《Frontiers in Oncology》杂志 2023年9月 22日在线刊载郑州大学附属肿瘤医院的Xiaotao Dong, Kunlun Wang, Hui Yang,等撰写的《非小细胞肺癌合并脑转移瘤联合治疗的放疗方式选择:全脑放疗联合同步整合推量或立体定向放射外科肿瘤。Choice of radiotherapy modality for the combined treatment of non-small cell lung cancer with brain metastases: whole-brain radiation therapy with simultaneous integrated boost or stereotactic radiosurgery》（doi: 10.3389/fonc.2023.1220047）。
目的
在总生存期(OS)、颅内无进展生存期(iPFS)、毒性和客观反应率(ORR)方面，比较同步整合推量全脑放疗(WBRT+SIB)与立体定向放射外科治疗(SRS)治疗伴有脑转移瘤的非小细胞肺癌(NSCLC)的总生存期(OS)、毒性和客观反应率(ORR)。
在最常见的癌症中，肺癌在全球癌症相关死亡中排名第一。超过80%的肺癌患者为非小细胞肺癌(NSCLC)。非小细胞肺癌脑转移(BMs)的发病率正在显著上升，这代表了一种未满足的相关性需求。磁共振成像/正电子发射断层扫描-计算机断层扫描(MRI/PET-CT)的早期使用、全身性疾病治疗的改进和人口老龄化是导致发病率增加的因素。NSCLC-BM患者的治疗一直是研究的热点。神经外科切除通常只适用于表现良好、低负荷少转移性疾病和颅外/原发疾病得到控制的患者。放疗和药物治疗仍然是许多脑脊髓炎患者的主要治疗方法(1)。传统观点认为抗肿瘤药物受制于中枢神经系统(CNS)屏障(血脑屏障/血瘤屏障)。然而，一些研究表明，新药物，如三代靶向药物和免疫检查点抑制剂(ICIs)，可以在中枢神经系统中达到有效的治疗浓度。此外，辐射与上述药物具有协同作用。然而，单纯采用全脑放疗/立体定向放射外科(WBRT/SRS)治疗时，局部控制率仍不理想。同时同步整合推量 (Simultaneous Integrated Boost, SIB)的WBRT比WBRT更能增强颅内控制，并且SIB具有剂量分割的生物学优势（SIB has the biological advantage of dose fractionation. ）。在药物与放射结合的原则下，放射治疗方式的选择是脑转移瘤治疗领域一个关键的未解之谜。与SRS相比，尚不清楚WBRT + SIB是否能提高疗效、降低毒性。本研究旨在研究WBRT+SIB和SRS两种常规放疗方式的疗效，探讨影响预后的因素，为制定治疗NSCLC-BM的最佳策略提供参考。
方法
回顾性分析我院2016年1月至2022年1月期间接受SRS (n = 48)或WBRT+SIB (n = 42)治疗的90例NSCLC- BM患者。76例(84.44%)患者放疗后接受全身药物治疗，包括化疗(53例)、靶向治疗(40例)、免疫治疗(23例)、抗血管药物治疗(45例)。OS和iPFS采用Kaplan-Meier法估计，log-rank检验比较。采用Cox比例风险回归模型对预后因素进行单因素和多因素分析。
回顾性分析2016年1月至2022年1月在郑州大学附属肿瘤医院接受放疗的NSCLC-BM患者的临床资料。本研究经郑州大学附属肿瘤医院和中国郑州河南省肿瘤医院伦理伦理委员会批准。由于该研究是回顾性的，并且没有使用患者标本，因此伦理委员会放弃了知情同意的要求。入选标准如下:(1)所有入选患者均经病理诊断为原发性肺癌。(2)经CT扫描或MRI证实脑转移。(3)放疗，包括WBRT+SIB或SRS;(4)临床数据完整性。
排除标准为:(1)行脑转移瘤切除术;(2)小细胞肺癌;(3)脑膜转移。最终，90名患者被纳入本研究。我们收集了患者的基线特征，包括年龄、性别、BM数目和最长直径、临床病理类型、BMI、脑外远处转移情况(肝、骨、淋巴结和对侧肺)、常见老年病(如高血压和糖皮质硬化)、Karnofsky一般表现状态(KPS)、放疗方式、颅外转移情况、放疗后治疗包括化疗、靶向治疗、免疫治疗、以及抗血管生成药物治疗。同时收集放疗剂量、放疗开始和结束时间、颅内进展日期和死亡日期以及放疗相关毒性。
2.1. 放射治疗策略
放疗采用WBRT+SIB或SRS。患者取仰卧位。头部用热塑性面罩固定;增强CT定位从颅穹窿到环状软骨的扫描，扫描层厚为2mm。定位图像传输到ECLIPSE规划系统，并与脑MRI图像融合。勾勒出ECLIPSE系统上的靶标区域。总肿瘤体积(GTV)为图像上可见的转移灶，临床靶体积(CTV)为全脑，GTV和CTV分别切除2mm作为计划总肿瘤体积(P-GTV)和临床总肿瘤体积(P-CTV)。并勾勒出相关危及器官(如视神经、视交叉、眼、晶体、脑干、海马等)放疗方案:IMRT 6mv - x射线P-CTV: 30Gy/3Gy/10f, P-GTV: 45Gy/4.5Gy/10f。每周5次(星期一至五)。SRS的处方剂量根据BM的最长直径(16-24Gy)而定。
