肢端肥大症是由成人垂体腺瘤导致生长激素(GH)分泌过多引起的，GH升高且会影响许多器官系统产生损害影响。在诊断肢端肥大的时约75%的肿瘤为大腺瘤，可引起除激素异常相关症状以外的蝶鞍区压迫症状。肢端肥大症治疗主要以手术切除为主，但由于肿瘤会延伸侵袭海绵窦，难以总能达到完全手术切除。放射外科在复发或残留垂体腺瘤的治疗中已得到很好的应用。放射外科尤其在手术无法到达的区域包括在海绵窦内的肿瘤显示出益处。发表在文献中的研究报告5年缓解率在17 - 74%之间。最初放射外科治疗后4年里，内分泌缓解曲线急剧陡峭上升，但部分患者病情得到缓解要在4年后。尽管放射外科文献提到过肢端肥大症的晚期缓解，但没有一项研究关注SRS治疗后较晚缓解的相关因素。
《Journal of Neuro-Oncology》杂志2018年2月7日在线发表美国Virginia大学的Mohana Rao Patibandla1，Zhiyuan Xu1，Jason P. Sheehan撰写的《立体定向放射外科治疗肢端肥大症后影响早期和晚期缓解的因素。Factors affecting early versus late remission in acromegaly following stereotactic radiosurgery》。（10.1007/s11060-018-2792-x）
立体定向放射外科(SRS)是得到认可的治疗肢端肥大症的方法。作者以前发表的研究表明中位数缓解时间为29个月。本研究旨在找出影响缓解时间的因素，并且量化晚期的缓解率。
本研究是对在1988年至2016年期间接受放射外科治疗（SRS）的肢端肥大症患者的回顾性分析。
早期和晚期的缓解是根据作者之前的中位数缓解时间29个月来定义的。中位数影像学和内分泌随访分别为66个月和104.8个月。多变量分析导致影响晚期缓解的因素。
共有157例患者，其中102例(64.9%)患者达到缓解。102例患者中，62例(60.7%)在29个月内(早期)出现缓解，40例患者(39.3%)在29个月后（晚期）达到缓解。这两组在从最后一次手术切除到第一次放射外科治疗 (p = 0.040)全蝶鞍放射外科治疗疗(p = 0.025)或海绵窦放射外科治疗(p = 0.041)间的时间间隔差异明显。
竞争风险分析表明，晚期缓解组的手术切除和放射外科治疗之间的间隔显著较长(HR 1.013, 95% CI 1.004-1.02;p = 0.007)。157例患者中有51例(32.5%)放射外科治疗后出现新的内分泌功能减退。那些在手术切除和放射外科治疗之间间隔时间较短的患者更有可能获得早期缓解。
虽然大多数患者在不到4年的时间内能获得缓解，但放射外科治疗后的疗效潜伏期会让一小部分患者超过某个时间点达到缓解。
目前的研究中，作者的目标是评估相关因素并量化经SRS治疗后的肢端肥大症晚期缓解的百分比。
对1989年3月至2016年9月期间接受SRS治疗的肢端肥大症患者进行回顾性的数据分析。如果患者具有与肢端肥大症相一致的临床特征，且GH或IGF-1相关的明确实验室异常，则纳入研究。在这些接受治疗的患者中，最后的队列被分为两组，患者在SRS治疗后29个月内达到缓解，被定义为早期缓解；在29个月后达到换机，被定义为晚期缓解。这个分界点是基于作者以前发表文献中出现缓解的平均时间。
标准的SRS治疗前评估评估在SRS治疗前2个月内完成。评估包括临床，内分泌，和放射影像学评估。包括血清皮质醇，ACTH, GH, IGF-1，游离甲状腺素，促甲状腺激素(TSH)，催乳素，促卵泡激素(FSH)，黄体生成素(LH)，男性患者睾酮，女性患者的雌二醇(以及月经史)。放射影像学成像包括立体定向MRI薄层(~ 1mm)轴向和冠状T1加权前后序列扫描，包括鞍区脂肪抑制MRI序列。
按照之前描述的弗吉尼亚大学的SRS的治疗过程。简而言之，在监控麻醉下，安装Leksell G型立体定位框架。由神经外科医生，放射肿瘤学医生和医学物理学师团队制定SRS治疗方案。2001年7月之前使用U型伽玛刀，后使用C型直到2007年，接着使用Perfexion伽玛刀持续到2014年，之后使用ICON伽玛刀。起初,使用KULA软件，直到1994年6月才替换使用Elekta的Gamma计划用于剂量计划设计，治疗术后残留的垂体腺瘤时，海绵窦和整个蝶鞍都包括在放射外科的靶区体积中。单次疗程放射外科治疗中视觉通路受照的剂量剂量通常保持在最大值为8 Gy。
