《Journal of Neurosurgery》杂志 2023年10月 13日在线发表美国费城Drexel University College of Medicine的Thomas Lucido , Sujay Rajkumar , Brandon Rogowski,等撰写的《5因子修正衰弱指数作为脑转移性疾病立体定向放射外科治疗的预后因素The 5-factor modified frailty index as a prognostic factor of stereotactic radiosurgery for metastatic disease to the brain》（doi: 10.3171/2023.7.JNS231214. ）。
目的:
衰弱（Frailty）是一种易受不良健康结果影响的状态，与神经外科手术预后差有关。然而，衰弱和立体定向放射外科(SRS)治疗脑转移瘤(BMs)之间的关系尚未得到充分的描述。在这项研究中，作者试图检查脑转移瘤患者接受SRS治疗的衰弱和结果之间的联系。
脑转移瘤(BMs)是成人最常见的颅内肿瘤，肺、乳腺、皮肤、肾脏和胃肠道肿瘤是最常见的主要来源。脑转移瘤有许多治疗选择，包括手术减压、内科治疗、全脑放疗(WBRT)和立体定向放射外科(SRS)。由于希望使用专注于局部控制的治疗方法，同时尽量减少副作用，SRS越来越多地用于BMs患者。SRS通常在门诊进行，与治疗相关的发病率很低。衰弱是一种更容易受到不良健康结果影响的状态，与手术结果不佳有关。Charlson合并症指数(he Charlson Comorbidity Index，CCI)和11因子修正衰弱指数(mFI-11)已被证明可识别神经外科干预后预后较差的患者。然而，CCI和mFI-11都依赖于许多临床和体格检查参数，限制了它们在临床决策和回顾性研究中的作用。因此，简化的5因子修正衰弱指数(mFI-5;表1)已经在脑转移瘤手术患者中进行了研究，证实mFI-5预测神经术后死亡率与CCI和mFI-11具有相同的有效性。
虽然衰弱和脑转移瘤神经外科治疗之间的关系已经确立，但迄今为止还没有研究检查衰弱和脑转移瘤SRS治疗之间的联系。本研究打算通过应用mFI-5开始描述这种关系。
方法:
采用单中心回顾性队列研究。采用5因素修正的衰弱指数(mFI-5)将患者在SRS治疗时分为衰弱前期（pre-frail）(mFI-5评分0-1)、衰弱(mFI-5评分2)和重度衰弱(mFI-5评分≥3)组。评估总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。采用Kaplan-Meier分析和Cox比例风险模型评估与OS/PFS相关的因素。
研究对象及标准
在阿勒格尼健康网络（Allegheny Health Network）进行了一项单中心回顾性队列研究。从机构维护的数据库中确定2019年5月至2021年5月期间接受SRS治疗的患者。获得IRB批准。除死亡患者外，影像学或临床随访时间少于3个月的患者被排除在外。本研究纳入了神经外科切除术后接受辅助SRS治疗的患者。
SRS治疗
患者使用3-5次分割的Icon型伽玛刀放射外科装置(Elekta)进行面罩式SRS治疗。剂量的选择由经治神经外科医生、放射肿瘤学家和放射物理学家自行决定。
数据收集
回顾性分析影像学和临床资料。基线人口统计包括患者年龄、性别、原发癌症病因和既往癌症治疗史进行评估。根据高血压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、糖尿病(DM)的病史，以及日常生活活动(activities of daily living，ADL)的辅助需要，根据SRS治疗前的Karnofsky一般表现状态(KPS)≤60来确定患者的mFI-5评分为0-5。mFI-5评分为0-1、2和≥3的患者分别分为衰弱前期、衰弱和重度虚弱。接受SRS治疗作为主要治疗的患者被定义为接受先期SRS。神经外科后辅助SRS被定义为手术干预后直接进行的SRS治疗。