《Frontiers in Oncology》杂志. 2023 年8月11日在线发表美国Stanford University School of Medicine的Kelly H Yoo , David J Park , John H Choi ,等撰写的《优化立体定向放射外科和免疫治疗脑转移瘤的协同作用。Optimizing the synergy between stereotactic radiosurgery and immunotherapy for brain metastases》（doi: 10.3389/fonc.2023.1223599.）。
实体瘤转移到脑部是一种常见的情况，估计发病率约占所有病例的30%。长期以来的传统治疗标准包括手术切除和全脑放疗(WBRT);但这种方法与有限的长期生存和局部控制结果有关。因此，立体定向放射外科(SRS)已成为潜在的替代方法。
SRS的主要目标是提高长期控制率。然而，对远隔或野外效应（ abscopal or out-of-field effects）的罕见观察引起了人们对通过施用高剂量辐射引发抗肿瘤免疫的潜力的兴趣。血脑屏障(BBB)传统上对全身治疗颅内转移的有效性提出了重大挑战。然而，最近对免疫-脑界面的研究和免疫治疗药物的发展在临床前和早期临床试验中显示出了希望。研究人员已经研究了将免疫疗法与SRS结合以提高脑转移瘤患者的治疗效果。联合方法旨在通过利用两种疗法的协同效应来优化长期控制和总生存期(OS)结果。
治疗各种颅内转移瘤方面的初步发现令人鼓舞，但需要进一步的研究来确定最佳的给药顺序、辐射剂量和有可能获得最佳肿瘤反应的分割方案。目前，一些临床试验正在进行中，以评估同时或连续使用免疫治疗药物与SRS的安全性和有效性。在这篇综述中，我们全面分析了将免疫治疗纳入常规SRS方案治疗颅内转移的优点和缺点。
引言
脑转移描述了肿瘤细胞从原发性恶性肿瘤向脑组织的扩散，是成人实体瘤的常见并发症。发病率各不相同，通常在肺癌、黑色素瘤、肾细胞癌和乳腺癌患者中观察到。治疗脑转移的方法有多种，包括化疗(CT)、手术干预、全脑放疗(WBRT)、立体定向放射外科(SRS)、靶向治疗和免疫治疗。
与WBRT相比，SRS已成为这些模式中的一种流行选择，主要是因为其优越的疗效和更低的毒性。WBRT触发双链DNA损伤，导致肿瘤细胞因氧化而产生细胞毒性自由基。相比之下，高精度SRS引发局部和全身免疫反应，以对抗癌细胞。与传统的WBRT相比，可以获得更好的长期控制率和更低的神经认知能力下降风险。
最近的动物研究表明，与单独放疗相比，放射和树突状细胞生长因子的结合可减少远处转移并提高无病生存。这种效果是由于能够激活针对癌细胞的免疫反应而产生的。结合免疫治疗剂，增强宿主对癌症的免疫反应，扩大了肿瘤疾病的治疗选择范围。抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (Anti-CTLA-4)和抗程序性死亡1/程序性死亡配体1 (anti-PD-1/PD-L1)抗体已成为一系列肿瘤治疗的关键组成部分。然而，这些全身药物与放射治疗(RT)的最佳组合和时机仍有待充分阐明。
免疫治疗的最新进展导致了对放射治疗潜在影响的重新评估，特别是通过使用大分割消融照射。通过释放肿瘤相关抗原(TAA)、改善抗原呈递和增加免疫细胞向肿瘤微环境(TME)的浸润，将辐射剂量和分离与抗肿瘤免疫联系起来的机制对临床转化和免疫治疗的潜在协同效应具有重要意义。然而，进一步的研究对于优化SRS和新型免疫疗法的组合至关重要。
方法
在PubMed数据库中进行了系统的文献检索，仅限于2023年4月28日之前以英语发表的文章。检索策略采用了与免疫治疗相关的不同关键词，用于颅内黑色素瘤(M)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肾细胞癌(RCC)等相关恶性肿瘤的治疗。确定的出版物要经过筛选过程，在此过程中，非英文文章以及属于评论、社论、评论、案例报告、意见书和观点类别的出版物被排除在外。