2.2. 随访
数据来自住院患者病历，随访数据通过电话、家访或问卷等方式获得。每个病人都有完整的住院病历。评估临床疗效和不良反应，最终结果以末次随访数据为依据。
2.3. 终点
主要终点是总生存期(OS)和颅内无进展生存期(iPFS)，次要终点是客观颅内反应。客观缓解率(ORR) = (CR+PR)例数/总例数× 100%，疾病控制率(DCR) = (CR+PR+SD)例数/总例数× 100%。iPFS为放疗至颅内进展或患者死亡的时间。OS定义为放疗开始至死亡或末次随访时间(2023.01.01)。根据RECIST 1.1标准，进展定义为脑转移瘤直径增加>20%或在脑CT/MRI成像上出现新的脑转移瘤。每月进行一次脑CT/MRI影像学评估，直到第3个月，之后每3个月复查一次。
结果
与SRS组相比，WBRT+SIB组的中位iPFS (20.0 VS 12.0个月，P = 0.0069)更长，中位OS (32.0 VS 28.0个月，P = 0.195)相似。WBRT +SIB组和SRS组的颅内客观有效率分别为76.19%和70.09% (P = 0.566)。疾病控制率分别为88.09%和83.33% (P = 0.521)。多因素分析显示，WBRT+SIB是影响iPFS的唯一因素(风险比(HR):0.597{95%可信区间(CI):0.370- 0.966}， P=0.035)。性别、肝转移和淋巴结转移是NSCLC-BM的危险因素。
3.1. 基线特征
本研究纳入2016年1月至2022年1月在郑州大学附属肿瘤医院治疗的2963例NSCLC-BM患者，其中145例接受WBRT, 32例接受WBRT+SRS, 30例接受神经外科手术，7例数据缺失。该研究仅纳入90例患者(42例接受WBRT+SIB, 48例接受SRS)(图1)。人群平均年龄60.1岁(32- 77岁)，年龄≤65岁62例(68.89%)，男性55例(61.11%)，腺癌75例(83.33%)，基因突变40例(EGFR+ 31例，ALK+ 7例，ROS1+ 2例)，KPS≥70例73例(81.11%)。SRS组单发BM患者比例显著高于WBRT+SIB组(16.67% vs 56.25%， P <0.05)。放疗后接受药物治疗76例(84.44%)，其中化疗55例(61.11%)，靶向治疗40例(44.44%)，免疫治疗23例(25.56%)，抗血管生成药物45例(50.0%)。除脑转移瘤外，肝转移35例(38.9%)，远端淋巴结转移34例(37.8%)，对侧肺转移27例(30.0%)，骨转移27例(30.0%)。所有基线患者特征见表1。
3.2. 预后信息
中位随访时间为38.0个月(2.0 - 80.0个月)。入组患者的中位iPFS为15.0个月(95% CI: 10.2-19.7个月)中位OS为29.0个月(95% CI: 24.3-33.7个月)(图2)。截至最后一次随访，WBRT+SIB组和SRS组分别有31例和45例颅内进展或死亡。
3.3. 亚组分析
除了BM的数目(P<0.001)，两个队列之间的其他基线特征无显著差异。WBRT+SIB组的总死亡率为54.7%，SRS组的总死亡率为62.5%。WBRT+SIB组的中位iPFS明显长于SRS组(20.0个月比12.0个月，P= 0.0069，图3)，WBRT+SIB组的中位OS也更长(32.0个月比28.0个月P= 0.19，图3)，但OS差异无统计学意义。
3.4. 单变量和多变量分析
在单因素分析中，放疗方式(P = 0.010)对iPFS有预测价值。组织学状况、肝转移、淋巴结转移、BMI和高血压对OS有预测价值。将单因素分析中P≤0.2的因素纳入多因素分析，Cox回归模型分析显示，iPFS的独立预后因素只有治疗组(表2)。性别、肝转移和淋巴结转移是NSCLC-BM的危险因素(表3)。
3.5. 颅内客观反应率
WBRT+SIB组和SRS组的客观颅内缓解率相似(客观缓解率(ORR): 76.19% vs. 70.09%， P = 0.566)(疾病控制率(DCR):88.09% vs. 83.33%， P = 0.521)。放疗后第3个月脑CT/MRI显示:WBRT+SIB组完全缓解(CR) 2例，部分缓解(PR) 30例，病情稳定(SD) 5例，病情进展(PD) 5例;SRS组CR 1例，PR 33例，SD 6例，PD 8例(表4)。
3.6. 毒性
