《Neuro-oncology Advances》杂志 2023 年3月11日在线发表英国专家NF2研究组（English Specialist NF2 Research Group）的D Gareth Evans, Dorothy Halliday , Rupert Obholzer ,等15位专家撰写的《与NF2相关神经鞘瘤病中良性肿瘤的放射治疗:一项对266例接受放射治疗的患者的全国性研究显示恶性肿瘤/恶性进展显著增加。Radiation treatment of benign tumors in NF2-related-schwannomatosis: A national study of 266 irradiated patients showing a significant increase in malignancy/malignant progression》（doi: 10.1093/noajnl/vdad025）。
背景
放射治疗肿瘤易感综合征中的良性肿瘤存在争议，但治疗中心的短期研究提示，尽管有明显的与辐射相关恶性肿瘤的报道，但其安全性仍较高。我们确定放射治疗与NF2相关神经鞘瘤的患者是否与后续恶性肿瘤(M)/恶性进展(MP)率增加相关。
方法
所有英国NF2患者如果有临床/分子诊断，均符合纳入标准。病例为因良性肿瘤接受放疗的NF2患者。根据年龄和治疗年份，将对照组的治疗部位与手术/药物治疗进行匹配。前瞻性数据收集始于1990年，1969年增加了回顾性病例。采用Kaplan-Meier法分析恶性肿瘤的发生率和生存率。结局是中枢神经系统(CNS) M/MP(年直径增长2cm)和首次肿瘤治疗后的生存率[Outcomes were central nervous system (CNS) M/MP (2cm annualized diameter growth) and survival from index tumor treatment]。
结果
共纳入1345例NF2患者，其中266例(133例男性)在1969—2021年接受放疗，首次放疗中位年龄32.9岁(IQR = 22.4- 46.0岁)。在1079例未经治疗的病例中，只有4例发现了9例后续CNS恶性肿瘤/MPs (P<0.001)。在所有接受过放疗的患者中终身和20年的CNS M/MP约为6%(4.9%对于前庭神经鞘瘤[VS]放疗)，而在未接受过放疗的人群中为1% (P<0.001/ 0.01)。对照组按NF2诊断和治疗时的年龄匹配良好(男性= 133%-50%)，并且在CNS指数肿瘤治疗后（in the CNS post-index tumor treatment）没有M/MP (P = 0.0016)。从指数肿瘤治疗开始，病例组的30年生存率为45.62% (95% CI = 34.0-56.5)，对照组的为66.4% (57.3-74.0)(P =0.02)，但与VS放疗组相比无显著性差异。
结论
NF2患者不应接受放疗作为良性肿瘤的一线治疗，应坦率讨论M/MP5%潜在超额绝对风险（the potential 5% excess absolute risk of M/MP.）。
要点
●放疗与NF2恶性风险增加相关。
●NF2患者接受放疗后，匹配对照的生存率较差。
研究的重要性
越来越多的NF2患者接受放疗作为前庭神经鞘瘤和脑膜瘤的一线治疗，而且由于目前没有关于实际风险的可靠数据，恶性风险通常被低估。本研究包含了超过50年期间因良性肿瘤接受过放疗的266例NF2患者的真实世界数据。本研究是一项国家审计，对患者进行了非常高的确认，并完成了至死亡的随访。研究表明，接受过放疗的患者20年中枢神经系统恶性肿瘤/恶性进展的风险为6%，而未接受过放疗的患者为1%。该研究首次提供了准确的恶性风险评估，可用于讨论NF2患者的放疗。该研究还对NF1以外的其他肿瘤易感综合征的恶性肿瘤有意义，而NF1的恶性肿瘤风险已经确定。
引言
