《Archives of Medical Research》 2023年9月7日在线发表以色列Tel Aviv University,的Ilan Shimon撰写的综述《对多巴胺激动剂耐药的泌乳素瘤:病理生理和治疗。Prolactinomas Resistant to Dopamine Agonists: Pathophysiology and Treatment》（doi: 10.1016/j.arcmed.2023.102883. ）。
泌乳素瘤是最常见的功能性垂体肿瘤，占垂体腺瘤的40%。主要是卡麦角林的多巴胺激动剂(DA)的药物治疗，被认为是这些患者的主要治疗方法。经卡麦角林治疗后，80-90%的泌乳素瘤的泌乳素恢复正常。对标准剂量耐药的患者可将卡麦角林剂量增加至最大耐受剂量。多巴胺(D2)受体的表达和多巴胺亲和力在进袭性和耐药的泌乳素瘤中降低。
进袭性和DA耐药腺瘤或罕见的分泌PRL垂体癌患者可以使用DNA烷基化剂替莫唑胺(TMZ)治疗。TMZ对40-50%的治疗的泌乳素细胞瘤有效，至少有部分应答反应。然而，患者在有限的反应时间后往往会逃避TMZ的影响。
其他治疗选择包括芳香化酶抑制剂、生长抑素受体配体帕瑞肽（pasireotide）、肽受体放射性核素疗法(PRRT)、免疫检查点抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂或依维莫司(雷帕霉素抑制剂的哺乳动物靶点)[aromatase inhibitors, the somatostatin receptor ligand pasireotide, peptide receptor radionuclide therapy (PRRT), immune-checkpoint inhibitors, tyrosine-kinase inhibitors, or everolimus, the mammalian target of rapamycin inhibitor. ]。这些实验性治疗对一些患难治性泌乳素瘤的患者是有效的，通常表现为部分性肿瘤控制。然而，接受这些新治疗方案治疗的患者数目非常有限，治疗结果也不一致，因此需要更多患者的额外经验。
引言
泌乳素瘤是由分泌超量泌乳素的泌乳素细胞细胞组成的良性垂体前腺瘤，。这些腺瘤属于最常见的功能性垂体肿瘤，占所有垂体腺瘤的40%。泌乳素瘤在女性中更常见，但在男性中也有诊断。根据其表现时的大小，这些肿瘤分为泌乳素微腺瘤(<10毫米)，多见于女性，和泌乳素大腺瘤(≥10毫米)，多见于男性。
来自垂体泌乳素细胞的泌乳素的产生和释放受到下丘脑弓状核特定神经元分泌的多巴胺的紧张地抑制（tonically suppressed）[Prolactin production and release from pituitary lactotroph cells is tonically suppressed by dopamine secreted from specific neurons in the arcuate nucleus of the hypothalamus.]。多巴胺穿越后，通过下丘脑-垂体门静脉系统到达垂体前叶，在那里与在正常和肿瘤性泌乳素细胞中均有表达的D2多巴胺受体(D2R)结合（After crossing, dopamine reaches the anterior pituitary through the hypothalamus-pituitary portal venous system, where it binds to D2 dopamine receptors (D2R)which are expressed by both, normal and tumoral lactotrophs.）。D2R是7个跨膜结构域G蛋白偶联受体，当被多巴胺激活时，它们抑制PRL的合成和释放，降低细胞增殖。
诊断为泌乳素瘤的患者通常表现出与高泌乳素血症相关的症状，包括女性溢乳、卵巢功能障碍、闭经和不孕，以及男性性腺功能减退[galactorrhea, ovarian dysfunction, amenorrhea and infertility in women, and hypogonadism in men]。此外，症状与常见于侵袭性大腺瘤患者（尤其是男性）的肿块对周围组织的影响有关，并导致头痛、视交叉受压、眼肌麻痹，偶尔还会出现垂体功能减退。
