【伽玛刀适应证】伽玛刀治疗强迫症

《Journal of Neurosurgery》 2018年9月14日在线发表意大利、西班牙和法国的Giorgio Spatola, Roberto Martinez-Alvarez,Nuria Martínez-Moreno, 等撰写的《伽玛刀内囊前肢毁损术治疗难治性强迫性人格障碍:连续10例患者的治疗结果 Results of Gamma Knife anterior capsulotomy for refractory obsessive-compulsive disorder: results in a series of 10 consecutive patients》 （DOI：10.3171/2018.4.JNS171525.）

强迫症，是强迫性人格障碍（Obsessive-compulsive disorder，OCD），是一种严重的精神疾病。作者介绍伽玛刀放射外科(GKRS)治疗药物难治性强迫症患者的经验。

作者回顾分析使用伽玛刀放射外科(GKRS)行内囊前肢体毁损术治疗对药物和精神病学治疗均有耐药性的严重的强迫症患者。这些患者在接受GKRS治疗前后分别接受了身体、神经和神经心理检查以及结构性和功能性MRI检查。

符合伽玛刀治疗条件的须是(强迫症OCD病程持续至少5年的)慢性患者，患者有根据他/她自己心理状态和情绪，无法正常生活的症状。症状必须至少由两名精神科医生进行分类，属于各种其他治疗方法难治性的强迫症，总的Yale-Brown强迫症评估量表(Y-BOCS)得分≥24分，且在伽玛刀治疗前至少稳定12个月，治疗前的磁共振成像中患者未发现任何解剖学上的结构和功能异常。

所有患者在治疗前一天住院。局部麻醉下安装立体定向框架。使用Elekta伽玛刀(2007年9月前使用4C型伽玛刀，从2007年10月开始使用Perfexion型伽玛刀)进行辐射。采用每侧两个4毫米的等中心点，分别放置在双侧内囊前肢的壳核中点的腹侧份（using two 4-mm isocenters at the midputaminal point of the anterior limb of the internal capsule bilaterally, at the most ventral portion）进行放射外科内囊前肢毁损术。等中心点定位采用整个大脑容积法以内囊前肢区域为中心的T1加权和T2-加权轴向和冠状位薄层扫描。每侧处方最大剂量为120Gy(图1)。经过短期的临床和神经学观察，治疗当天出院。伽玛刀治疗后，患者由经治精神病医生和全科医生定期随访。患者也在Ruber国际医院接受神经外科评估。在治疗后6个月，1年，然后直到伽玛刀治疗后第五年的每年由神经影像学医师按随访评估标准评估，以及可能的话，进行新的神经心理学评估。

采用严格的研究纳入标准。行放射外科内囊前肢毁损时，使用每侧两个4毫米的等中心点，靶区位于内囊前肢的壳核中点（the midputaminal point of the anterior limb of the capsule）。双侧受照的最大剂量分别为120Gy。采用临床总体印象(Clinical Global Impression CGI)量表、功能总体评估(Global Assessment of Functioning，GAF)量表、欧洲五维健康指数量表（EQ-5D）、Beck抑郁症状评估量表(Beck Depression Inventory，BDI)和状态-特质焦虑量表(State-Trait Anxiety Inventory，STAI)对临床总体变化进行评估。强迫症症状由Yale–Brown强迫症量表(Yale–Brown Obsessive Compulsive Scale ，Y-BOCS)确定。抑郁和焦虑症状通过Beck抑郁症状评估量表(BDI)和状态-特质焦虑量表(STAI)测量。通过临床总体印象量表(CGI)，总体功能评估(GAF)量表，和生活质量(EQ-5D）量表评估临床总体变化。伽玛刀GKRS后有效是指Yale–Brown强迫症量表的评分较基线值至少35%的改善。患者出现25%到35%的改善属于部分有效。患者Y-BOCS评分≤8被认为已痊愈。