经过一段时间的观察和进展后接受补救性SRS治疗的神经外科术后患者未被归类为接受辅助性SRS。总生存期(OS)定义为从SRS到死亡的时间间隔。无进展生存期(PFS)被定义为从SRS到进展日期的时间间隔，由神经肿瘤学反应评估(RANO)标准确定。在本研究中，局部和野外(远处)进展都被定义为进展。随后进行了进一步的分析，以进一步区分局部和远处进展。无3个月临床随访资料和影像学的患者被排除在PFS分析之外。放射性坏死(RN)被定义为在对比增强后T1加权图像上特定脑基的体积进行性增加，同时FLAIR信号变化增加，随时间消退或显著改善。如果影像学报告特别提到RN是成像结果最可能的解释，则记录 RN。根据RANO标准定义的柔脑膜转移疾病(LMD)的发展也被记录下来。
结果:
203例患者符合纳入标准，接受了单发或多发脑转移瘤的SRS治疗。56例(27.6%)患者接受SRS作为辅助治疗。12个月OS和PFS分别为58.6%和45.5%。衰弱前期126例(62.1%)，衰弱58例(28.6%)，重度体弱19例(9.4%)。衰弱组出现的OS明显较少(衰弱风险比[HR] 3.14, p <0.005;重度衰弱HR3.13, p <0.005)。与衰弱前期患者相比，衰弱患者的PFS间隔时间更短(衰弱HR 2.05, p <0.005)。5例(2.5%)有症状性放射性坏死(RN)， 60例(29.6%)需要再次放疗（repeat radiation）。
讨论：
虽然脑转移瘤的最佳治疗方法仍然存在细微差别和争议，但主要的治疗方法包括症状管理、神经外科干预、WBRT和SRS的结合。SRS的应用越来越多，因为与WBRT相比，它局部控制的可能性高，组织并发症的可能性低，认知副作用更少。脑转移瘤存在许多预后因素。在这些因素中，KPS一直被证明是脑转移瘤患者生存的决定因素。因此，使用SRS治疗BM的预后指标，包括RPA，以及近年来的GPA，在其计算中考虑了KPS。然而，这些现有的预后模型在结果上存在差异，这取决于它们所应用的患者群体。
衰弱指数，如CCI、mFI-11和mFI-5，在其计算中包括KPS，并已确立了作为神经外科预后指标的效用。遗憾的是,CCI和mFI-11都依赖于许多临床和体格检查参数，限制了它们在临床决策和回顾性研究中的有用性。简化的mFI-5更容易在临床环境中使用。
以前没有分析过衰弱作为SRS治疗BM的预后指标。我们的研究表明，无论原发肿瘤病因如何，较高的衰弱评分与较差的OS相关。在我们的研究中，衰弱前期、衰弱和重度衰弱患者SRS治疗后的中位OS分别为19.3、8.3和2.5个月。虽然有些人可能会认为，衰弱评分较高的患者更有可能患有进袭性癌症，但应该注意的是，mFI-5评分对任何癌症治疗及其潜在的疾病负荷基本无关。mFI -5的大部分要素——除了ADL部分(通常与先前的治疗有关)——都与诊断时存在的合并症有关。这在某些方面是令人鼓舞的，因为这可能有机会改善患者的功能状态，从而改善患者的肿瘤预后，并优化医疗和营养，以及增强恢复计划。虽然在重度衰弱的队列中只有19名患者，但他们的预后很糟糕。需要进一步的工作来证实我们的结果，但这些结果表明，mFI-5评分≥3的转移性脑转移患者应结合支持/姑息治疗服务进行治疗。
有趣的是，这种关系扩展到衰弱队列患者的PFS，而不是重度衰弱队列，可能是因为重度衰弱队列的样本量有限(n = 19)。先前的研究使用了类似的衰弱前期、衰弱和重度衰弱的系统，也有一小部分患者被归类为重度衰弱。值得注意的是，我们的PFS分析包括局部进展和远处进展(通常以新发脑转移瘤的形式)作为进展形式。当对这些亚组进行单独分析时，结果表明，较高的衰弱评分可以预测两种结果。这是一个有趣的（intriguing）发现，因为它表明衰弱不仅可以预测SRS治疗的BM的局部控制，还可以预测整体疾病进展。由于衰弱前期、衰弱和重度衰弱组对患者潜在的恶性肿瘤基本漠视（largely indifferent ），我们假设有明显并存病的患者不太可能耐受化疗或其他全身性疾病，因此可能比健康的患者更容易发生新的脑转移。