多巴胺激动剂（Dopamine Agonists）
多巴胺激动剂(DAs)的药物治疗被认为是大多数泌乳素瘤（无论是女性或男性，微腺瘤或大腺瘤，以及鞍内或进袭性肿瘤）患者的主要的和“金标准”治疗。
溴隐亭（Bromocriptine）是一种麦角衍生物，具有与D2R结合的激动剂，最初以Parlodel之名上市，是50年前第一个证明有效的DA。溴隐亭半衰期短，每日2-3次，每日剂量为2.5 - 15mg。溴隐亭使80-90%的泌乳素微腺瘤和70%的泌乳素大腺瘤的PRL正常化，大多数患者的肿瘤缩小，性腺功能正常。
在过去的25年中，卡麦角林（cabergoline）(最初以Dostinex之名上市)已成为全球范围内使用最广泛的DA。卡麦角林是一种长效D2受体激动剂，麦角衍生物，每周给泌乳素瘤患者一次或两次。卡麦角林也用于治疗帕金森病患者。大多数泌乳素瘤患者每周服用0.5-2 mg即可达到激素缓解、症状控制和腺瘤缩小。卡麦角林因其较高的疗效、安全性和方便的给药计划而被认为是治疗泌乳素瘤的首选DA。卡麦角林可使80-90%的泌乳素瘤的泌乳素恢复正常。随着腺瘤大小的增大，泌乳素大腺瘤的缓解率降至70-80%。此外，泌乳素大腺瘤的缩小效果显著，70 - 90%伴有视交叉受损伤的大腺瘤患者的视力损害得到改善。典型的是，可以在治疗开始的几天内观察到视野的改善。
耐药性泌乳素瘤
大多数泌乳素瘤患者(90%)对DA治疗有反应，达到PRL正常化和显著的肿瘤缩小。在一项荟萃分析中，包括55个研究系列的3,564例接受DA治疗的泌乳素瘤患者，70%的患者为女性，67%的患者为大腺瘤，腺瘤中位直径为27.6 mm, 86%的肿瘤为进袭性。这些患者中有81%在接受DA治疗后泌乳素恢复正常。91%的泌乳素微腺瘤患者和88%接受卡麦角林治疗的患者激素缓解。泌乳素大腺瘤(77%)和泌乳素巨腺瘤(41%)患者的激素缓解率较低。
对DAs的耐药性被定义为在连续每日服用10mg溴隐亭(标准剂量)或2mg/周的卡麦角林(通常的最大指示剂量)或达到卡麦角林的最大耐受剂量(3.5 mg/周或更多)的情况下，PRL未能正常化[failure to normalize PRL with a continuous daily dose of 10 mg bromocriptine (the standard dose) or 2 mg/week of cabergoline (the usual maximum indicated dose) and up to the maximum tolerable dose of cabergoline (3.5 mg/week or more). In addition, inadequate reduction in the adenoma size (decrease of the maximal adenoma diameter or volume by >30 or 50%, respectively) indicates failure of DAs in patients with macroprolactinomas where tumor control is required ]。此外，腺瘤大小缩小不足(最大腺瘤直径或体积分别减少>30%或50%)表明需要控制肿瘤的泌乳素大腺瘤患者的DAs治疗失败。其他人还认为，尽管接受了适当的治疗，但女性没有排卵，男性性腺功能减退仍持续存在，这是耐药性的指征(the absence of ovulation in females and the persistence of hypogonadism in males despite adequate treatment as an indication of resistance)。
大多数难治性腺瘤表现出有部分应答，显著抑制PRL，但不正常(PRL最低水平为正常上限的3倍以上)(Most refractory adenomas show a partial response with significant PRL suppression but not normalization (PRL nadir levels >3 x upper limit of normal)）(图1)，很少见的会观察到对PRL水平无影响而完全耐药，或激素轻微受抑制的情况。在接受高剂量DAs治疗时，少数腺瘤继续扩大。然而，这些肿瘤是罕见的，尚不清楚其潜在的机制。