本研究中纳入10例(5名女性和5名男性)在2006年到2015年间所治疗的难治性强迫症患者。诊断时的中位数年龄为22岁，放射外科治疗时的中位数病程为14.5年，治疗时的中位数年龄为38.8岁。在伽玛刀治疗之前，Yale–Brown  强迫症量表（Y-BOCS）的中位数评分为34.5，中位数强迫观念（obsession）评分为18分，强迫冲动（compulsion）评分为17分。在最后一次随访中，10例患者中的7例(70%)完全有效，2例为无效，1例为部分有效。最后的随访中，Y-BOCS、BDI、STAI-Trait、STAI-State、GAF、EQ-5D的量表评估显示在伽玛刀治疗后有统计学显著意义上的改善。每次就诊时，所有患者的神经学检查均正常。在最后的随访中，没有患者出现明显的神经心理方面的副作用或人格改变（adverse neuropsychological effects or personality changes)。

   在2006年至2015年，西班牙马德里Ruber国际医院对10例（5名妇女和5名男性）患有难治性强迫症的患者，进行伽玛刀（GKRS）内囊前肢毁损术，纳入这项研究（表1）。

  在GKRS治疗前，Y-BOCS的得分是34.5（范围24-38，平均为32.7+4.8）。强迫观念中位数得分为18（范围15-18，平均为17.3+1）和中位数强迫冲动得分为17（范围8-20，平均16.3+3.6）。中位数Beck抑郁症状评估量表(BDI)得分为20分5例患者被认为属轻度抑郁，2例患者中度抑郁，3例患者严重抑郁。伽玛刀GKRS的中位数状态-特质焦虑量表特质（STAI-T）得分为65，而中位数状态-特质焦虑量表状态得分（STAI-S）为52。中位数总体功能评估(GAF)量表得分为40.5，表明在几个方面都有严重的主要障碍。中位数临床总体印象量表严重程度分量表(CGI-Severity subscale，CGI-S）的得分为6，表示一组患者明显或严重得病。所有病人的特点在表1中总结。

放射外科数据

辐射受照下的总的时长为288.6分钟（范围147.5-374.4分钟，平均为268.3+76.3分钟），来自60 Co源的中位数辐射率：1.76Gy/min（范围1.47-3.36 Gy/min，平均值21.77 Gy/min）。处方剂量为84Gy,70%的等剂量线，所有患者的最大剂量为120Gy。处方等剂量线中所包含的内囊前肢脑实质组织的中位数体积，在左侧为109.4 mm3，（范围100-175 mm3，平均119.7+26 mm3）；在右侧为108.5mm3（范围85-153 mm3，平均108.5+21.6 mm3）。敏感的结构例如视神经和晶体得到保护，将其受照剂量维持在安全阈值以下。中位数总V12为55.8 cm3（范围5.11-7.5 cm3，平均6.8 cm3)。

临床评估

中位数临床随访期为26个月（范围6-116个月，平均41个月）。在最后的随访中，7例患者（70%）伽玛刀内囊前肢毁损术后完全有效。最短的随访期（6个月）的患者（Y-BOCS减少25%到35%），部分有效。2例患者无效，没有达到缓解或有效的标准。这两个患者中，病例1在12个月的随访时显示完全有效（100%），但在GKRS治疗后的41个月复发（图2），这个病人后来接受使用放射外科双侧扣带回毁损（cingulotomy）治疗。

放射外科治疗前中位数Y-BOCS的得分为34.5，（表现出极端的症状），在最后的随访时，评价显示中位数Y-BOCS得分下降到10.5（分类属于轻度），中位数强迫观念得分为5，强迫冲动得分为6， （p=0.007，威氏配对符号秩次检验Wilcoxon matched-pairs signedrank）。与在伽玛刀治疗时的强迫观念和强迫冲动得分比较，在统计学意义上，最后的随访时的得分较低（p=0.007和p=0。015，威氏配对符号秩次检验)。

