅咽管瘤的潜在遗传易感性;尽管如此，在患常染色体显性遗传性家族性结直肠息肉病(也称为Gardner综合征)的患者中，仍有大量异位颅咽管瘤的报道。
11.2遗传学、免疫学和分子生物学
基因分析研究显示颅咽管瘤的两种主要组织学变异具有显著的生物分子差异，并且已发现单个复发性体细胞突变。
造釉质型颅咽管瘤(最常见的亚型)携带β -连环蛋白编码基因(CTNNB1)的体细胞突变，导致蛋白质稳定性增加，从而诱导WNT通路的信号传导增强。在免疫化学检测中，以β -catenin核质聚集为特征的肿瘤细胞常被观察到为单个元素或簇状，位于肿瘤侵袭附近神经结构的手指状突起基底处。在乳头状颅咽管瘤或任何其他鞍区肿瘤中未发现致癌的CTNNB1突变。
相比之下，超过95%的乳头状颅咽管瘤由BRAF V600E体细胞突变驱动，导致丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路上调。携带这一遗传生物标志物的肿瘤细胞可通过针对位于内衬肿瘤乳头状结构的纤维血管核心的基底上皮内的突变表位(clone VE1)的抗体进行评估。通过MAPK激活的BRAF V600E突变可能在将结节部的正常腺垂体干成分转化为乳头状颅咽管瘤肿瘤起始细胞方面具有潜在作用(BRAF V600E mutation via MAPK activation may have a potential role in transforming normal adenohypophysis stem elements of the pars tuberalis into papillary craniopharyngioma tumor-initiating cells )。
11.3组织病理学和形态学
尽管Erdheim于1904年首次系统地描述了颅咽管瘤，但其病因仍存在争议。它们被认为是沿着颅咽管的路径从Rathke 囊袋（pouch）的胚胎残余中产生的，Rathke囊袋是原始口腔顶部的外胚层外翻，正常的腺垂体由此发育(胚胎学理论)。其他作者认为颅咽管瘤是前叶垂体成熟细胞化生转化的结果(化生理论)[They are thought to arise along the path of the craniopharyngeal duct from embryonic remnants of Rathke’s pouch, an ectodermal evagination of the roof of the primitive oral cavity, or stomodeum, from which the normal adenohypophysis develops (embryological theory). Other authors suggest craniopharyngiomas are the result of metaplastic transformation of mature cells of the anterior hypophysis (metaplastic theory).]。造釉质颅咽管瘤的起源被认为是根据第一种假说来解释的，而乳头状变异则来自第二种假说。
尽管颅咽管瘤具有进袭性临床行为和高复发风险，但根据世界卫生组织(WHO)的分类，颅咽管瘤被归类为良性(I级)肿瘤。事实上，预后和功能结果经常受到其关键部位和与肿瘤相关和/或与治疗相关的重要结构损伤的影响。即使很少见，
以前的照射可能引发恶性转变的病例也有报道。颅咽管瘤通常不通过脑脊液(CSF)传播，但脊髓定位（spinal localizations）可能是由于术中播散。
显微镜下，颅咽管瘤包括两种主要的组织学类型，造釉质亚型和乳头状亚型(the adamantinomatous subtype and papillary subtype)，但也有过渡性或混合型(transitional or mixed forms)的报道。这两种肿瘤亚型在流行病学分布、诊断时的临床表现和生物分子特征上都有所不同。
造釉质颅咽管瘤与牙源性肿瘤（ odontogenic neoplasms）相似，尤其是钙化牙源性囊肿和造釉细胞瘤（calcifying odontogenic cyst and ameloblastoma）。层状上皮呈索状、小叶状或结节状组织，由基底层的小栅栏状立方细胞、中间层的星形细胞组成，星形细胞呈网状排列，嵌于松散的结缔组织基质中，浅层的角化鳞状细胞正在钙化。进一步的显著特征是在脑组织周围存在“湿角蛋白（wet keratin）”结节和手指样肿瘤突起（finger-like tumor protrusions），诱导反应性胶质增生，并形成丰富的周围罗森塔尔纤维（inducing a reactive gliosis with abundant peripheral Rosenthal fibers formation.）。造釉质颅咽管瘤是所有年龄组最常见的亚型，尤其是头二十年。通常表现为实质性和囊性混合病变，充满深色“机油样”液体，由脱落的上皮细胞碎片和胆固醇晶体组成（a mixed solid and cystic lesion filled with dark “motor oil-like” fluid composed of desquamated epithelial cells debris and cholesterol crystals.）。造釉质颅咽管瘤的特征是分叶状轮廓，因为它由多个囊性成分组成。这种肿瘤倾向于变大，包围Willis环的主要血管，甚至在邻近的神经结构中引起丰富的胶质反应，导致手术中卵裂平面（cleavage planes）的识别和处理方面的挑战。