纳入定性综合的资格标准如下:以患者为中心的研究，在全身治疗的三个月内将SRS作为治疗方式，并相对公正地报告以下一项或多项结果:局部肿瘤控制、远处肿瘤控制、总生存期、辐射引起的不良事件或其他毒性。定性综合研究的选择是基于对研究设计、患者群体和报告质量的严格评估(图1)。
图1带有检索策略和纳入标准的PRISMA工作流程示意图。
立体定向放射外科在脑转移瘤治疗中的作用
近年来，脑转移的治疗前景发生了重大变化，SRS成为多发性颅内转移患者的首选治疗方式。SRS作为多发性颅内转移瘤的首选治疗方案源于认识到与SRS相比，WBRT不能带来显着的生存益处，并可能对神经认知功能产生不利影响。SRS一直表现出较高的长期控制率，仅SRS一年的控制率估计至少为70%，较小转移瘤的控制率甚至更高。尽管SRS治疗脑转移瘤的效果良好，但研究估计，相当比例的患者(30-50%)可能在同一时期发生新的远端脑转移。作为一种策略，为了尽量减少辐射相关毒性和成本的风险，推迟或避免使用WBRT及其相关的不良反应，许多患者在必要时考虑选择WBRT之前进行多轮（multiple rounds ）SRS。
立体定向放射外科的免疫调节
对SRS所治疗的区域进行刺激的过程会导致一系列复杂的生理反应，大致可分为两类:(1)在肿瘤细胞水平上，它会诱导显著的DNA损伤导致细胞死亡;(2)在TME水平上，它会激活多种信号通路，诱导TME内的促炎状态，并可能对周围的基质细胞和内皮细胞造成伤害(表1)。
表1立体定向放射外科免疫调节的作用机制。
作用顺序 | SRS治疗机制 |
1. 通过诱导免疫原性细胞死亡激活DCs 2. 通过增加TAA呈递CD8+ T细胞的上调 3.TME的免疫调节 | 诱导STING通路与1型IFN 表面分子(Fas, MHC I类，ICAM-1, CEA, mucin)表达增加 a.诱导局部产生趋化因子、细胞因子和其他可溶性因子 b.肿瘤相关基质和内皮的改变 c. TME中免疫细胞亚群的调节 |
SRS：立体定向放射外科;DC，树突状细胞;IFN，干扰素;STING干扰素基因刺激因子;MHC，主要组织相容性复合体;ICAM，细胞内粘附分子;CEA，癌胚抗原;TME，肿瘤微环境。 | |
辐射与宿主对脑转移的免疫反应之间的相互作用是多方面的，受许多因素的影响。脑转移瘤可以通过多种机制逃避免疫检测，包括分泌抑制免疫活性的细胞因子、降低TAA和主要组织相容性复合体(MHC) I类的表达以及调节性T细胞(Tregs)向TME的募集(图2)( several mechanisms, including the secretion of cytokines that suppress immune activity, decreased expression of TAA and major histocompatibility complex (MHC) class I, and the recruitment of regulatory T cells (Tregs) to the TME)。在肿瘤附近，Tregs可按比例增加，高达CD4+ T细胞的20-30%。此外，即使在存在辐射的情况下，宿主树突状细胞(DC)的次优功能也导致对肿瘤细胞的免疫反应减弱。
图2多种机制介导的放疗与免疫治疗的协同效应。辐射通过释放抗原、刺激钙网蛋白和下调CD47，增强抗原呈递细胞向幼稚T细胞呈递肿瘤抗原的能力。这一过程导致主要组织相容性复合体I类(MHC-I)分子的表达和随后的抗原呈递，进而导致T细胞受体(TCR)和抗原之间的相互作用。中等剂量的辐射通过环状GMP-AMP合成酶(cGAS)-干扰素基因刺激因子(STING)通路感应细胞质DNA，激活I型干扰素应答。此外，放射可以上调程序性死亡配体1 (PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)，使免疫治疗成为通过靶向这些途径来增强放射疗效的潜在策略。