在最后的随访中，伽玛刀治疗前的BDI分数降低到中位数值8.5（最低程度的抑郁）（p=0.009,Wilcoxon检验)。在最后的随访中，STAI-T的中位数值（GKRS时为65）降低到50.5（最低程度的焦虑）（p=0.022，Wilcoxon检验）。STAIS的中位数值（在GKRS时为52）下降到38.5（p=0.018，Wilcoxon检验)。GAF值的中位数值提高到61.5（p=0.005，Wilcoxon检验），中位数增长了47%。在最后的随访中，，CGI改善子量表（CGI-I）的得分的平均值提高了2.2，表示临床症状更好和症状减轻，即,功能水平提高，但有些症状依然存在。EQ-5D在统计学意义上有显著的改善，中位数值为67.5（p=0.005，Wilcoxon检验）。中位数增长了158%（范围40%-300%，平均164%±93%)。在GKRS治疗时和最后随访时的Y-BOCS，BDI，STAI-T，STAI-S，GAF，EQ-5D值，以及每名患者相关减少/增加百分比的报告在表2中。

根据经治精神病医生的建议，在GKRS治疗后维持与强迫症相关的治疗，治疗有效的患者或部分有效的患者不需要增加药物剂量或新药物。在最后的随访中，5名康复患者和2名部分有效患者，在其精神病医生指导下停止药物治疗。

 临床特点的预测价值

在治疗有效和无效的两组患者者中，对在GKRS治疗前的所有临床评估数据（Y-BOCS及其子量表，BDI，GAF，STAI-S和STAI-T）进行比较。没有发现统计意义上的显著差异（对两个独立样本的Mann-Whitney测试：分别为p=0.833，0.267，0.667，0.267和0.833)。放射外科治疗时，患者年龄；性别，精神病史；精神疾病合并症，和强迫症亚型没有以统计上有显著意义的方式影响到伽玛刀治疗GKRS的有效性。与未达到康复者的随访时间相比，康复痊愈的患者德随访持续时间较长，但没有达到统计学上有显著性区别。

磁共振结果

中位数放射影像随访时间为29个月（6-60个月，平均29个月）。放射外科后MRI确认靶区确切位置显示在内囊前肢。在磁共振中，发现T1-加权图像上有椭圆形或圆形体积的低信号区，T2加权图像和液体衰减反转恢复FLAIR序列中边缘为高信号。有时整个内囊前肢或延伸到其上面FLAIR序列和T2均呈高信号。没有发现放射影像学改变和临床改善两者之间存在相关性。没有一个患者接受放射外科治疗后出现MRI中可见的放射性坏死或放射性副作用。

副作用

所有的病人都能很好地耐受内囊前肢毁损术。每一次随诊中所有的病人的神经学检查都正常。与GKRS治疗前的情况相比，2例抱怨失去了兴趣。1例患者在GKRS治疗后的7年里体重增加，达到肥胖的身体质量指数（BMI）标准。2例患者抱怨记忆改变，但在最后随访时，记忆测试结果正常。在最后的随访中，没有患者出现任何严重的神经心理不良副反应或人格改变。

应用伽玛刀放射外科GKRS进行内囊前肢毁损术的可能性，最初是由卡罗林斯卡学院报告，在80%的病例中显示靶区效应和报告症状显著得到缓解。到目前为止，只有一项随机临床试验和少数病例研究报道证实这些令人鼓舞的结果。 来自Charlottesle的小组认为双侧单一的4-毫米等中心点，最大剂量为140-160Gy，足以显示强迫症患者会得到临床改善，并报告平均随访期24个月，，5例患者中有4例（80%）出现显著的临床改善，且没有任何临床副作用。最近由卡罗林斯卡学院发表研究报告，报告9例患者使用较高剂量（180-200 Gy）的单或双等中心点治疗的临床结果。平均术前Y-BOCS评分为33.4，平均随访136.8个月，在最后的随访中，评分提高到14.2。5例患者有效。布朗大学的研究表明