乳头状亚型的特征是分化良好的多层鳞状上皮，由纤维血管核心维持形成乳头状突起。没有钙化和角化特征，但经常可见中性粒细胞浸润。
乳头状的组织学类型几乎只局限于成年人。乳头状颅咽管瘤表现为实性的非钙化肿块，其边界比造釉质亚型更呈球形，通常累及第三脑室。
颅咽管瘤上皮标志物(如细胞角蛋白)染色阳性。根据其牙源性外观，造釉质变体表达造釉质蛋白(釉原蛋白、釉质素、釉质溶解素[(amelogenin, enamelin, enamelysin)])。
良性肿瘤的细胞增殖抗原Ki67/MIB-1标记指数相对较高，最高可达9%，变化范围较大，但与复发风险没有严格关系。
在过去，关于组织学表型与预后和结局方面的不同预测值之间的相关性并无共识。据报道，两种亚型的手术切除程度、放射敏感性和总生存率(OS)相似，但最近针对肿瘤类型特异性生物标志物或途径的新型靶向治疗的发展可能会在未来改变这一观点。
基础科学研究表明，在造釉质颅咽管瘤的实质部分和囊肿液中都存在促炎环境，可能是由胆固醇晶体引发的;它包括高度上调的细胞因子、趋化因子和炎症介质水平，并伴有随后的活跃信号传导。IL-6/IL-6受体阻断可能在未来具有治疗相关性。此外，免疫抑制因子(IL-10、吲哚胺-吡咯2,3-双加氧酶和半乳糖凝集素-1)在人造釉质颅咽管瘤中表达升高，程序性死亡配体1 (PD-L1)及其受体在造釉质亚型和乳头状亚型中均有报道。这些分子可能促进肿瘤细胞逃避免疫监视。
11.4影像学和影像组学特征
在鉴别诊断鞍内和鞍上病变时，必须考虑广泛的病理生理实体，如肿瘤性病变(如垂体大腺瘤、颅底脑膜瘤、视神经通路和下丘脑胶质瘤、中枢神经系统淋巴瘤、生殖细胞瘤、脑转移瘤)、非肿瘤性囊肿(如Rathke 囊袋囊肿、蛛网膜囊肿)和浸润性肉芽肿疾病(如神经结节病、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、结核病)[neoplastic lesions (e.g., pituitary macroadenomas, skull base meningiomas, optic pathways and hypothalamic gliomas, CNS lymphomas, germinal cells tumors, brain metastasis), non-neoplastic cysts (Rathke’s pouch cyst, arachnoid cyst), and infiltrative granulomatous diseases (e.g., neurosarcoidosis, Langerhans cell histiocytosis, tuberculosis]。据报道，通过计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)评估的肿瘤大小为4 - 28%小于2cm, 58-76%为2-4cm, 14-20%大于4cm 。罕见的“巨型”肿瘤直径可达12厘米。颅咽管瘤在1.3-64%的患者中表现为纯粹或主要的实性肿块(平均20.5%)，在13-93%的病例中表现为纯粹或主要的囊性病变(平均48.3%)，在8-36%的患者中表现为混合形式。CT扫描可能有助于发现颅内压升高的影像学征象;20-38%的患者有脑积水。在儿科患者中更为常见(41-54%的患者)。CT扫描显示，颅咽管瘤实性部分与正常脑实质呈等密度；与正常脑相比，囊性成分表现为低密度，但与脑室或脑池脑脊液相比，囊性成分略高密度。骨窗可用于评估蝶鞍的骨解剖和存在的蛋壳样钙化(45-57%的患者)，主要见于儿童和造釉质亚型肿瘤。静脉注射对比剂，实性组织和囊壁增强。
儿科和成人颅咽管瘤MRI是一种参考（reference）神经放射学方式，可以最好地确定肿瘤的地形、结构细节以及与周围关键结构的相关关系。颅咽管瘤可根据囊性和实性成分的不同比例、囊性内容物的类型(角蛋白、出血、胆固醇)和钙化的数量表现出不同的形态。实性病变通常在T1加权像上呈等信号或低信号，在T2加权像上呈高信号。囊性成分在T2序列上显示高信号，与液体中胆固醇或高铁血红蛋白浓度直接相关。钙化在MRI上表现为信号缺失点。注射钆剂后，实性部分和囊壁的增强是可变和不均匀的。MRI可以显示下丘脑-垂体轴、第三脑室底、视觉通路(视神经、视交叉和视束)及其因肿瘤生长引起的移位。MRI是研究肿瘤粘附和下丘脑侵袭的首选方法，是术后下丘脑综合征发展的最高预测因素，预后被认为是降低患者生活质量(QoL)的主要长期后遗症之一。评估下丘脑受累的主要影像学标准已经确定，以更好地确定手术策略和潜在的术后损害:T2/FLAIR序列的下丘脑高强度，与肿瘤相关的下丘脑地形，乳头体受累及(这代表了位于第三脑室侧壁的下丘脑后核的有用标志)，垂体柄扭曲程度，视交叉脱位，肿瘤形状和向第三脑室和交叉池的延伸)[involvement of mammillary bodies (which represent useful landmarks for posterior nuclei of the hypothalamus located in the lateral walls of the third ventricle), degree of pituitary stalk distortion, dislocation of optic chiasm, tumor shape and extension into the third ventricle and chiasmatic cistern]。垂体柄难以辨识和多分叶状是继发性脑室内累及、紧密粘附下丘脑的漏斗部肿瘤的预测因素（Unidentifiable pituitary stalk and multilobulated shape are predictive factors of infundibular tumors with secondary intraventricular involvement, tightly adhering to the hypothalamus.）。