神经纤维瘤病2型(现称为与NF2相关神经鞘瘤病)是一种常染色体显性肿瘤易感性疾病，具有高外显率和预期寿命缩短的特点（Neurofibromatosis type 2, now called NF2-related-schwannomatosis,is an autosomal dominant tumor predisposition disorder with high penetrance and reduced life expectancy.）。易患性主要是良性神经鞘膜瘤(神经鞘瘤)、良性脑膜瘤，以及通常缓慢生长的惰性脊髓室管膜瘤[The predisposition is primarily to benign nerve sheath tumors (schwannomas), benign meningiomas, and usually indolent slow-growing spinal ependymomas.]。未接受过放射治疗的真正CNS恶性肿瘤非常罕见。尽管许多报告表明NF2的放射治疗具有明显的安全性，但人们仍担心诱发恶性风险。选择NF2患者进行放射治疗是复杂的，需要权衡患者的选择与患者的年龄，尤其是对第2侧VS的听力保留需求，以及术后残余肿瘤的治疗（Selection of NF2 patients for radiation treatment is complex and balances patient choice with age of the patient, requirement for hearing preservation particularly on the second side VS and also for treatment of residual tumors after surgery）。虽然大多数临床报告提到立体定向放射治疗前庭神经鞘瘤(VS) ，但最近脑膜瘤的放射治疗也变得越来越常见。所有的报告都受到NF2患者数量和相对较短的随访时间的限制。虽然放疗后神经鞘瘤的恶性转变不常见，但值得注意的是，近一半的VS放疗后的病例发生在NF2患者中，而可能不到5%的接受治疗的病例是NF2患者（Although malignant transformation of schwannomas post-irradiation is uncommon it is noteworthy that almost half the cases following VS radiation treatments occurred in NF2 patients whilst probably less than 5% of the cases treated were NF2 patients）。人们不仅担心常发生多灶性NF2肿瘤或者实际上是脑膜瘤和神经鞘瘤的恶性进展(MP)风险潜在增加，而且担心在这种肿瘤易感的情况下，会在放疗体积(放疗野)诱发新的恶性肿瘤（There are concerns not just about the potential increased risks of malignant progression (MP) in the often, multifocal tumors of NF2 but also in the induction of new malignancies or indeed meningiomas and schwannomas in the radiation volume (field) in this tumor-predisposing condition.）。
这项工作评估了整个英国NF2的放射治疗经验，代表了超过30年的前瞻性评估，采用病例对照方法评估恶性风险和治疗后的生存。
方法
符合NF2临床诊断标准，并且在英国居住或正在居住的患者符合接受评估的条件。英国NF2国家数据库自1990年以来一直记录NF2患者，并且根据2010年启动的英国国家授权的高度专业化服务，英国的所有NF2患者已接近完全确认。符合NF2诊断标准的患者被排除，原因是在解剖上不同的肿瘤中存在种系LZTR1变异和/或NF2基因的不同致病性变异，而肿瘤中没有种系或常见PV (n = 16)。以及1900年以前出生的病例(n = 3)。病例定义为因良性或推测良性的中枢神经系统(CNS)肿瘤接受放射治疗的患者，以下称为指示肿瘤（the index-tumor）。这包括对中枢神经系统神经鞘瘤、脑膜瘤或室管膜瘤的立体定向(几乎所有时使用伽玛刀)放疗或分割治疗。