图1。2020年9月9日，一名38岁男性出现性欲低下、勃起功能障碍和体重增加。睾酮极低，PRL为4300 ng/mL(正常，低于20)，MRI显示大的侵袭性泌乳素大腺瘤压迫视交叉。视野检查符合双颞侧偏盲。开始使用卡麦角林治疗，并逐渐增加到3.5 mg/周。PRL明显降低，但未正常化。睾丸激素水平没有恢复。该图显示卡麦角林治疗后肿瘤大量缩小，视野改善和正常化。
卡麦角林在抑制PRL和减小肿瘤大小方面通常比溴隐亭更为有效，因此对溴隐亭部分反应或完全无反应的患者可改用卡麦角林，以获得更好的效果。对卡麦角林的耐药可能发生在患有进袭性大腺瘤的男性中，但也有女性泌乳素微腺瘤无反应。很少见的有，泌乳素瘤对DAs的反应性是选择性的，对激素抑制或腺瘤缩小有分离作用[the responsiveness of a prolactinoma to DAs is selective with dissociated effects on hormone suppression or adenoma shrinkage]。
泌乳素细胞垂体癌极为罕见，通常表现为对DA有耐药性的进袭性垂体肿瘤。在长期的激素反应和DA控制肿瘤后，很少见的有发现对药物治疗的继发性耐药，表明良性泌乳素瘤不寻常地转变为分泌PRL的转移性垂体癌(Secondary resistance to medical treatment is hardly found after a long-lasting hormonal response and tumor control with a DA, indicating an unusual transformation of a benign prolactinoma into a PRL-secreting metastatic carcinoma)。定义为垂体癌的远处转移极为罕见，但泌乳素细胞垂体癌是仅次于分泌促肾上腺皮质激素型垂体癌的第二常见垂体癌，占所有垂体癌的30%。
分子病理生理学
对多巴胺耐药是一种复杂且尚不清楚的现象。难治性（refractory）腺瘤主要见于男性，体积大，侵袭性强，增殖率(Ki-67和有丝分裂活性)高。尚不确定导致多巴胺耐药的分子机制，但可能包括D2受体的几种异常，影响定量表达和配体亲和力(表1)。
表1。难治性泌乳素瘤的临床、组织学和分子特征。
男性，年轻
大的侵袭性泌乳素大腺瘤
增殖率(Ki-67和有丝分裂活性)升高
D2受体表达减少
D2多巴胺受体短与长异构体的比值
Gi/Go蛋白与腺苷酸环化酶偶联的活性
致密颗粒性PIT-1阳性泌乳素瘤
TGFβ/Smad信号级联的下调
低ERα表达
低丝蛋白A表达
体细胞热点SF3B1突变
体细胞POU6F2突变
与对DAs有反应的泌乳素瘤相比，D2受体在进袭性和耐药泌乳素瘤中的表达降低。多巴胺D2受体的长/短异构体比例的变化或Gi/Go蛋白与腺苷酸环化酶偶联的活性的变化可能与DA耐药性有关（The change in the ratio of short to long isoforms of the dopamine D2 receptor or activity of Gi/Go proteins coupled to adenylate cyclase may be related to DA resistance）。泌乳素是通过自分泌/旁分泌机制控制PRL分泌和细胞更新的已知的泌乳素细胞功能生理调节器。PRL受体的不同变体可能与卡麦角林耐药有关。然而，D2R的失活突变尚未得到描述，并且与多巴胺耐药性泌乳素瘤无关。
据报道，在DA耐药的泌乳素瘤中，转化生长因子β (TGFβ)/Smad信号级联下调，因此TGFβ可能与多巴胺耐药有关。泌乳素细胞中D2R的表达和信号传导需要丝蛋白A，耐药泌乳素瘤对DAs反应的改变可能与丝蛋白A表达的减少有关。最近，在一个大型泌乳素瘤患者队列中，20%的受试者中发现了SF3B1体细胞突变)。SF3B1是U2小核核糖核蛋白(snRNP)复合体的一种成分，与其他类型的癌症有关。突变的SF3B1泌乳素瘤与较短的无进展生存期相关，并导致一些泌乳素瘤的恶性程度增加。POU6F2基因的体细胞突变和POU6F2活性的抑制可能有助于耐药泌乳素瘤的发展。