弥散张量成像(Diffusion tensor imaging，DTI)和MR传导束成像（tractography）对于切除向第三脑室生长的大病变可能特别有用，因为它描绘了大脑中主要白质束的位置和路线，如前连合、穹窿和视觉通路(anterior commissure, fornix, and visual pathways)。
由于CT扫描和MRI被引入到视交叉综合征或下丘脑-垂体轴功能障碍的影像学探索中，对颅骨平片已经失去了诊断的兴趣。如果进行该检查，可能会发现鞍内和鞍上肿瘤的间接征象(鞍区尺寸增大，鞍壁侵蚀，鞍上蛋壳钙化)或提示颅内高压的发现(颅底骨性凹凸变平，颅骨变薄，指样印记，幼儿颅骨缝断裂)[indirect signs of intra- and suprasellar tumor (increasing of sellar dimension, erosion of sellar walls, suprasellar egg-shell calcifications) or findings suggestive for intracranial hypertension (flattening of bony relief of the skull base, thinning of the calvarium, finger-like prints, and disjunction of skull sutures in younger children)]。
颈动脉脑血管造影可能有助于确定Willis环主要血管的路线及其与肿瘤的关系(移位和/或包裹)，即使血管MRI序列更适合于颅底血管的最佳可视化，有关动脉供应和静脉引流的额外信息，以及可能的血管畸形的鉴别。在脊髓病和/或神经根性体征的病例中，由于已发表的脊柱转移患者的报告，应进行全脊柱MRI检查。
功能成像技术在颅咽管瘤和其他鞍上肿瘤(脑膜瘤和无功能垂体腺瘤)鉴别诊断中的应用结果令人失望，因为放射性核苷酸标记的药物与奥曲肽和MAOB结合表现出异质性。相反，多巴胺拮抗剂[18F]氟代乙酯螺环哌丁苯（fluoroethylspiperone） 利用临床无功能垂体腺瘤在PET成像上对示踪剂的特异性摄取显示出有希望的结果。2例颅咽管瘤患者的影像学特征及临床表现见图11.1和图11.2。
图11.1术前脑部MRI:冠状面(a)和矢状面(b)的对比增强T1加权图像显示鞍内和鞍上区存在一个多囊和增强对比的肿块，累及垂体柄和视交叉，并向第三脑室前部延伸。(c-d)右侧额眶颧开颅术中显示颅咽管瘤压迫视交叉及其与周围神经血管结构的关系。e获得轴向增强T1加权图像，用于计划伽玛刀放射外科治疗。复发肿瘤位于鞍上池左侧后侧，靠近视交叉和左视束。处方的边缘剂量为17Gy，50%等剂量线(黄线)。f手术后2年和伽玛刀治疗后1年的随访脑MRI显示肿瘤控制最佳。缩写:ACA =大脑前动脉;ACoA前交通动脉;CF =颅咽管瘤;Ch =视交叉;FL =额叶;ICA =颈内动脉;LON =左视神经;LT =终板;PS =蝶形平面;RON =右视神经;右视神经束。临床病例1:一名健康的27岁男子在4周内头痛和视力症状逐渐恶化。在自动视野测试中，神经眼科评估显示双颞偏视。脑磁共振成像(MRI)显示鞍内和鞍上肿块直接压迫视交叉、下丘脑和第三脑室前部。病变呈分叶状轮廓，伴多房囊肿，钆剂处理后增强不均匀(图11.1a-b)。术前发现垂体功能减退、尿崩症，开始激素替代治疗。行右侧额眶颧开颅术，获得肿瘤大体全切除(图11.1c-d)。病变的组织病理学和免疫表型特征均提示为颅咽管瘤，其特征为混合造釉质和乳头状模式(根据2016年WHO分级为I级)。术后视野缺损部分恢复。术后9个月随访的脑MRI显示肿瘤复发发生在结节瘤附近区域。患者接受伽玛刀立体定向放射外科治疗，处方边缘剂量为17 Gy，按50%等剂量线(图11.1e)。在最后一次随访时，肿瘤得到了最佳控制(图11.1f)。
图11.2术前脑部MRI:轴位(a)和矢状位(b)增强T1加权图像显示，下丘脑漏斗部存在鞍上肿块，向下延伸至脑膜前池，向上延伸至第三脑室下段，导致脑脊液流出受阻，脑积水。肿块呈分叶状轮廓，实性部分和囊壁不均匀强化，伴有囊内出血征象。(c-d)术中第三脑室图像，由向上倾斜的30度透镜内窥镜提供，显示经显微外科经蝶窦入路根治性切除颅咽管瘤。术后2年随访的相应脑MRI轴位(e)和矢状面(f)切片证实没有肿瘤复发和脑积水消退的证据。缩写:AC =前连合;CP=脉络膜丛;EVD =外脑室引流管;F =穹窿体;FM = Monro（室间）孔;Th =丘脑;第三脑室。临床病例2:一名29岁男子在昏迷状态下被送往急诊室，头部头痛和短暂的意识丧失。眼底镜检查发现急性双侧乳头水肿。脑部CT扫描显示大量高密度鞍上肿块延伸至第三脑室下半部分，随后出现梗阻性脑积水，导致幕上脑室系统明显扩大，需要紧急脑室外引流。最初的临床体征和症状有所改善，患者接受了脑部MRI检查，证实鞍上池存在一个不断增长的肿块，并向第三脑室和脑膜前池延伸，影像学表现为囊内出血(图11.2a-b)。显微手术经蝶窦入路。内镜辅助最终检查确认肿瘤根治性切除(图11.2c-d)。病理分析显示，脑组织周围有清晰、角化、角质化的鳞状上皮，伴微钙化和指状突起，形成丰富的反应性胶质瘤，符合造釉质颅咽管瘤(WHO分级I级)。术后患者表现为尿崩症所致低渗性多尿，需要给予去氨加压素(DDAVP)治疗，新发全垂体功能减退。肿瘤切除导致脑积水的解决，而不需要永久性分流放置。在手术切除2年后的最后一次脑部MRI上，未检测到残留或复发肿瘤的证据(图11.2e-f)。