辐射已被证明可以增强DC对CD4+和CD8+ T细胞的TAA呈递，从而增强免疫系统识别和靶向肿瘤细胞的能力。此外，已经观察到辐射促进抗原呈递细胞(APCs)的成熟，增强抗原-MHC复合物的组装，并诱导关键炎症细胞因子的分泌，包括肿瘤坏死因子-α (TNF-α)，干扰素γ (IFN-β)和趋化因子配体16 (CXCL16)。这些细胞因子被发现吸引免疫细胞穿过血脑屏障(BBB)并渗入TME。
在小鼠模型中，单次剂量15至25 Gy已被证明可引发CD8+ T细胞依赖性免疫反应，导致治疗肿瘤的消退。CD8+ T细胞的耗竭与局部肿瘤持续存在、远处转移增加和生存率降低有关。Sharabi等的一项研究显示，与单模态治疗相比，颅外SRS联合抗PD -1治疗可提高抗原特异性效应T细胞与Tregs的比例，并增加T细胞向肿瘤的浸润。
目前对中枢神经系统免疫反应的认识
最近的发现挑战了传统观念，即由于血脑屏障和淋巴引流的缺乏，大脑是一个“免疫特权”的部位。放射性标记抗原已被发现通过蛛网膜下腔到达颈部和咽后淋巴结，树突状细胞已在脑膜和脉络膜丛中被发现，参与抗原向T细胞的递呈。脑屏障也可受到脑癌和放疗的影响，导致通透性和淋巴细胞可及性增加。
研究表明，辐射暴露可增加胶质瘤细胞上MHCI类的表达，导致CD4+和CD8+ T细胞浸润，而全身给予抗CTLA -4抗体可增强效应T细胞应答，减少Tregs的数量。联合SRS和免疫治疗在脑转移瘤治疗中已显示出疗效，可改善局部肿瘤反应，延缓进展，减小未照射脑病变的大小，并通过AE预防新的脑和全身转移。
AE(远隔效应)被定义为在放射治疗后抑制未照射的远处肿瘤或转移到目标病灶。潜在的机制被认为是免疫介导的，RT通过揭示肿瘤特异性抗原来激活免疫系统，这些抗原被树突状细胞处理，激活邻近淋巴结中的T细胞。对AE的研究正在进行中，人们对探索其作为治疗策略的潜力越来越感兴趣，特别是与其他治疗方法相比，免疫检查点抑制剂(ICI)的使用显示出更高程度的免疫调节活性。然而，在RT领域，AE仍然是一个有重大争议的话题。迄今为止，只有一项研究报道了一例SRS中的AE。
免疫检查点抑制剂
人体免疫系统在抵御癌细胞方面起着至关重要的作用。在免疫活性细胞中，T细胞被认为是产生抗肿瘤免疫应答的最重要的细胞。这种反应的效力是由刺激和抑制信号的调节决定的。两个免疫检查点CTLA-4和PD-1在调节这种反应中起着至关重要的作用。靶向CTLA-4的伊匹单抗（ipilimumab）和靶向PD-1的纳武单抗(nivolumab)和派姆单抗（pembrolizumab）等抗体在癌症免疫治疗中显示出令人鼓舞的结果(图2)。这些抗体阻断抑制信号，放大T细胞介导的抗癌免疫反应，并已有效用于治疗各种癌症。
放射治疗和免疫系统的相互作用
SRS是一种非常有效的治疗肿瘤和实现肿瘤局部控制(LTC)的方法。然而，由于免疫抑制TME的持续存在，唯一的（exclusive ）SRS治疗后远处复发仍然是一个常见的问题。为了解决这个问题，将免疫逃避抑制剂与SRS联合使用可能是有益的，可能会增强抗肿瘤免疫反应和整体治疗效果。
电离辐射对生物系统的基本影响主要归因于它对DNA分子的损害。辐射的免疫刺激效应在过去二十年中得到了广泛的研究。研究表明，局部RT可通过从坏死和凋亡的肿瘤细胞碎片中释放TAAs来增强全身免疫应答。然后这些抗原被DC呈递给CD8+细胞毒性T细胞，启动免疫反应，攻击身体其他部位识别抗原的肿瘤细胞。临床前和临床研究进一步表明，治疗性放疗联合ICIs可显著增强全身免疫应答，导致免疫原性肿瘤细胞死亡。