正常泌乳素细胞和大多数泌乳素细胞肿瘤表达雌激素受体(ERα)。ERα低表达在男性泌乳素细胞肿瘤中更为常见，并与肿瘤大小、侵袭性、Ki-67指数、有丝分裂计数、多巴胺耐药性和肿瘤进展相关。此外，ERα和PRL/PRLR通路之间的直接相互作用可能有助于多巴胺耐药性。
血管内皮生长因子(VEGF)在许多泌乳素细胞瘤中过表达。VEGF在男性中的表达高于女性，在垂体癌中的表达高于良性腺瘤。VEGF在泌乳素瘤中的过度表达可能是耐药泌乳素瘤的潜在治疗靶点。
多巴胺耐药泌乳素瘤的多模式治疗
对溴隐亭耐药泌乳素瘤患者的第一步是改用卡麦角林治疗。建议对标准剂量卡麦角林耐药的患者逐步增加剂量，直至最大耐受剂量。最大剂量因人而异，可达10 - 12mg /周。只要PRL水平在剂量增加后继续下降且无不良反应，每周剂量应每4-6周逐渐增加。Ono M等发表了一项150例泌乳素瘤患者的队列研究，其中90例对DAs不耐受或耐药。他们报告说，20%的患者需要>2mg /周的卡麦角林剂量才能使PRL正常化，而一些患者需要每周7 - 12mg的剂量。重要的是，泌乳素瘤的缩小是缓慢的，通常需要几个月的时间来抑制PRL。
垂体手术是需要肿瘤控制的难治性泌乳素瘤患者的下一个治疗步骤。大多数手术治疗泌乳素微腺瘤或非侵袭性鞍内大腺瘤的患者术后立即恢复正常泌乳素血症的可能性很高;然而，在长期随访中可能出现复发。侵袭海绵窦的大腺瘤患者在腺瘤切除后很少能长期控制激素。此外，长期DA治疗后可能出现的瘤内纤维化也会阻碍手术切除。然而，术后PRL水平可能急剧下降，小的肿瘤残余现在可能对卡麦角林治疗反应更好，偶尔会使用较低的剂量。
应该注意的是，并非所有难治性泌乳素瘤都需要如手术等额外的治疗。在没有肿块占位效应的患者中，由于腺瘤的位置，减少腺瘤并不重要，或者在肿瘤得到控制，但由于持续的高泌乳素血症，性腺功能减退，需要额外的性激素替代的患者中，维持DA治疗是一个合理的选择。
鞍区放疗可用于进袭性和难治性泌乳素瘤患者，作为辅助治疗，最好是在垂体细胞减积手术后。在17 - 25%的放疗患者中，伽玛刀放射外科治疗后肿瘤得到明显控制，PRL恢复正常，无需继续DA治疗。此外，高达50%的患者在放射外科治疗后持续接受DA治疗后激素和临床改善。Niculescu等最近回顾了已发表的428例耐药泌乳素瘤放疗经验。411例患者接受放射外科治疗。在肿瘤体积控制方面，纳入的9项研究显示，肿瘤体积缩小率为29-100%，肿瘤稳定率为23-92%。在不接受多巴胺能治疗的患者中，0-63%的PRL水平正常，而在不同系列的药物治疗中，14-100%的患者PRL水平正。由于DAs的潜在放射防护作用，患者在接受放射外科治疗时继续使用DAs治疗可能会导致较低的反应。放射外科治疗后建议长期随访，以确定可能发生的新的垂体前叶缺乏。
大多数难治性泌乳素瘤对高剂量卡麦角林治疗、垂体减积手术和(如果仍然需要的话)放射治疗肿瘤残余的多模式方法反应良好。在许多患者中，这种方法可以有效地将PRL水平抑制到正常或接近正常，通常伴随着肿瘤体积的显著减少。然而，一些患者没有得到足够的好处，需要替代治疗。
替莫唑胺（Temozolomide）
替莫唑胺(TMZ)是一种DNA烷基化化疗药物，可引起碱基错配，导致无效的DNA修复，已被批准用于胶质母细胞瘤患者。TMZ用于进袭性垂体腺瘤和垂体癌(包括难治性泌乳素瘤和泌乳素细胞垂体癌)患者的适应证外治疗。欧洲内分泌学会(European Society of endocryology)对166例进袭性垂体肿瘤进行了TMZ治疗队列研究，其中40例为进袭性和难治性泌乳素瘤或泌乳素细胞垂体癌。替莫唑胺对40-50%的难治性泌乳素细胞肿瘤有效，至少部分缓解，总生存率提高。很少有患者完全缓解;但耐药常见，复发率高。与无功能肿瘤相比，泌乳素细胞肿瘤更可能对TMZ有反应并表现出退缩。在随后的调查中，171例进袭性垂体腺瘤和垂体癌患者，其中包括54例泌乳素细胞瘤，156/171(91%)例患者使用TMZ治疗。据报道，影像学反应显示，9.6%的患者完全缓解;30.1%部分缓解;28.1%患者病情稳定;32.2%疾病进展。有反应的患者可继续使用TMZ治疗至少6个月，如果反应维持，则可延长治疗时间。对TMZ通常耐受性良好，但患者可能会感到恶心、疲劳、白细胞减少和血小板减少。TMZ在耐药泌乳素瘤中的应用是有限的，并且被认为是进袭性或转移性肿瘤的最后选择，因为许多患者在有限的反应期后就从TMZ的有益效果中逃逸了（many patients escape from the beneficial effects of TMZ after a limited period of response.）。