11.5临床表现
颅咽管瘤主要发生于鞍上区(95%的病例)，累及下丘脑-垂体轴、视神经通路、脑室系统和威利斯环的主要血管。在53-75%的患者中存在额外的鞍内成分。单纯的鞍内位置是相当罕见的，占不到5%的患者。虽然颅咽管瘤可能起源于颅咽管胚胎残余的任何一点，但几乎50%的患者发生在第三脑室底的漏斗区和脑灰结节区，并延伸到脑室腔。罕见的异位位置有报道，包括桥小脑角。在确定诊断之前可能会延迟长达数年(范围在1周到372个月之间)，主要发生在儿童人群中。预示颅咽管瘤存在的症状和体征包括神经-眼科缺陷、神经内分泌病变和关键结构的肿块占位效应和/或颅内压升高引起的神经学症状。很少见的情况(<2%)，颅咽管瘤是意外偶然发现的。
在儿科患者中，最初的表现通常为视觉障碍、中枢性尿崩症引起的多尿-多饮，以及颅内高压的非特异性症状(头痛、恶心、呕吐)：显著的体重增加预示着下丘脑肥胖，在儿童期发病的颅咽管瘤中出现较晚的表现。在青春期，病理性生长率降低和青春期延迟在诊断时经常出现。在成人发病的颅咽管瘤中很常见，视觉障碍、与促性腺激素缺乏和高泌乳素血症相关的性功能障碍、认知障碍和精神改变。
视觉障碍可能由视神经通路受压或颅内压升高引起，并在62-84%的患者中作为主要表现。大多数患者存在视力下降和视野缺损。视野损害不像垂体大腺瘤那样系统化，这取决于病变相对于视交叉的解剖地形。在视交叉前和视交叉下的肿瘤中，可以发现不对称双颞偏视。视交叉后病变通常为视神经乳头水肿，伴有盲点增大、同向偏盲或双侧中央暗斑，这是由于视神经交叉时黄斑纤维受压所致。眼底镜检查显示30%的儿童和10%的成人有单侧或双侧乳头水肿，40%的儿童和30%的成人有视神经萎缩。眼性麻痹和斜视是罕见的[papilledema with a blind spot enlargement, homonymous lateral hemianopia, or bilateral central scotoma due to compression on macular fibers as they cross in the optic chiasm. Fundoscopy reveals uni- or bilateral papilledema in 30% of children and 10% of adults, and optic atrophy in 40% of children and 30% of adults.]，与颅内高压(VI外展颅神经)或肿瘤直接压迫III（动眼）和IV（滑车）神经有关。
根据不同的系列，诊断时内分泌缺乏的频率从40%到87%不等。下丘脑-垂体轴的紊乱多与垂体-下丘脑病变有关；鞍内成分也可直接压迫垂体实质。估计75%的患者有生长激素(GH)的缺乏，40%有促性腺激素缺乏占，25%有促甲状腺激素缺乏，25%有促肾上腺皮质激素缺乏。17-27%的患者在诊断前患有尿崩症。术前20-50%的患者存在全垂体功能减退。
儿科和成人颅咽管瘤307在三分之一的儿童中明显存在生长迟缓(高于平均水平两个标准差以上)，可归因于生长激素缺乏或甲状腺功能减退。它通常在视觉或神经症状出现之前就存在。当考虑青少年系列时，50-80%的患者存在青春期延迟。成年期内分泌功能受损最严重的表现是性腺激素缺乏，男性表现为性欲减退和阳痿，女性表现为闭经。20-38%的患者报告了由Monro（室间）孔移位和脑脊液流入脑室系统受阻引起的脑积水，其中儿童更为常见(41 - 54%)。
下丘脑核的参与导致睡眠觉醒障碍、体温调节机制中断、精神改变(抑郁、焦虑、无法控制情绪)和下丘脑肥胖。较少出现的情况是，受颅咽管瘤影响的儿童的身体成分紊乱可能以间脑综合征的形式出现，导致严重的恶病质。乳头体受压导致记忆丧失、神经行为和认知障碍(处理速度降低、注意力不集中、学习困难)，严重影响学习和工作表现以及心理社会健康。头痛可作为颅内压的间接征象出现，也可在鞍内肿瘤中观察到，确定为硬脑膜膨胀。
11.6治疗方法
颅咽管瘤的最佳治疗方法已经争论了几十年，至今仍有争议。
只要安全可行，经颅或经蝶窦入路的根治性手术是提供治疗的金标准。主要目标应是完全切除肿瘤，尽量减少术后内分泌、视觉和神经心理功能的恶化。颅咽管瘤的位置及其与第三脑室、下丘脑、视觉器官和颅底血管的关系往往会导致具有挑战性的手术。
当由于关键结构受累而不能完全切除(GTR)时，辅助放疗(RT)和立体定向放射外科(SRS)已被证明可以降低复发的风险。
系统性化疗对临床进袭性或恶性颅咽管瘤的作用仍局限于实验阶段。需要大量患者的临床试验和充分的随访。多种瘤腔内治疗，包括抗肿瘤药物或密封放射源，可作为次要治疗方式，主要用于囊性肿瘤。
对诊断为颅咽管瘤的患者的管理最好由医疗保健提供者(神经外科医生、神经内分泌学家、神经眼科医生、神经放射学家、放射治疗师、神经肿瘤学家)组成的多学科团队进行，他们是处理这些罕见脑肿瘤的专家，对结果和长期预后有相关影响。量身定制的策略还应考虑每个患者可用的家庭和社会资源。