对所有患者的病历进行回顾性分析。收集的相关数据包括患者特点、肿瘤治疗情况、内分泌指标、SRS参数和临床信息。患者特点包括以前经蝶手术的次数，以前开颅手术的次数，以起前外放射治疗史，肢端肥大症患者放射外科治疗前 GH和IGF-1水平，放射外科治疗前生长激素抑制类药物使用情况。放射外科参数包括肿瘤体积，最大辐射剂量，边缘辐射剂量，等中心点数目。作者也会注意SRS治疗时垂体腺瘤是否延伸到海绵窦或累及鞍上。
此外，作者也会注意放射外科治疗靶区体积是否包括整个蝶鞍。
放射外科治疗前的内分泌功能减退，包括皮质醇激素功能减退，甲状腺激素功能减退、尿崩症和性腺激素功能减退，都被记录下来。激素功能减退是指需要特定的激素替代治疗激素分泌不足或特定激素指标低于正常范围。
通常，临床和放射影像学随访评估应是同时进行的。通常在SRS治疗后的头2年内，每6个月进行随访评估，随后基本每年一次。在弗吉尼亚大学由神经内分泌学医生和经治神经外科医生进行临床随访。随访资料中包括后续行垂体腺瘤切除术，后续行放射治疗，血清皮质醇，血清IGF-1，血清GH，停止激素抑制类药物治疗后到生化指标缓解的时间。缓解时间
的定义是从放射外科治疗开始到肢端肥大症患者在口服葡萄糖耐量试验(OGTT)中IGF-1和/或GH指标达到正常化。但作者无法对所有的病人做到定期进行口服葡萄糖耐量试验检测。
患者的影像学随访采用MRI薄层(1-3毫米)按标准化程序钆剂增强前后磁共振成像容积采集T1加权轴向和冠状面序列扫描。影像由弗吉尼亚大学神经放射科医师和主治神经外科医生独立审阅。本研究中SRS治疗后需有6个月以上的随访。SRS治疗后中位数影像学和内分泌随访期分别为66个月(范围6-196个月)和104.8个月(范围6-228个月)。考虑到与放射成像有关的误差，放射外科治疗后肿瘤稳定是指随访靶区体积与原来治疗时相比差别在±20%以内。随访中，腺瘤体积增大或缩小超过原来治疗体积的20%，则定义为肿瘤增大或缩小。
157例患者符合研究纳入标准。总的来说,157例患者队列中的102例达到内分泌缓解标准，停止激素抑制类药物治疗后IGF-1正常的和/或葡萄糖耐量试验正常。依据检测结果，确定SRS后29个月前后达到缓解的患者。结果是62例 (60.7%)进入早期缓解组，40(39.3%)例进入晚期缓解组。102例患者的，肿瘤，SRS和内分泌特点的详细情况见表1、2和3。
早期缓解组和晚期缓解组的中位数患者年龄均为45.5岁。最后一次经蝶手术到第一次SRSz治疗间间隔早期缓解组为24.5个月，晚期缓解组为41.5个月(p = 0.040)。平均肿瘤体积
早期和晚期缓解组分别为3.11和2.37毫升。早期和晚期缓解组放射外科治疗前的激素功能减退分别有16例(25.8%)和12例(30%)患者(表1)。SRS治疗参数表示为:中位数边缘辐射剂量为25Gy(范围8.8-25Gy)，中位数最大辐射剂量为50Gy (25 - 60Gy)。两组中位数等剂量线值均为50%(30-70%)。早期缓解组和晚期缓解组的中位数治疗体积分别为3.3 ml (0.5-4.9 ml)和2.5 ml。早期缓解组和晚期缓解组接受全蝶鞍照射的患者分别为17例(40%)和4例(10%)。早期和晚期缓解组中将海绵窦包括进治疗计划中的患者分别为34例(54.8%)和13例(32.5%)，(p = 0.0414)(图1b;表2)。
整个研究中，SRS治疗后1， 2， 4 ，6，8年的精算缓解率分别为10，22，,61，68和77%。整个队列患者的内分泌缓解率如图1a所示。早期和晚期患者组的中位数缓解期分别为16.3和55.3个月。早期和晚期缓解组放射外科治疗后无激素抑制类药物下中位数IGF-1水平分别为168.8 pg/ml和185.9pg/ml。早期和晚期缓解组的GH水平分别为0.4 pg/ml和0.6 pg/ml(表3)。作者提供了GKRS之前和最后随访时的IGF1(图2a)和GH(图2b)差异的箱线图（boxplots）。将早期缓解状态视为一个竞争的风险因素，晚期缓解的竞争风险分析(表4)显示最后一次手术切除和开始SRS治疗之间的时间间隔对缓解延迟存在显著影响(HR 1.013;95%可信区间CI，1.004 - -1.02；p = 0.0065)。在切除手术和SRS治疗之间的时间间隔每增加1个月，，SRS治疗后缓解的时间就会增加1.3%。女性患者(p = 0.054)和放射外科治疗前的IGF-1值(p = 0.08)呈示存在延迟缓解的显著性趋势。