我们进行了病例对照或匹配的回顾性队列研究分析，方法是将NF2国家数据库中接受相关肿瘤类型(前庭神经鞘瘤、脑膜瘤或脊柱肿瘤)治疗时年龄在3岁以内的病例与对照进行匹配，这包括在“指示（index）”肿瘤之前对肿瘤进行的第二次或后续治疗。对照组也在出生年份(最好在4年内)和可能的情况下在性别方面进行匹配。不幸的是，由于许多病例没有可用的影像学检查，因此无法在肿瘤大小上进行匹配，但绝大多数VS >3.5cm的患者接受了手术治疗，而不是放疗。英国主要放射外科中心(Sheffield)商定的直径限制通常是3cm，这是基于之前这些较大肿瘤的疗效不佳。由于过去12年NF2的所有放疗转诊均来自本文所述的4个中心，并且绝大多数来自之前10年，因此我们相信，很少有肿瘤在放疗时直径超过3.5cm。
随访时间从肿瘤治疗日期(对照组为手术或开始贝伐珠单抗治疗)至最后一次随访日期、死亡或恶性肿瘤发生/进展日期。虽然绝大多数的放射治疗是没有手术的第一次治疗，但为了防止偏倚，允许对对照组进行第二次或第三次治疗。在无法获得最终组织学结果的情况下，神经鞘瘤、脑膜瘤或室管膜瘤的年增长率被视为MP。对于神经鞘瘤，根据同期的组织病理学报告诊断为恶性外周神经鞘膜瘤( malignant peripheral nerve sheath tumor ，MPNST)或Triton瘤（蝾螈瘤），以及根据世界卫生组织(WHO) 3级组织学诊断为脑膜瘤、神经胶质肿瘤WHO分级≥3级判定为恶性。接受过放疗和未接受过放疗的病例均包括已治疗肿瘤的MP或任何类型的新发中枢神经系统恶性肿瘤。如果肿瘤发生在高剂量或低剂量的辐射区域内(即在包括射束半影在内的辐射野内)，则认为肿瘤是潜在的辐射诱发的;如果肿瘤没有接受辐射或剂量很小(即发生在辐射野以外，接受最低剂量的散射照射)，则认为肿瘤不是辐射诱发的。采用Kaplan-Meier法计算(1)MP累积发生率/发生情况;(2)从诊断至死亡的累积生存期。p值小于0.05被认为具有统计学意义。在Stata version. 14中进行了分析(StataCorp。2015. Stata统计软件:14版。College Station, TX:StataCorp)。
如之前所述，我们在曼彻斯特使用血液和肿瘤DNA进行了分子分析。从2013年开始，分析包括对编码序列和内含子/外显子边界进行二代测序，以及利用多重连接依赖性探针扩增(Multiple Ligation dependent Probe Amplification, MLPA)进行大片段重排检测。
本研究的伦理批准由西北大曼彻斯特中央研究伦理委员会(North West - Greater Manchester Central Research Ethics Committee)负责(参考文献10/H1008/74)。
结果
共有1,345例NF2患者符合临床或分子标准，并且居住在英国(表1)。266例患者(19.8%)接受过VS (n = 209例，208例首次治疗，53例双侧)、脑膜瘤(n = 49;首次治疗42例(首次治疗7例)，多次发作10例)，脊柱肿瘤15例。最早治疗时间为1969年，仅20/266(7.5%)在1990年之前首次治疗。在谢菲尔德的国家立体定向放射外科中心进行了伽玛刀治疗，周边剂量从10 Gy到25 Gy(大多数治疗为12-15 Gy)。大多数脑膜瘤的治疗也是伽玛刀，但包括多个脑膜瘤同时治疗(最多5次)，10例接受1次以上治疗，也有5次分割治疗。除一种脊柱治疗方法外，所有脊柱治疗方法均被分割，主要用于治疗推测的椎管内室管膜瘤。4例接受质子束治疗，其中1例为脊髓室管膜瘤，3例为脑膜瘤。20岁前放疗47例(17.7%)，18岁前放疗32例(12.1%)。全组304例患者死亡，其中术后死亡25例，未放疗组死亡20例(1.9%)，两组死亡比例相似(n = 5;2.0%)。未接受过放疗的患者出生年份分布较广，发现杂合子PV的患者较少(表2)。病例和对照的匹配提供了非常相似的出生年份和治疗年龄分布，而未接受过放疗的患者有更多确诊的杂合子致病变异，并且在首次肿瘤治疗时略年轻(表2)。由于从诊断到首次治疗的时间在3.3岁和3.4岁几乎相同，并且首次出现症状的平均年龄也相同，因此不太可能存在偏倚非常接近，未照射组为27.1，照射组为28.
表1。不同部位接受放疗的患者数量。
表2。从英国数据库中确定接受和不接受放射治疗的NF2患者。