药物治疗在颅咽管瘤患者中的作用仅限于垂体功能低下和/或尿崩症患者的终身激素替代。下丘脑肥胖是另一个与肿瘤相关和/或与治疗相关的风险因素，与长期发病率相关。许多药物干预已经被测试，包括中枢兴奋剂(苯丙胺和哌醋甲酯[amphetamine and methylphenidate)])以增加身体活动和调节胰岛素分泌或外周抵抗的药物(奥曲肽、力平脂和二甲双胍octreotide, fenofibrate, and metformin)，但只有有限的临床成功报道。一项小型试点研究(11名患者入组)最近证明，鼻腔应用催产素（nasal application of oxytocin）对抑制食欲和改善行为有有益作用。
最终，神经康复在治疗受损的神经认知和社会心理功能方面起着重要作用，是对患者综合治疗方法的一部分。
全新的放射肿瘤学技术，如质子束治疗(PBT)和基因靶向治疗，开始出现在颅咽管瘤的治疗中，并可能在未来揭示出有希望的前景。
颅咽管瘤的一般诊断和治疗方法如图11.3所示。
图11.3颅咽管瘤诊疗算法示意图。缩写:CT:计算机断层扫描;ChT:化疗;EVD:外心室引流;GTR:总全切除;ICP:颅内压;MRI:磁共振成像;RT:放射治疗;SRS:立体定向放射外科;STR:次全切除;VPS:脑室-腹腔分流
11.6.1手术干预
11.6.1.1手术一般注意事项
外科手术有三个主要目的:一是提供肿瘤标本，为颅咽管瘤的诊断提供病理评估和组织学证实;其次，它应该提供功能恢复(特别是视力改善)，由于神经结构减压和颅内高压的解决；最后，手术切除应尽可能安全地切除肿瘤，以防止复发，获得更好的长期预后和生存期。在几乎所有的病例中，在任何年龄，都建议尽快手术切除，以防止进一步的发病率，特别是囊性颅咽管瘤，因为囊肿体积的波动可能导致视觉或神经功能的快速恶化。急性脑积水和视力丧失是减压干预和/或放置分流的紧急指征。
11.6.1.2位置和外科解剖分类
颅咽管瘤可根据其相对于鞍区、鞍膈、视交叉和第三脑室的位置进行分类。位置分类可以更好地比较手术系列，并且由于肿瘤的位置和扩展可以预测手术挑战和最佳手术策略，因此它很重要。
Yasargil将颅咽管瘤分为纯粹的鞍内瘤、鞍膈下的鞍内瘤和鞍上瘤、跨鞍膈的鞍内瘤和鞍上瘤、鞍膈上视交叉旁瘤和脑室外瘤、脑室內和脑室外瘤、脑室旁瘤和纯粹的脑室内瘤(purely intrasellar, infradiaphragmatic intra- and suprasellar, transdiaphragmatic intra- and suprasellar, supradiaphragmatic parachiasmatic and extraventricular, intra- and extraventricular, paraventricular and purely intraventricular tumors)。
Samii等人提供的分类基于肿瘤的垂直扩展:鞍内或鞍膈下部分(I级)，鞍上池伴或不伴鞍内部分(II级)，第三脑室下半部分(III级)，第三脑室上半部分(IV级)，肿瘤到达透明隔或侧脑室(V级)[intrasellar or infradiaphragmatic compartment (grade I), suprasellar cistern with or without an additional intrasellar component (grade II), lower half of the third ventricle (grade III), upper half of the third ventricle (grade IV), tumor reaching the septum pellucidum, or lateral ventricles (grade V)]。
关于视神经通路，颅咽管瘤被Hoffmann重新划分为视交叉前、视交叉后、视交叉下和脑室内肿瘤(prechiasmatic, retro-chiasmatic, infra-chiasmatic, and intraventricular tumors)。
Kassam介绍了一种基于颅咽管瘤位置的分类，该位置与垂体柄和漏斗的起源有关，通过鼻内内镜入路观察到。因此，肿瘤可分为漏斗部前(I型)、跨漏斗部(II型)、漏斗部后(III型)和孤立的第三脑室或视神经隐窝肿瘤(IV型)[pre-infundibular (type I), trans-infundibular (type II), retro-infundibular (type III), and isolated third ventricular or optic recess tumors (type IV)]。
Ciric和Cozzens根据其与蛛网膜和脑膜层的关系，将颅咽管瘤分为:脑膜内脑室内型、脑膜内蛛网膜内型、脑膜外蛛网膜内型(侵袭型)、脑膜外蛛网膜外鞍内型、蛛网膜内鞍上型(“哑铃型”)和鞍内蛛网膜外型[intrapial intraventricular, intrapial intra-arachnoidal, extrapial intra-arachnoidal (invasive variant), extrapial extra-arachnoidal intrasellar, intra-arachnoidal suprasellar (“dumbbell” variant), and intrasellar extra-arachnoidal type]。
由于下丘脑受累程度对肿瘤切除的可实现程度以及随后的长期预后和生活质量具有关键意义，因此许多进一步的分类都集中在肿瘤侵袭下丘脑的分期上，以开发基于风险的治疗算法。
11.6.1.3手术入路