对所有157例患者不考虑缓解的时间，放射外科治疗后51例(32.5%)出现新的内分泌功能减退。在SRS治疗后2,4,6,8年新出现垂体机能减退的精算发生率，分别为2.5，10.2，28.1和44%。共有35名患者接受的放射外科治疗计划中包括整个蝶鞍，其中14例 (40%)出现新的内分泌功能减退。对于未针对整个蝶鞍进行放射外科治疗的患者，37/122例(30.3%)出现新的内分泌功能减退，是否整个蝶鞍接受放射外科治疗的患者间出现新发垂体功能减退的比率，未见显著差异(p = 0.37)。放射外科治疗后新出现的或加重的垂体功能减退的患者，早期缓解组(n = 62)为23例(37%)，晚期缓解组(n = 40)为14例（35%））。早期和晚期缓解组的新发垂体功能减退的发生率之间未见统计学差异(p = 0.89)。
手术仍是引起肢端肥大症的分泌型垂体腺瘤的首选治疗。放射外科常作为肢端肥大症患者切除手术失败后和/或对激素抑制药物耐药后的治疗。立体定向放射外科治疗肢端肥大症的目标是控制肿瘤和内分泌缓解。与控制激素相比，控制肿瘤所需要的放射外科剂量(10-12Gy)较低，对于功能型垂体腺瘤就需要使用较高的剂量。2000年以后发表的文献中肢端肥大症患者的肿瘤控制可达到93-100%。即便肿瘤控制率出人意料地高，内分泌缓解相对就较低，范围在17 ~ 74%。在对接受治疗的肢端肥大症患者的荟萃分析中，放射外科治疗组的肿瘤控制率为95%，在加权随访期59个月后内分泌缓解率为48%。
在不同的系列的研究报道中，内分泌正常化率的也是不同的，至少部分原因可能是由于所定义的缓解的标准存在差异，例如，GH < 5μgs,GH < 2.5μgs,GH < 2μgs，GH < 1μgs；或IGF- 1的正常化。研究也因随访期长度、辐射受照剂量< 20 Gy ， 20 - 25 Gy， > 25 Gy ，放射外科治疗前肿瘤体积，放射外科治疗前 GH和IGF-1水平，和使用激素抑制药物治疗的程度而出现不同。事实已经证明，SRS治疗护初始4年的生化缓解曲线最陡峭，但还是有部分患者在放射外科治疗后4年以上才打到缓解。在已发表的中位数超过4年随访期的报告中，内分泌血清GH和IGF-1水平的正常化率有巨大的差异，报告中的范围由12%至68%(加权平均47.4%)，随访10年累计内分泌正常化率达47-86%。在作者最近发表的研究中，观察到136例患者肢端肥大症患者的中位随访期为61.5个月，肿瘤控制率为98.5%，生化缓解率为66.9%，中位数缓解时间为29个月(11 - 102个月)。
在本研究中，作者发现在达到内分泌缓解的患者中，60.7%患者平均随访16.3个月达到早期缓解，39.3%的患者平均随访55.3个月达到晚期缓解。早期和晚期缓解队列在切除手术后进行放射外科治疗间隔的时间上，全蝶鞍放射外科治疗，治疗剂量计划中包含海绵窦方面存在差别(p < 0.05)。在作者伽玛刀中心之前发表的一项研究中，作者观察到无功能垂体腺瘤切除手术后早期进行伽玛刀治疗会改善肿瘤控制率。尽管内分泌缓解并不类似完美，目前的研究和先前的研究表明早期放射外科可能会给无功能腺瘤的患者，也许也会给功能性垂体腺瘤患者，带来好处。尽管作者发现早期缓解组在切除手术后和放射外科治疗的的间隔时间较短，这个发现需要新的研究加以验证。关于与放射外科后早期缓解相关的其他因素，在放射外科治疗计划中靶区包括海绵窦和整个蝶鞍，微小的肿瘤负荷可能会得到控制，但这些因素在竞争风险分析上没有统计学意义。对切除手术和SRS治疗间隔时间较短的影响，需要进一步进行研究，较小的靶区体积、放射外科治疗前较低的IGF-1水平，更优化的剂量选择以使与较大肿瘤相关的重要结构带来的剂量限制减少会带来益处。
有趣的是，在这项研究中，作者发现占达到缓解的患者总数的16%，发生在放射外科治疗最初的4年以后，也本研究中所有患者总数的10%。作者发现有一例患者在放射外科治疗12年后甚至达到痊愈。而肢端肥大症患者放射外科治疗后通常在最初的4年内达到缓解。这个发现可以用来劝解肢端肥大症患者对放射外科治疗抱有合理期待。需要对肢端肥大症患者在放射外科治疗后重复进行内分泌评估以决定是否已达到缓解标准。虽然相比分割外放疗典型的缓解期长达5-7年，放射外科治疗要快得多，但也会有一小部分患者放射外科治疗后的疗效潜伏期仍然超过4年。
肢端肥大症患者，手术切除到进行放射外科治疗间的间隔时间较短的更有可能达到早期缓解。而大多数患者在不到4年的时间里都能得到缓解，放射外科治疗后的疗效潜伏期会让一部分（占达到缓解的患者总数的16%）患者超过某个时间点才达到缓解。需要对这一单中心研究的结果进行多中心协作前瞻性研究。
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