SRS被认为是一种有效的辅助治疗方法。我们的研究没有显示辅助SRS治疗患者的OS/PFS与单独SRS治疗患者的OS/PFS有统计学上的显著差异。此外，在辅助SRS患者中，更高的衰弱评分和OS/PFS之间的关联与单纯的先期SRS治疗患者相似。重要的是，与接受先期SRS的患者相比，接受辅助SRS的患者术后3个月和6个月的发病率没有差异。因此，对于衰弱且脑转移瘤较大和/或有症状的患者，手术干预仍然是合理的。虽然在单因素分析中，诸如既往全身治疗、既往原发肿瘤放疗和既往WBRT等因素与PFS下降有关，但多变量分析确定这些联系最有可能是由于混淆。同样，在单变量分析中，年龄、既往WBRT、有无颅外转移和使用类固醇与OS降低相关，但在多变量分析中也不显著，表明可能存在进一步的混淆。有趣的是，在单因素和多因素分析中，脑转移瘤的数目与PFS的下降有关，但与OS无关。这是值得注意的，因为SRS治疗在大量转移患者中的有效性仍在研究中。历史上，SRS未用于多发性脑转移瘤的治疗，但越来越多的证据表明，SRS对这些患者是一种有效的治疗方法。在单因素和多因素分析中，既往全身治疗也与OS降低有关。虽然目前尚不清楚为什么存在这种联系，但它可能归因于这些患者原发性恶性肿瘤的严重程度和总体颅外疾病负荷。
当比较mFI-5中各个因素的重要性时，我们发现依赖性能状态(KPS≤60)与OS结果最显著相关。这个结果是合乎逻辑的，因为先前的研究证明了一般状态用于预测目的的效用。然而，值得注意的是，糖尿病、慢性阻塞性肺病和/或高血压病史在确定OS方面也很重要，这增加了mFI-5使用的有效性。
总体而言，大多数患者对SRS耐受良好。有症状的RN仅发生在3.0%的患者中，鉴于给予该队列的相对较高的平均辐射剂量，这比先前描述的要少。在本分析中，大多数患者接受了大分割SRS治疗。先前的研究表明，SRS治疗的分割可能会降低RN的发生率，这可能是少症状放射性坏死（low symptomatic RN）的一种解释。当然，本研究中生存时间超过3个月的患者中有资格发展为RN的人数相对较少也可能反映了该研究的小样本量以及报道RN的回顾性方法。
LMD（柔脑膜转移）发生率为3.0%，既往研究表明，这可能与神经外科术后辅助SRS和原发癌症类型有关，特别是乳腺癌和结直肠癌。重复SRS和WBRT发生在29.6%的患者中，是公认的治疗局部失败和新转移患者的有效形式。未来的研究应分析脑转移瘤的特定原发癌症病因与SRS结果之间的联系。此外，未来的研究可能会受益于单独对mFI-5评分进行分层，而不是将患者分为衰弱前期、衰弱和重度衰弱，以评估个体mFI-5评分与OS/PFS之间是否存在逐步关系。此外，未来的研究可以比较mFI-5与其他预后指标对接受SRS的脑转移瘤患者的效用。
本研究的局限性
本研究的局限性包括其回顾性性质和严重衰弱队列中的小样本量。在这项研究中，SRS的时间和适应证没有标准化，而是由治疗神经外科医生和放射肿瘤学家自行决定。许多患者之前接受过放疗、药物治疗和手术干预来治疗他们的疾病。过去的病史和先前的治疗记录来自医生的笔记，其中通常包含患者报告的信息，引入了潜在的回忆偏差。最后，我们从SRS时记录的KPS评分推断患者是否需要ADL辅助，这是一个不完美的代理（which is an imperfect proxy）。
结论:
SRS治疗时较高的衰弱评分预示着较短的OS和PFS间隔（Higher frailty scores at the time of SRS treatment were predictive of shorter OS and PFS intervals. ）。
这项研究是首次尝试描述衰弱和SRS结果之间的关系。采用简化的mFI-5，比以往的衰弱指标更适用于临床环境。我们的研究表明，与衰弱较轻的患者相比，衰弱评分较高的患者经历的PFS和OS较少。无论SRS是作为脑转移瘤神经外科手术切除后的主要治疗还是辅助治疗，都存在这种相关性。
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