肿瘤的大小、扩展范围以及与周围关键神经血管结构(主要是下丘脑和视器官)的关系是选择最合适的手术入路和评估手术困难时需要考虑的重要方面。颅咽管瘤切除术有不同的手术入路。首选的手术方法是允许全肿瘤切除并获得最佳功能结果；选择也取决于神经外科医生的习惯和偏好。手术入路可以作为单一手术或在多阶段手术中联合进行。
（部分省略）
颅咽管瘤切除术的手术入路总结见图11.4。
图11.4基于肿瘤位置的颅咽管瘤手术入路。
11.6.1.4切除范围
手术切除的程度仍然是一个有争议的问题。几十年来，大多数推荐的手术策略是一种积极的方法，即在诊断时尝试全切除(GTR)，认为它提供了最好的治愈机会。这条治疗线特别建议用于位于可接近位置的病变，不涉及视神经通路和下丘脑。在可行的情况下，GTR可确保最佳的长期OS，复发率明显低于次全或部分切除(10年后分别为0-50%和25-100%)。近年来，显微外科技术的巨大进步使GTR得到了显着改善，高达72.7-90%的病例实现了这一目标。对于位于不利部位的颅咽管瘤，如视交叉后和脑室内区域，边缘不规则，倾向于粘附和/或浸润关键结构，不推荐GTR，因为它与较低的10年OS和严重的术后发病率相关，对生活质量有持久的影响。由于需要牺牲垂体柄的根治性手术是可以接受的，完全切除侵袭和浸润视神经通路或第三脑室壁的肿瘤是不可能没有严重的神经系统后遗症的。此外，已注意到脑积水和存在大于10%的钙化率与不良手术结果相关。
目前，一些作者主张将次全切除术(subtotal resection, STR)与残余肿瘤的初级辅助RT相结合，这是一种更为保守的策略。最近关于根治性手术长期预后的报道批评了根治性手术，特别是在儿童人群中，因为根治性手术的功能预后较差，在20年无进展生存(PFS)率方面没有优势。新辐照技术的引入可能会改变决策过程，使之朝着更个性化的治疗方案发展。对切除程度的评估是控制复发风险的主要因素。除了外科医生术中对切除质量的评估(病变与大脑之间是否存在清晰的切割面、盲区、不可切除的浸润脑实质区域)外，建议术后早期进行脑MRI检查，以更好地检测肿瘤残留的存在和实体。
众所周知，第一次手术是尝试完全切除肿瘤的最佳机会。另一方面，复发性颅咽管瘤的重做手术存在严重的局限性，因为它很难导致肿瘤完全切除，大约为0 - 25%，并且在10.5-24%的患者中存在显著的围手术期死亡率和发病率。继发性手术中较高的并发症发生率似乎与肿瘤与视觉器官、下丘脑、主要血管和脑组织的紧密粘连以及手术操作和尖锐解剖试图完全切除术后这些关键结构的损伤有关。对于原发性经颅手术后复发性疾病的患者，即使不排除并发症率与首次手术相似的继发性GTR的可能性，也可以考虑通过颅底的侵袭性较小的经蝶窦入路，以缓解和保护视力。在RT/SRS照射前也可考虑行细胞减少手术，以减小靶体积。
11.6.1.5术后并发症
颅咽管瘤的手术治疗仍然具有挑战性，与选择的手术入路无关。在过去的几十年里，颅咽管瘤的治疗从针对GTR的根治性手术转向了更保守的手术理念和对辅助RT的依赖，长期后遗症较小。显微外科技术的进步和手术经验的提高降低了术后致死致残率。
根据最新文献，大宗手术系列(>100例)的术后死亡率在0 - 5.8%之间，经蝶窦手术系列的死亡率较低。此外，相关的发病率从7%到28%不等。由于位于鞍区和鞍上区，大多数与手术相关的损伤包括慢性神经内分泌功能障碍、认知和神经行为障碍以及视力障碍。
手术中下丘脑受损伤决定了可能导致严重不良的生活质量和20年的生存期的主要并发症。下丘脑肥胖，由于饱腹调节和代谢环境的改变，通常对传统饮食和生活方式的改变没有反应。据报道，36-61%的单独手术或联合RT治疗的病例体重增加。此外，与普通人群相比，颅咽管瘤和间脑代谢综合征患者心血管死亡率和导致肝硬化的非酒精性脂肪性肝炎的风险率更高。
下丘脑作为自主神经活动的整合者。该神经网络的损伤导致主要的迷走神经激活，其表现为昼夜节律和植物功能紊乱，如心率降低、呼吸困难、腹泻、白天嗜睡增加、体温调节改变、神经行为异常和水电解质稳态紊乱。
前叶垂体功能衰竭和中枢性尿崩症的发生率高达70% 。仔细考虑垂体柄和腺体的保存是至关重要的;然而，应平衡内分泌功能保护的益处与旨在保留垂体柄的不完全手术切除的风险，因为与肿瘤进展的潜在影响相比，垂体激素缺乏对生活质量和预后的影响较小。单纯手术治疗的患者术后尿潴留发生率为56% - 100%，而有限手术加RT治疗的患者术后尿潴留发生率为7 - 55%。术前缺乏在手术后不会恢复。
据报道，30%的手术后病例视力障碍加重，这在STR患者中更为常见，可能是由于复发率更高，需要进一步治疗。
11.6.1.6囊肿引流
当根治性切除不安全时，单房（unilocular）囊性颅咽管瘤引流是一种治疗选择。囊肿缩小可减轻肿块对周围结构(下丘脑、视觉通路、脑干)的影响，减轻颅内高压和/或脑积水相关的临床表现。此外，作为RT/SRS之前的补充手术，囊肿引流可能具有重要作用，可以减少靶体积，保护附近器官免受辐射引起的损伤。
一般来说，颅咽管瘤囊肿引流通常推荐两种方法:1)经皮吸入囊肿液，2)在囊内置入永久性硬膜下Ommaya储液囊，其位置可通过立体定向、直接视觉或超声或脑室镜引导获得。
替代的衍生技术包括脑室-脑池造瘘术，允许脑脊液中囊肿内容物的自然稀释，或通过内镜或显微外科手术将囊肿开窗进入蝶窦。值得注意的是，进袭性较小的外科手术(如囊肿引流)并不总是比更积极的根治性手术确定更低的术后并发症发生率(脑脊液泄漏、上行感染[ascending infections]、无菌性脑膜炎[aseptic meningitis)])。
11.6.2化疗和放疗
11.6.2.1全身化疗
目前，还没有被证明在颅咽管瘤治疗中有效的系统性化疗。
11.6.2.2囊内化疗