在照射组中，9例患者符合新发恶性肿瘤(n = 7)或MP (n = 2)的标准(表3)，除1例外，其余均符合潜在放射诱发的标准。之前已经报道了许多病例，包括双侧VS放疗后3年发生的脑干胶质母细胞瘤和VS的Triton瘤MP ，但没有获得之前的病理学资料。2003年发表的一篇论文报道了VS的MP，有明确证据表明，放疗后的萎缩和随后的快速生长最初有益，而这可能不是由于辐射时间特异性水肿或坏死导致死亡的室管膜瘤快速进展(无病理学)和3级脑膜瘤之前也有报道。本报告包含4个进一步的新报告(表3):伽玛刀治疗后7年VS的MPNST，脊柱放疗后的室管膜瘤MP和一个3级脑膜瘤，在14个月期间迅速进展，16年后的15岁VS的放疗，完整的治疗边缘在后续初始脑膜瘤形成的1cm内。最后1例患者在L4有一个快速生长的恶性神经鞘膜瘤，因此不在放疗范围内，在VS放疗后8年，在2个月内死亡。8例恶性肿瘤患者均死于恶性肿瘤或治疗后遗症，9例患者中1例存活者仅为术后第1次扫描肿瘤清除率良好。对于VS，接受放疗的261例VS中有3个MP的原发肿瘤，而未接受放疗的2049例VS中没有原发肿瘤(P = 0.0015)。2/32例(6.2%)<18岁接受放射治疗的及5/82例(6.1%)<25岁接受放射治疗的患者发展为恶性肿瘤/MP，而25岁后的只有4/184例(2.2%)发展为恶性肿瘤/MP (P = 0.14)。
表3。良性疾病放射治疗后的恶性或推测的恶性疾病。
我们还报道了一例质子束放射治疗失败的病例，患者为14岁，推测为椎管内室管膜瘤，并且持续进展，MP图中未包括这一病例。患者的神经功能在治疗前接近正常，但在治疗后几周内出现进行性痉挛性四肢瘫痪，并开始出现脊柱畸形，成为严重的后凸伴脊柱侧凸，呼吸功能受损。在治疗后15个月内死亡。15例脊柱照射病例中有6例死亡，其中3例直接死于放射治疗。
在未照射组中，诊断时删掉3个3级脑膜瘤(0.27%)。近期有2例上皮样肉瘤，其中1例累及脊柱，可能是雪旺细胞来源第二例发生在膝关节后方，因此不是CNS起源，因此被排除在主要分析之外。2例分别于2年内死于肿瘤，年龄分别为23岁和54岁。未接受放疗的患者均未达到VS或室管膜瘤MP的诊断标准。唯一死于室管膜瘤进展缓慢的患者是一名33岁的男性，他曾在16岁时接受过单侧VS伽玛刀治疗。因其不符合生长标准且肿瘤不在放疗范围内，未纳入MP组。
讨论
据我们所知，目前的研究代表了目前为止最大的NF2患者系列，这些NF2患者已经接受了针对发生在这种情况下的良性肿瘤的放射治疗。研究表明，在接受照射的中枢神经系统肿瘤中，恶性肿瘤/MP的发生率明显增加，治疗后20年的累积风险为6%。这与未接受放疗的病人相反，他们患这种恶性肿瘤的终生风险为1%。许多接受放射治疗的中心先前的研究都认为，在未接受过治疗肿瘤活检的患者中，放射治疗后发现的恶性肿瘤实际上在治疗时就已经是恶性的。然而，本研究和我们之前工作的数据表明，这种恶性肿瘤，特别是MPNST和高级别胶质瘤，在NF2中极为罕见，并且从未在未接受过放疗的NF2 VS中得到可靠报道。虽然对于仅3年后由放射诱发的肿瘤而言，本报告中的胶质母细胞瘤发生的时间相当早，但之前关于NF2患者发生胶质母细胞瘤的报道似乎也只是发生在之前的放射治疗之后。本报告还强调了放疗后靶区VS的3种恶性转化/进展。这些肿瘤在治疗前都没有恶性生长模式，并且有典型的由肿瘤肿胀引起的最初增大，然后在快速增大之前缩小。虽然通常在放疗后7 - 20年发生诱发非原发肿瘤的恶变，但通常在2年后发生靶VS的诱发恶性(本报告中为2.6年、2.6年和7年)。目前报道的恶性肿瘤的生存率与文献的一致性很差，这可能原因是放疗后总生存率低于匹配的未接受放疗患者的。
在已知放射诱发风险高得多的情况下，人们还担心儿童期或成年早期的辐射过度治疗25岁以下接受过照射的患者(6%)发展为恶性肿瘤/MP的比例与老年患者的(2%，P- 0.14)相比无显著性增高。因此，在肿瘤较小且无威胁的儿童时期，放射治疗NF2不应作为早期干预措施。易于手术切除的肿瘤，特别是浅表脑膜瘤，应将手术作为主要的治疗选择。虽然放射治疗在NF2肿瘤治疗中仍有一席之地，特别是对于老年患者、有合并症的患者和肿瘤不能手术的患者，但目前的结果提示，放射治疗不应成为良性肿瘤的一线治疗方案，特别是对于患NF2的儿童和年轻成人患者。