推荐使用两个4毫米的等中心点形成椭圆形的放射外科体积效应。遵循这一理念，来自匹兹堡的Kondziolka等指出，3例患者受照治疗剂量140-150Gy，有显著的功能改善和减少强迫症行为。平均随访时间为41.7个月，报道2名患者属于治疗有效，且没有副作用。在前瞻性试验研究中，Lopes等报道平均随访48个月，5例接受GKRS内囊毁损术治疗的患者中，有3例使用双等中心点技术，最大剂量为180G，临床症状得到改善。来自圣保罗的同一组人进行了第一次也是唯一的双盲的随机试验来确定治疗顽固性强迫症的有效性和安全性;16例患者被随机分配，其中一半接受了积极的治疗，而另一半则是假的治疗过程。在12个月时，在积极治疗组强迫症症状显著改善，而在假治疗组中有3例患者有效（p=0.046）,强烈提示不存在安慰剂（placebo）效应。在54个月时，积极治疗组的另外2名患者成为治疗有效者。4例接受假治疗的患者后来接受了积极治疗，平均随访55.2个月，2例有效。12例患者中有7例患者有效(58.3%)。在作者的研究中，也使用两个4-mm等中心点，在内囊前肢形成一个椭圆形的病灶，并设定最大剂量为120 Gy。平均随访40.2个月，7例患者（70%）有效;在最后的随访中3例（30%）患者Y-BOCS得分为8，被认为已恢复痊愈，4例患者（40%）达到缓解（Y-BOCS得分在6到16之间）。随访时间最短（6个月）的患者为部有效（Y-BOCS得分减少25%到和35%)。2例患者无效，没有达到缓解或有效的标准。在接下来的12个月里，作者已经取得了良好的效果。与最初的Y-BOCS相比，中位数得分减少了56.5%。作者相信可以依赖的伽玛刀治疗的效应不仅是对内囊的病变产生影响，同时，也作用在内囊中的皮质-纹状体-皮质的循环神经调节过程中，使得对药物治疗有更好的效应;此外,有些病人相比其他患者，可能更具放射敏感性或放射抵抗性，治疗效果出现得更晚。作者的结果与先前报道中的伽玛刀内囊毁损的有效率为56%-80%（表3）的治疗效果相一致。

在GKRS内囊毁损术的文献中，只有Lopes等和Ruck等也分析了辅助功效d的变化，如焦虑，抑郁，和长期随访总体功能得分（GAF）。巴西研究组中，治疗后12个月，在焦虑（Beck焦虑指数，p=0.46）和抑郁（抑郁症状评估量表BDI，p=0.17）方面，积极治疗组和假治疗组在统计学意义上没有显著差别。3例积极治疗组中的患者治疗无效，治疗12个月后随访，抑郁症状评估量表BDI恶化。在最后的随访中，积极治疗组的患者抑郁症状评估量表BDI得分从中位数22下降到中位数11，BAI得分从中位数值21.5下降到中位数值4，而GAF的得分从中位数值32增加到中位数值66。治疗12个月后，在后续进入积极治疗组的4例患者中，也在5例患者的前瞻性研究中，注意到有类似的结果。瑞典的研究中提到，长期随访Montgom-Asberg抑郁评分量表和焦虑简要评分量表（Montgomery-Asberg Depression Rating Scale and Brief Scale for Anxiety scores）的得分显著低于1年随访的得分，表明病情稳定改善。术前的平均总体功能得分（GAF）分数是44.3，长期随访后，并没有显著升高（47.5）。没有患者在长期随访时是在职的。长期随访中，23例患者中有17例接受日常的强迫症药物治疗。长期随访，两项研究的临床总体印象量表CGI-I得分分别是2.3和2.4;作者报告类似的CGI-I得分为2.2，表明有显著的改善。

在目前的研究中，作者报告统计学上抑郁症的显著性改善（p=0.009），且中位数值减少60%。对所有患者进行最后随访时，STAI-T水平较低，呈显著降低（p= 0.022)。也注意到在STAI-S水平（p=0。018）中存在显著改善。作者的研究中，术后的中位数GAF值为61.5，显示在GKRS治疗后所有患者有更好的功能。EQ-5D被用来以个人观点报告伽玛刀治疗他/她的生活质量的影响。在最后的随访中，与伽玛刀治疗GKRS的中位数值相比，EQ-5D的中位数值明显更高（p=0.005），证明患者也意识到治疗存在积极作用。在研究中，作者还阐明治疗有效的患者存在统计意义的改善的所有其他次级有效参数，即使患者没有达到有效的标准（Y-BOCS下降≧35%），抑郁，焦虑，GAF和的EQ-5D有所改善，但没有达到统计学意义上的显著效果。Sheehan等在他们的论文中提出，也许下面位置的等中心靶点就足以在伏核（nucleus accumbens）内产生病变效应，并达到对强迫症患者的疗效。根据这个提议，作者分析了Y-BOCS 分数降低百分比和在两侧半球中较低的的等中心点两者之间可能存在的关联，或者伏核受照的最大剂量，但没有发现在优势半球Y-BOCS 分数降低百分比和伏核受照剂量间存在正相关关系（p=0.054）。