通过一些研究已经阐明了最大化抗肿瘤免疫刺激的最佳放射时间和剂量。例如，Schaue等人在小鼠M模型上研究了RT总剂量、每次分割剂量和RT分割次数对RT诱导的免疫应答和结果的影响。单次剂量辐射可有效抑制肿瘤生长。LTC率与辐射剂量和肿瘤反应性T细胞数量呈正相关(Tumor growth was effectively inhibited by single fraction doses of radiation. The LTC rates were positively correlated with radiation dose and quantity of tumor-reactive T cells)。
SRS和ICIs序列之间的相似性以及新辅助、并发和辅助使用ICI所观察到的潜在益处，为优化脑转移背景下SRS和ICIs的给药提供了有价值的视角。ICI给药的时机成为治疗结果的关键决定因素。研究表明，在第一个周期开始SRS治疗前2至4周进行ICI治疗，在长期控制和总生存期(OS)方面效果最佳。同时使用两种疗法显示出最高的有效性。然而，不同的ICIs的疗效可能受到其与SRS治疗相关的特定顺序和时间的影响。
在SRS之前施用ICIs有望启动免疫系统并增强其对SRS的反应，从而改善LTC，同时诱导全身抗肿瘤作用。值得注意的是，在接受新辅助ICI治疗的M患者中，特别是在与pembrolizumab或nivolumab等药物联合SRS或局部治疗时，已显示出令人鼓舞的结果。然而，新辅助方法的有效性和安全性需要进一步研究，特别是在脑转移瘤的情况下。ICIs的辅助使用在降低癌症复发和转移的风险方面显示出显著的潜力。值得注意的是，SRS治疗后的辅助ICI治疗改善了高风险M患者的无进展生存期(PFS)和OS。
通过正在进行的研究和临床试验，确定SRS和ICIs的最佳排序和时间仍然是一个活跃的研究领域。这些联合治疗方法的有效性和安全性可能因肿瘤类型、患者特征和治疗方案等因素而异。随着肿瘤学领域的不断发展，我们预计将出现更多的数据和证据，表明在不同癌症类型中，ICIs与SRS联合使用的新辅助和辅助管理。为了有效地为治疗决策提供信息，了解最新的文献和临床试验结果是至关重要的(表2、表3)。
表2联合治疗NSCLC、M、RCC及其他脑转移瘤患者的临床试验。
表3已完成或正在进行的立体定向放射外科和免疫检查点抑制剂在脑转移瘤治疗中的临床试验。
联合治疗的临床证据
众所周知，电离辐射会导致DNA损伤和随后的细胞死亡，近年来，人们对其对免疫系统的影响进行了广泛的研究。局部RT可以通过释放坏死和凋亡肿瘤细胞中的TAAs来刺激抗肿瘤免疫反应，这些细胞通过DC呈递给CD8+细胞毒性T细胞。这会激活免疫系统攻击全身的肿瘤细胞。大量临床前和临床研究表明，RT联合ICIs可显著增强全身免疫应答，导致免疫原性肿瘤细胞死亡。这种方法在改善治疗结果方面显示出有希望的结果，可能是癌症管理的一种有价值的策略。
从临床的角度来看
从临床角度来看，在临床前和理论证据的推动下，在脑转移瘤治疗中SRS和ICIs的应用已经引起了极大的兴趣。许多研究考察了最佳治疗顺序、SRS分割方案和剂量、ICIs的适当选择、治疗效果和潜在的不良反应，在该领域的专家中引起了争论。脑转移瘤的最佳治疗策略的复杂性由于依赖于小样本量的回顾性队列分析而进一步复杂化，尽管报告了改善的LTC和OS率以及可接受的毒性概况。值得注意的是，这些研究主要涉及M（黑色素瘤）患者和使用伊匹单抗作为最常用的ICI。为了应对当前的挑战，我们对各种癌症类型的脑转移研究进行了全面概述，包括NSCLC、M(黑色素瘤)和RCC等(肾细胞癌)(表2)。
ICI和SRS同时使用的定义在研究中表现出显著的差异。值得注意的一部分文献将伴随性定义为在ICI开始之前或之后的四周时间内同时交付SRS和ICI。尽管一些研究采用了较窄的伴随期定义，即少于两周(74,81)，但其他研究将其定义为延长至2个月以上。
许多研究对单独的SRS单药治疗和ICI-SRS联合治疗进行了比较，总体共识表明，SRS和ICI同时使用可改善LTC率和患者预后。此外，与SRS单独治疗相比，SRS-ICI联合治疗可显著降低M脑转移瘤的局部失效。此外，与单独的SRS相比，ICI和SRS的联合也可能为PFS提供益处。