根据RTOG标准，放疗后相关毒性主要包括恶心呕吐、白细胞减少、血小板减少、中枢神经系统症状(包括语言障碍、意识障碍、嗜睡等)急性和晚期放射损伤及损伤分级见(表5)。
讨论：
本单中心回顾性研究旨在比较WBRT+SIB和SRS两种放疗方式治疗NSCLC-BM的效果，主要研究终点为iPFS和OS。研究结果显示，与SRS相比，WBRT+SIB组iPFS显著提高(20.0个月vs 12.0个月，P = 0.0069)。OS差异无统计学意义(32.0 vs 28.0个月，P = 0.19)；与鳞状细胞癌相比，腺癌患者仅倾向于在OS和iPFS方面获益，但无统计学意义。两组目前客观颅内缓解率无显著差异(76.19% vs. 70.09%， P = 0.566)。
目前的研究表明，接受全身治疗的脑转移患者的OS似乎不再受到颅内病变控制的限制，而是与全身性疾病进展有更重要的关系。我们的研究结果也支持上述观点。此外，我们发现影响NSCLC-BM OS的相关因素包括淋巴结转移、骨转移和高血压。
在治疗不同类型脑脊髓炎患者时，放疗方式的选择是一个需要慎重考虑的问题。Yamamoto等研究发现，经SRS治疗后，BM 2-4个组和BM 5-10个组患者的OS相同。BM数≥1个组与2-9个组间OS无差异。越来越多的证据表明，SRS不应再局限于BM的数目。WBRT有退出BM放疗主流的趋势。更重要的是，WBRT与认知功能低下和生存质量下降有关。理论上，辐射以一种时间剂量依赖的方式改变中枢神经系统屏障的通透性。与SRS相比，WBRT在中枢神经系统中打开药物传递屏障的能力更强，因此与药物联合治疗更有效。考虑到与WBRT相关的长期放疗毒性，海马回避-全脑放疗同步整合推量(HA-WBRT+SIB)的研究越来越多。由于SRS/HA-WBRT+SIB具有较高的经济和技术壁垒，迫切需要推动WBRT+SIB作为一种具有成本效益的方法的研究。
Rodrigues等和Du等的研究仅纳入放疗后接受化疗的患者，未计算靶向药物和ICIs治疗的患者。为了提高临床相关性，我们研究纳入的患者中有84.44%接受了科学的全身药物治疗，包括化疗、靶向治疗、免疫治疗、抗血管生成药物治疗和放疗后的支持治疗。小细胞肺癌也不包括在这项研究中。这些都使得纳入的患者iPFS和OS更长(图2)。一般来说，使用靶向药物和ICIs与较好的预后相关。虽然没有在图中显示，但我们发现患者接受ICIs或靶向治疗的iPFS (ICIs比较队列:p = 0.49靶向治疗队列:p = 0.84)和OS (ICIs比较队列:p = 0.25靶向治疗队列:p = 0.48)无统计学差异(补充图1 -4)。未接受靶向治疗的患者中有78%接受了其他药物治疗。在ICIs比较队列中，这一比率为94%。其他药物可能掩盖了单纯靶向药物或ICIs治疗的生存益处。我们可以得出结论，在NSCLC-BM患者放疗加药物的标准治疗模式下，WBRT+SIB优于SRS。
在放疗相关毒性方面，Zhong等)的前瞻性研究证实了WBRT+SIB的安全性和有效性，这与本研究中放疗相关毒性评估的结果相似，即WBRT+SIB与SRS近期的放疗相关毒性没有显著差异。
Hao等在肺癌SEER数据库中进行的一项研究表明，远处肝/骨/淋巴结转移、较高的T和N分期是NSCLC-BM的危险因素。我们的研究只发现性别、肝转移和淋巴结转移是NSCLC-BM的独立预后因素。考虑到我们研究的参与者都接受了脑放疗，这可能是我们的结论与Hao等人不同的原因。需要进一步的研究来证实我们的结论。
这项研究有几个局限性;首先，作为一项回顾性研究，我们是有偏见的，并招募了少数患者。其次，我们的研究缺乏药物副作用(如免疫相关不良事件、出血风险、皮肤反应等)，也没有记录治疗后患者长期认知功能和生活质量的变化。此外，大多数患者在放疗后接受了多种药物联合治疗，这可能掩盖了单纯药物类别对生存的影响。
结论
在全身药物治疗的背景下，在NSCLC-BM患者中，WBRT+SIB可能比SRS有更好的颅内局部控制。
综上所述，本研究结果提示，放疗方式是影响NSCLC-BM患者预后的一个关键且独立的因素，与SRS相比，WBRT+SIB似乎具有更有利的预后。目前，甘露醇、激素等降低放疗毒性的药物治疗越来越规范，短期毒性发生的概率越来越小。虽然在这项研究中没有详细描述，但我们必须考虑与WBRT相关的长期认知功能和生活质量下降的问题。虽然WBRT+SIB和SRS在操作系统上没有区别，但我们都知道。与WBRT+SIB相比，SRS的可重复性和安全性的优势是否还能抵消经济和技术上的劣势，需要综合考虑。在未来，我们应该专注于通过颅内控制、系统进展管理和患者神经认知能力下降之间的权衡，找到治疗脑转移瘤的平衡。然而，需要前瞻性、大样本随机对照试验来验证我们的结果。
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