对于通常惰性的椎管内室管膜瘤，放疗尤其值得关注。这些肿瘤在MRI上常表现为小的、多发的病灶，在极少数情况下需要活检或手术切除，它们被归类为室管膜瘤。15例患者的放疗与20%的病例在4年内死亡相关。接受脊柱放疗的15例患者中，20%(3/15)在4年内因疾病进展死亡。尽管在英国，由于潜在的高发病率，人们不愿对这些肿瘤进行手术，但在需要干预的罕见肿瘤中，如果合理规划手术结局，可能会非常有益。贝伐珠单抗也可能有益，特别是对于囊性室管膜瘤，其中1例失败病例接受了质子束治疗。虽然这种形式的放射治疗在NF2中很有吸引力，因为靶体积周围的辐射剂量急剧下降，但在NF2中使用这种形式的放射治疗也应该有保留，因为2/4的质子治疗病例结局不良，另外2例在随访中还为时过早，无法确定。
本研究存在一些局限性。在手术/放疗/贝伐珠单抗治疗前，在肿瘤负荷或指示肿瘤的大小或生长速度上精确匹配患者是不可行的。我们确实测量了恶性肿瘤患者的肿瘤大小，并且没有任何微粒以提示恶性可能性的速度增长，其中2个VS以每年7mm的速度增长，1个VS以每年3mm的速度增长，这与贝伐珠单抗治疗VS非常相似(表3)。这可能会导致人们猜测那些接受放疗的人受到了更严重的影响。在现实中，匹配的患者组更有可能受到严重影响，因为携带完全杂合子和重度截短致病性变异的比例较高，而这两种变异与较高的死亡率相关。未发现变异的患者要少得多，这提示在接受过照射的患者中，非常低水平的嵌合比例较高，预后较好。此外，对于绝大多数所治疗肿瘤的VS，有一个局限性，因为在英国，放疗几乎从不用于>3.5cm的肿瘤(其中一个恶性转变在治疗时是37mm)，而许多手术患者的肿瘤大于这个大小，包括许多匹配的对照组。值得注意的是，在VS中放疗后的所有3个恶性肿瘤都是相对较大且生长较快的肿瘤，因此，在任何情况下用放疗治疗时，这些都可能是更值得关注的问题。另一个潜在偏倚是放疗患者之前可能接受过手术或贝伐珠单抗治疗。然而，首次肿瘤治疗时也未选择指示肿瘤的对照，并且病例和对照之间从诊断到指示肿瘤治疗的延迟时间几乎相同。因此，总体而言，我们的患者匹配可能在未接受放疗的患者中选择了更严重的表型，而这一表型随后获得了更好的生存。除了恶性风险之外，在NF2这样的情况下，放射治疗还可能在辐射范围内诱发进一步的脑膜瘤和神经鞘瘤，特别是在儿童中。这可能导致死亡率增加，但与NF1不同的是，血管事件似乎并没有发挥作用(表1)。我们没有为许多患者提供辐射剂量，因此无法评估容积治疗的风险评估。我们没有对8种潜在的辐射诱发的恶性肿瘤进行详细的分子分析，部分原因是2例没有材料，3例已不再可用。既往关于脑膜瘤的报道表明，通过RNA测序和甲基化谱分析，NF2基因重排存在于12/31的辐射诱发的脑膜瘤中，这一观察结果在散发性脑膜瘤中未见报道。由于我们的队列仅包括2例放疗后的3级脑膜瘤，并且这些脑膜瘤已经有潜在的杂合性NF2变异体，因此我们不太可能发现NF2重排作为第二次打击。染色体1p和22q的联合丢失在放射诱发的脑膜瘤中也很常见(16/18例)，总的来说，染色体畸变比在散发性肿瘤中观察到的更复杂。根据2例潜在辐射诱发的肿瘤和3例无辐射诱发的肿瘤，我们不太可能证明因果关系。据我们所知，除了Nf1小鼠模型之外，在MPNST中没有发现明确的辐射诱导信号。
本研究也有一些主要优势。它有效地代表了NF2患者的整个人群研究，所有NF2患者仅由4个中心管理。这可能代表了极高的确认率，没有患者完全失访，并且通过NHS登记系统确认了所有患者的死亡。这与许多放射治疗中心相反，后者主要是让患者回到当地的神经外科中心进行随访。
总之，本研究首次尝试通过全面的长期随访来匹配接受过放疗的NF2患者和未接受过放疗的对照。该研究令人信服地表明，对恶性/MP的显著风险需要与任何NF2患者进行坦率的讨论，尤其是当患者年轻时。我们认为，尤其是考虑到在贝伐珠单抗已被证明有益的情况下，药物治疗的未来前景，放疗不应作为NF2患者良性肿瘤的一线治疗。在理想情况下，应计划一项关于治疗干预的随机研究，以评估NF2患者的生存期和生活质量。本研究还对NF1以外的其他肿瘤易感综合征(NF1在儿童期照射后已知道MPNST和高级别胶质瘤的高危)的放射治疗有意义，特别是对smarcb1相关的神经鞘瘤病(MPNST已经有报道)。
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