单囊性颅咽管瘤可接受立体定向液体抽吸，然后通过连接到Ommaya储液囊的导管在囊内灌注化疗药物。主要目标是囊肿稳定和/或复发，对肿瘤的实体成分没有证实的影响。在17例儿科患者中，囊内博莱霉素耐受性良好，5例完全缓解，中位PFS为1.8年。下丘脑损伤、失明、听力丧失、缺血性发作、肿瘤周围水肿，甚至致命事件都被记录为与治疗相关毒性，原因是药物通过囊壁扩散、直接进入到周围组织中，以及药物剂量过高。目前，有限的数据支持囊内化疗的疗效；需要进一步的调查来评估更大的系列和标准化的给药时间表(总剂量和每次给药之间的时间间隔)。干扰素- α (IFN-a)是在选定的中心使用的比博来霉素更安全的替代品。腔内免疫治疗似乎是目前最受欢迎的治疗选择，因为它具有最佳的收益-风险比，并且在推迟SRS/RT或积极手术的需要方面具有潜在作用。然而，最近的一项国际多中心综述报告了56例接受IFN-a治疗的儿科患者中有42例在中位时间为14个月后出现进展。
11.6.2.3体外束放射治疗(RT)
根据更保守的治疗策略，对于侵袭下丘脑的颅咽管瘤，手术的作用是不能完全切除，复发性疾病应该以细胞减少为目标，以减轻症状和减少照射的靶体积。RT既可作为肿瘤复发时的救助策略，也可作为部分手术(仅限于活检、囊肿引流或STR)后的主要辅助治疗，以确保肿瘤生长的长期控制。
在围手术期风险高得不可接受的病例中，RT可能是唯一可行的治疗方法，尽管公布的单独进行原发性SRS/RT后的长期局部控制率和生存率似乎与根治性切除术获得的结果相似。
STR作为多模式治疗策略的组成部分，可以优化剂量并降低辐射照射到正常结构的风险。此外，与GTR相比，它提供了更好的长期临床结果，获得了相似的总生存率和无复发生存率(RFS)，尽管手术并发症的风险较低。尚未显示切除范围和相应的残余肿瘤数量会影响RT后的肿瘤控制率。
大量研究证明了RT在预防进展和控制复发方面的有效性，其肿瘤控制率与GTR相当，10年生存率估计为90%。现有文献数据显示，GTR后的10年RFS为66.9%，部分肿瘤切除后为31.8%，不完全切除后为79.6%。值得注意的是，在肿瘤复发率方面，GTR与不完全切除并无显著差异，一项系统综述和荟萃分析显示，GTR和不完全切除的复发率分别为17%和27% 。
时机在RT治疗中的作用尚不清楚。虽然在10年和20年的RFS和OS方面尚未发现即时和晚期辅助放疗之间的显著差异，但肿瘤进展时延迟RT可能导致晚期并发症的增加，特别是神经认知障碍。因此，许多作者建议在STR后3 - 4周内进行RT，特别是在治疗儿童时。
常规的放射治疗是通过多向X射线束进行的，这些X射线束通常被安排在两到四个聚焦于靶体积的场中。在世界范围内已确定了54Gy的分割总体积剂量。与最低剂量54Gy(16%)相比，低于54Gy的辐照与更高的复发率(44%)相关。
如今，利用CT模拟与MRI融合和技术植入直线加速器的现代成像的可用性使得肿瘤局部控制率很高。三维适形放射治疗(3DCRT)代表了当前的标准，允许更精确的剂量测定和更好地保护危险区域，如视觉通路。根据多种放射生物学、物理和几何参数选择和分割方案最佳辐照程序(静态射束、动态适应弧射束、多重圆形射束、调强射束)( (static-shaped beams, dynamic conformal arc beams, multiple circular beams, intensity modulated beams))。
最新研究表明，分割立体定向放射治疗(FSRT)可以精确、立体定向地覆盖肿瘤靶点，并使周围正常组织的照射剂量急剧下降；因此，有研究表明，FSRT可提高肿瘤控制率(10年控制率在62%至100%之间)，且毒性低，与SRS相比，它较少受肿瘤体积或靠近关键结构的限制。
调强放疗(IMRT)提高了放疗剂量分布的适形性，治疗形状复杂的病变，通过不同形状和强度的定制射束向肿瘤区域或附近的放射敏感结构提供不同的剂量;也注意到肿瘤实体成分的局部控制更强。在一项比较剂量学研究中，在15例儿科患者颅咽管瘤治疗中，3DCRT和IMRT计划显示IMRT对危及关键器官(耳蜗、颞叶和海马)的平均剂量降低。
病人暴露于电离射线会增加短期和迟发性不良反应的风险。在治疗过程中会出现短期不良反应，包括头痛、恶心和呕吐、疲劳和局部脱发。如果存在残留肿瘤，可能会出现囊肿体积增大，并产生严重的临床后果，需要立即手术干预和/或纠正照射计划。长期不良反应是最令人担忧的，特别是那些导致致命事件的不良反应。它们包括放射性坏死(特别是视神经通路)、与放射后动脉炎相关的脑血管意外、先前照射区域内的继发性恶性肿瘤、激素缺乏以及神经心理和认知障碍。
由于预期寿命更长，发育中的大脑更容易受到辐射引起的损伤，应主要考虑年幼儿童使用与放射治疗相关的神经毒性。
11.6.2.4立体定向放射外科(SRS)
为了克服GTR的一些术后并发症和长期辐射引起的后遗症，SRS被提议用于治疗残留或复发的颅咽管瘤，据报道，在某些病例中，它是一种安全有效的初级治疗方式。
SRS通过伽马单元装置(伽玛刀)或安装在机械臂上产生高能光子的直线加速器(射波刀Cyber Knife)来执行。肿瘤体积是在立体定向环境中确定的，以确保准确的靶向和高剂量的递送，在一次治疗中或在有限数量的部分中。
有权威文献报道，治疗颅咽管瘤的处方剂量变化很大，范围在8至20 Gy之间。最佳治疗剂量尚未确定，但9-12 Gy的处方剂量可能被认为在肿瘤生长控制方面足够有效，并且在保留附近关键放射敏感结构方面是安全的。
目前对接受SRS治疗的患者正常组织的剂量耐受限值的建议是，最大剂量为12 Gy，因为在视神经通路上约束点剂量，以防止放射性视神经病变(RION) 。在海绵窦中行走的其他脑神经被认为对辐射不太敏感，可耐受高达15 Gy的辐射而无明显并发症。垂体柄和垂体腺的安全剂量阈值估计分别高达7.3 Gy和15.7 Gy 。考虑到大多数接受SRS的患者在治疗时已经表现出垂体功能低下，视神经器官经常代表主要的剂量约束结构。