此外，与接受序贯治疗的患者相比，接受SRS-ICI治疗的患者预后和LTC率有改善的趋势，而毒性没有明显差异。SRS联合ICI对治疗相关毒性的影响仍然是一个有争议的话题。虽然一些研究报告了3级或更高的毒性率，从5%到24%不等，但其他研究发现，SRS-ICI治疗后症状性放射性坏死的发生率更高(风险比2.56,95%可信区间:1.35-4.86,p = 0.004)。因此，仍不确定这种治疗方式造成的真正毒性程度。
为了对SRS和ICI联合治疗脑转移的疗效和安全性进行更全面的评估，考虑到有限的患者群体和研究中SRS和ICI治疗方案的多样性，需要进行荟萃分析。一项这样的荟萃分析发现，与不同时使用ICI相比，同时使用ICI和SRS可显著改善1年OS。
虽然以前的研究已经对SRS和ICIs的结合产生了有价值的见解，但必须认识到，他们的结论是基于回顾性观察性研究，这可能不能完全反映其影响的程度。这种模式的真正治疗价值只能通过精心设计的前瞻性临床试验来确定，这些试验旨在最大限度地减少可能影响回顾性观察性研究结果的偏倚和混杂变量。因此，等待这些试验的结果是至关重要的，以便更好地了解SRS和ICIs联合使用对患者预后的影响，并为医疗保健专业人员提供明确的指导，以做出明智的治疗决策。
最佳剂量和分割
由于需要平衡有效的肿瘤细胞毒性和对放射敏感淋巴细胞的抑制，在SRS治疗中实现治疗自发性脑转移的最佳剂量和分割是一项复杂的临床挑战。技术的进步使高辐射剂量能够在以多天内分次的分割方式或单次的方式输送，从而解决了这一挑战(Advancements in technology have enabled delivery of high radiation doses in a fractionated manner over multiple days or as a single fraction, thereby addressing this challeng)。临床前研究对发生在中枢神经系统内的复杂相互作用提供了有限的见解，但仍然提供了有价值的信息。例如，在小鼠M（黑色素瘤）模型中，7.5至15 Gy的单次分割剂量优化了LTC（局部肿瘤控制）, 7.5 Gy的剂量在肿瘤控制和对Tregs的最小抑制之间提供了平衡。将15 Gy剂量分成2或3个较小剂量可改善LTC，减少Tregs，并引起免疫反应。
免疫治疗联合放疗的适当时机仍然是一个正在进行的研究课题。在SRS治疗之前进行免疫治疗可以通过允许在肿瘤细胞被破坏时存在APCs和效应细胞来增强抗肿瘤反应。然而，如果循环淋巴细胞被招募并被随后的辐射破坏，这一序列可能导致反应降低。另一方面，在免疫治疗之前给予RT可以增强TAAs的表达，增加血脑屏障的通透性，可能改善药物传递和免疫细胞浸润。免疫治疗和放疗的最佳顺序取决于多种因素，包括放射传递参数、免疫治疗的作用方式、肿瘤组织学和总体突变谱( The optimal sequence of immunotherapy and RT depends on various factors, including radiation delivery parameters, the mode of action of immunotherapy, tumor histology, and overall mutational profile)。