其他实验性疗法
芳香化酶抑制剂阿那曲唑或来曲唑联合大剂量卡麦角林用于患有多巴胺抵抗性泌乳素瘤和持续性性腺功能减退的男性，导致PRL水平显著降低和腺瘤减少(The aromatase inhibitors anastrozole or letrozole combined with high-dose cabergoline were administered to men with dopamine-resistant prolactinomas and persistent hypogonadism that resulted in a significant decrease in PRL levels and adenoma reduction)。睾酮对雌激素的芳构化可能与难治性泌乳素瘤的进袭行为有关。因此，使用芳香化酶抑制剂降低雌激素水平可能导致耐药泌乳素瘤中雌激素刺激的PRL分泌减少和对DAs的敏感性增加，同时改善性腺功能减退的状况。
生长抑素类似物奥曲肽对生长抑素受体2 (SSTR2)的亲和力增强，通常不影响泌乳素瘤中PRL的释放。然而，据Sosa-Eroza E等报道，在卡麦角林持续治疗的基础上加用奥曲肽可能对一些多巴胺耐药大泌乳素瘤患者部分有效。帕瑞肽，作为对SSTR5亲和力增加的生长抑素受体配体，被批准用于治疗肢端肥大症和库欣病。泌乳素瘤中SSTR5表达不常见;然而，很少有用帕瑞肽（pasireotide）成功治疗多巴胺耐药泌乳素瘤（泌乳素恢复正常，肿瘤大小减小）的病例。
使用Lu（镥）177-DOTA-TATE、Yttrium（钇）90-DOTA-TOC或In（铟）111- DTPA-octreotide（奥曲肽）的肽受体放射性核素疗法(PRRT)成功治疗GEP（胃肠胰腺gastroenteropancreatic）神经内分泌肿瘤(NETs)，在常规多模式治疗失败后，将其用于少数进袭性泌乳素瘤患者，大约三分之一的患者的肿瘤得到控制。然而，Burman P等在对进袭性和难治性垂体肿瘤的大型调查中未能显示对5例接受PRRT治疗难治性泌乳素腺瘤的患者的治疗成功。PRRT治疗在大多数患者中是安全的，但目前，考虑到有限的经验，PRRT应仅在实验环境中考虑用于难治性泌乳素瘤。
依维莫司是雷帕霉素(mTOR)抑制剂的哺乳动物靶点，被批准用于治疗NETs。mTOR通路在难治性泌乳素瘤中被激活，当依维莫司加入卡麦角林时显示出抗增殖作用，导致PRL水平降低和肿瘤消退。
免疫检查点抑制剂ipilimumab（伊匹单抗）和nivolumab（纳武单抗）用于治疗少数进袭性泌乳素细胞腺瘤和泌乳素细胞垂体癌患者。一半接受治疗的泌乳素细胞肿瘤表现出至少部分的放射反应。因此，在替莫唑胺失败后，检查点抑制剂是一种很有希望的治疗选择，应该在难治性和进袭性泌乳素细胞肿瘤患者中进行研究。
Burman P等报道了5例难治性泌乳素细胞腺瘤和垂体癌患者，他们在联合TMZ治疗或失败后接受了抗VEGF治疗的贝伐单抗治疗。除1例患者病情稳定外，其余均有进展。
拉帕替尼（Lapatinib,）是一种针对EGFR和erbB2酪氨酸激酶的酪氨酸激酶抑制剂，在两例对高剂量卡麦角林耐药的泌乳素瘤患者中，可抑制PRL分泌并减少肿瘤体积。在一项2a期试验中，4名难治性进袭性泌乳素瘤患者中有3名病情稳定，肿瘤得到控制，但没有PRL抑制。
总结
大多数DA耐药的泌乳素细胞肿瘤将对联合治疗有反应，包括大剂量卡麦角林、垂体手术和鞍区放射外科治疗腺瘤残余。TMZ用于耐药泌乳素瘤是有限的，被认为是进袭性或转移性肿瘤的最后选择。新的实验性治疗方法的经验有限，但一些难治性泌乳素瘤患者可能受益于帕瑞肽（pasireotide）或某些类型（无论是免疫检查点，酪氨酸激酶还是芳香化酶抑制剂）的抑制剂。