事实上，在决定使用SRS的治疗方案时，必须评估多种放射生物学、物理和几何参数，如肿瘤体积、与危险器官的接近程度(OAR)和既往放疗。一些作者建议照射整个肿瘤体积(包括实性和囊性成分)以实现较好的长期肿瘤控制。在囊性颅咽管瘤的患者中，适当的策略可能是在SRS治疗之前考虑囊肿引流，以减少靶体积并克服与视神经器官的密切关系。
报告在大多数单次疗程中的肿瘤控制率。实性、囊性和混合性颅咽管瘤分别约为90-100%、70-80%和60-70%。单次治疗的5年和10年PFS平均率分别为72%和60% ，而分割SRS 3年和5年的平均PFS分别为81%和67% 。实性外观与更好的应答相关，理论基础是，与囊性和混合性病变相比，实体瘤可能更容易划界，辐射覆盖范围更均匀。
SRS的高靶向精度和病灶边界的陡峭照射梯度与较少的长期并发症相关，尽管与其他RT技术相比，SRS的现有已发表数据仍然过于有限，无法得出明确的结果结论。在最近的一项综述中，SRS治疗引起的并发症已被证明是最小的，平均发病率为4%，最常见的是内分泌缺乏和视力恶化。与常规RT相比，SRS系列的最新报告没有描述神经认知功能障碍或继发性恶性肿瘤的发作。
SRS治疗的主要限制是肿瘤的大小和靠近关键结构;事实上，RION的风险限制了处方剂量，以保护视觉功能。当单次SRS治疗被认为对视神经通路耐受过于危险时，分割SRS被认为是一种有效的替代方法。否则，分割立体定向放射治疗(可能与现代IMRT技术一起提供)仍然是首选的选择。
11.6.2.5腔内近距离放疗（Intracavitary Brachytherapy）
腔内近距离放射治疗是将释放β的放射性同位素(磷-32、钇-90和铼-186)立体定向植入颅咽管瘤的纯囊性或单囊性成分，提供200-270 Gy的高辐射剂量。理想的放射性同位素制剂的主要特点包括:发射辐射的外显率有限，从而最大限度地减少对附近关键结构的暴露，足够的半衰期使囊性分泌上皮暴露于放射性，并且易于管理。在美国，磷-32是唯一被批准用于腔内治疗的放射性同位素，而在欧洲和日本，钇-90是首选。在复发时，将腔内近距离治疗作为主要治疗方式或救救性选择，可使局部控制率达到70-96%，并逐渐减少液体产生和囊肿缩小。与囊性部分相比，实质部分对腔内照射的反应较弱。
在一些研究中，已经报告分别有3-31.5%内分泌功能的恶化和10-58%的视力障碍发生率。视力恶化被认为是由于囊肿复发失败、新囊肿形成、固体成分增加以及辐射对视神经通路的损伤。鉴于所报道的控制率及其低死亡率和发病率，腔内照射可被认为是主要为囊性颅咽管瘤的一种安全有效的治疗选择。
11.6.3新的治疗方式
11.6.3.1质子束治疗(PBT)
PBT是一种使用加速高能粒子束的放射疗法。由于布拉格峰的物理原理，它代表了最高度适形的辐照技术之一。PBT的优点是在粒子穿过组织的过程中，最大剂量浓度刚好超过粒子范围的最后几毫米，没有超出靶的“出口（exit）”剂量。因此，对周围正常组织的毒性作用是有限的，而更高的梯度剂量以精确的浓度输送到靶体积。
近年来，PBT越来越多地用于治疗靠近视神经通路的颅咽管瘤，并取得了良好的效果。与其他光子治疗方法相比，PBT提供了更好的机会来降低神经认知能力下降、血管并发症、RION和第二次恶性肿瘤的发生率。在最近的一系列研究中，常见的1级急性毒性以皮肤表现为代表，如皮炎(33%)、脱发(27%)、头痛(27%)和疲劳(27%)。二级毒性为头痛(5.6%)和RION(11.1%)。在随访期间，38%的病例出现新发内分泌病变伴全垂体功能减退。据报道，4-36%的患者在PBT过程中出现囊肿增大。
一项已发表的对40例接受PBT治疗的儿童颅咽管瘤的综述表明，5年局部肿瘤控制率和总生存率为100%。
PBT治疗颅咽管瘤的初步经验令人鼓舞，但早期临床结果受到已发表研究数量少和患者数目有限的影响。
11.6.3.2 BRAF抑制剂
最近，BRAF抑制剂的靶向治疗，如维莫非尼（vemurafenib）和达拉非尼（dabrafenib），在成人乳头状颅咽管瘤中显示出令人鼓舞的结果。目前的研究旨在基于无创MRI影像学特征预测手术前BRAF和CTNNB1突变状态，以确定可能从靶向全身治疗中获益的患者亚组，为临床决策过程提供指导。需要进一步研究颅咽管瘤(主要是造釉质亚型)的发病机制，以临床验证这些初步观察结果。
11.7随访与预后
对长期预后产生负面影响的主要危险因素是局部复发，主要是由于预期寿命延长而发生在儿童期的肿瘤。肿瘤复发患者的10年生存率在29%至70%之间，取决于所采用的治疗策略。就目前的技术水平而言，对于最佳治疗策略尚无普遍共识。
11.8结论
颅咽管瘤应被视为一种慢性疾病，与肿瘤相关和与治疗相关的后遗症对患者生活质量的负面影响远远超过其死亡率。特别是，保存下丘脑、视觉器官和神经认知结构的功能完整性是关键的相关性，应该是处理这些恶性肿瘤的主要重点。目前颅咽管瘤的治疗包括量身定制的、适应风险的治疗策略，旨在最大限度地安全切除。对于不适合手术切除的患者，控制囊肿的辅助手术是一个可行的选择。应该通过多模式的方法来追求令人满意的肿瘤控制，包括术后残留和/或复发的辅助RT/SRS。由于这些肿瘤的罕见性，将颅咽管瘤患者的管理转介到能够提供多学科医疗资源的专业中心至关重要，以加强最佳治疗和仔细监测，以改善功能结局并最大限度地减少长期发病率。鉴于新分子标准在颅咽管瘤变异体组织学定义中的作用，应鼓励患者参加基于创新靶向治疗的临床试验，为神经肿瘤学领域引入新辅助化疗方案开辟假设。
联系客服