人们普遍认为，ICI治疗应与SRS或RT联合或在SRS或RT之前进行。一项结直肠癌治疗的临床前研究表明，2 Gy x 5次分割放疗和PD-L1抑制剂的组合治疗表明，在第1天或第5天同时施用抑制剂是最有效的方法。然而，与单独放疗相比，放疗结束后7天给予抑制剂未能提高生存率(A preclinical study of colorectal cancer treatment with a combination of 2 Gy x 5 fractions of radiation and a PD-L1 inhibitor has demonstrated that simultaneous administration of the inhibitor on either the first or fifth day is the most efficacious approach. However, administering the inhibitor seven days after radiation completion failed to improve survival compared to RT alone )。SRS或RT联合免疫治疗的最佳计划仍然是一个正在进行的调查和研究的主题。
在一系列评估抗CTLA -4和抗OX40抗体给药时间对单剂量20 Gy辐射影响的实验中，发现抗CTLA -4给药与RT相关的最佳时间取决于抗体的剂量和时间。在放疗前给予抗CTLA -4清除了所有肿瘤，而在放疗后给予抗CTLA -4只导致50%的肿瘤被消除。在放疗结束后给予抗OX40的最佳时间，放疗后1天给予抗OX40的小鼠显示肿瘤清除率提高，中位生存时间增加一倍。这些结果表明，无论何时给药，抗CTLA -4联合RT治疗可改善预后。
抗CTLA -4抗体的给药顺序对治疗效果有显著影响。先前的研究表明，与放疗后两天给药相比，在放疗结束前两天或同时给药可改善治疗结果。在临床实践中，在SRS期间或之后施用CTLA-4抑制剂伊匹单抗（ipilimumab）与预处理施用相比，显示出更好的生存率。这种结果可能发生，因为辐射释放抗原，并在给予伊匹单抗之前准备免疫系统。对于接受SRS并接受CTLA-4或PD-1抑制剂治疗的M脑转移患者，当在四周窗口内同步进行局部和全身治疗时，可获得最佳结果。
结论
最近的证据强调了我们对血脑屏障及其在脑转移瘤治疗中的作用的认识的范式转变。虽然传统上认为血脑屏障是对免疫细胞的保护屏障，但新出现的数据表明，某些免疫细胞和治疗方法可以穿透血脑屏障，为治疗干预开辟了新的途径。因此，SRS和免疫疗法的结合作为一种潜在的协同治疗脑肿瘤的方法已经引起了人们的极大兴趣。
已经发现放射可以增强免疫反应，T细胞介导的反应在局部和全身控制放射后肿瘤中至关重要。SRS和ICIs联合治疗的潜在益处是有希望的，包括改善OS，降低局部失败率，降低局部复发风险，超过任何一种治疗作为单一治疗的结果。然而，必须承认，现有的数据主要来自单中心回顾性队列研究，需要进一步调查。
SRS免疫治疗的最佳给药顺序仍然不确定，并且可能根据所使用的特异性全身免疫治疗剂而变化。当我们深入研究这种治疗组合的复杂性时，与单一治疗相比，仍然需要明确的确定严重不良事件发生率增加的可能性。
鉴于这些进展，我们需要考虑SRS是否会因为免疫治疗的有效性而失去其在脑转移瘤治疗中的必要性。这个问题向我们提出了挑战，我们需要确定预测因素，以便更好地选择初始免疫治疗的患者，同时为颅内进展的病例保留SRS治疗。认识到患者选择的重要性，我们必须制定策略，为个别病例量身定制治疗计划，优化治疗结果，减少治疗相关的毒性。例如，最近的研究结果支持免疫疗法治疗脑转移瘤的疗效，强调了其临床相关性。尽管如此，保持谨慎和专注于改进我们的治疗方法以在疗效和安全性之间取得微妙的平衡是至关重要的。
综上所述，SRS和免疫疗法的协同整合在彻底改变脑转移瘤治疗方面具有巨大的潜力。为了充分利用这种组合的潜力，迫切需要进行额外的精心设计的前瞻性研究，以阐明SRS和ICIs之间复杂的相互作用。这些研究对于建立健全的临床指南和量身定制的治疗计划，优化患者的治疗结果，同时降低治疗相关毒性的风险至关重要。
当我们在这个充满活力的领域追求进步时，我们渴望在面临脑转移瘤挑战的患者中推动神经肿瘤学的前沿。
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