当用伽玛刀GKRS治疗精神疾病时，应该特别注意副作用和并发症。Ruck等报道50%的患者首先出现冷漠（primarily apathy）和执行功能行为（executive function behavior）受损的症象;;所有这些患者都受照非常高的辐射剂量或超过1次的放射外科治疗，1例患者自杀了。Lopes等在他们的随机试验报告中报道以下次要的副作用：发作性头痛（episodic headaches）（n=4例），恶心/呕吐（n=6例），体重/食欲变化（n=6例），失眠（n=2例），躁狂（n=2例）和当1例病人出现无症状的脑囊变时，出现一过性记忆障碍（n=1例）。另一例出现发作性精神错乱和虚构症（episodes of delirium and confabulation）（n=1例）。作者的样本中唯一的副作用是2例患者抱怨失去兴趣和1例患者伽玛刀治疗后的7年里体重增加到肥胖。两例病人抱怨记忆改变，但在最后的随访中，记忆测试结果是正常的。最近，巴西的Lopes等更新了他们的先前发表的研究结果，并重新分析了伽玛刀腹侧内囊毁损术后的视觉空间记忆。经过1年的随访调查后的初步结果显示，这个治疗方式在神经心理学功能方面是安全的，可能会改善某些领域。延迟脑囊变的进展风险，以及躁狂和持续的发作，是一种可能出现副作用，需要在临床上加以警惕。Pepper和同事在他们的文献回顾中发现，在深部电刺激（DBS）或热凝毁损术后，一些病人会有严重的术后副作用，如癫痫发作，颅内出血，神经功能障碍和认知变化，从情感上的迟钝到出现暂时的不稳定行为或精神错乱。Ruck等注意到放射坏死，脑水肿，以及神经和行为障碍与使用的辐射剂量超过200 Gy超过2个靶点，使用较大的准直器，和多次治疗更为相关。在统计学上来说，体重增加超过10%更有可能的在使用伽玛刀GKRS或热凝毁损后出现，而在DBS术后较少发生。使用双靶点的伽玛刀放射外科GKRS进行内囊前肢毁损术治疗强迫症在有效性和安全性方面都优于其他不同的伽玛刀或热凝毁损术的组合。

与之前发表的其他GKRS内囊前肢毁损术研究相比较 ，目前的研究，靶区病变较小，最大剂量较低;因此，作者期望严重副反应的发生率也会较低的。选择

120 Gy作为最大剂量治疗强迫症，是根据经验的，但也是根据在治疗运动障碍方面的一些令人鼓舞的结果。在最后的随访中，没有患者报告出现明显的神经系统副作用或神经心理学人格改变。类似的结果也由Nyman等证明， 没有神经系统功能障碍或没有病人的磁共振影像上出现能被注意到的异常。访6个月到9年没有病人自杀。严重的副作用的发生率较低。GKRS内囊前肢毁损术可以很好地替代深部电刺激DBS或热凝毁损术。

强迫症患者的治疗充满挑战。对于药物和行为治疗难治的强迫症患者，神经外科或放射外科干预治疗是唯一可能的解决手段，总体看来，作者的总体治疗效果与其他文献报道相一致。

 作者认为，使用最大剂量为120Gy进行伽玛刀内囊前肢毁损术治疗有效且耐受性好，能减少强迫观念和强迫冲动，提高生活质量，减轻抑郁和焦虑。