《Lancet Diabetes Endocrinology》 杂志2018年7月19日在线发表分别来自荷兰、英国、意大利、美国和加拿大的Richard A Feelders, John Newell-Price, Rosario Pivonello, Lynnette K Nieman, Leo J Hofland, Andre Lacroix撰写的《库欣综合征的药物治疗进展Advances in the medical treatment of Cushing’s syndrome》。（10.1016/S2213-8587(18)30155-4）
类固醇合成抑制剂（Steroid synthesis inhibitors）
可用的药物
对所有形式的库欣综合征，类固醇合成酶抑制剂是有效的，在不同的步骤中阻断类固醇合成途径(图2)。最得到广泛使用的药物是酮康唑（ketoconazole）和美替拉酮（metyrapone），均得到欧盟批准(表1)。
酮康唑（Ketoconazole）
酮康唑，通过抑制细胞色素P450酶，阻断肾上腺皮质类固醇生物合成的多个步骤(图2)。长期使用，通过抑制性腺类固醇生成，可能导致男性性腺功能减退。来自法国14个中心的200名库欣综合征患者，服用酮康唑，大多数人有(体征，糖尿病，高血压)临床改善，49%的患者尿游离皮质醇恢复正常。三分之一的患者在次最大剂量下仍未得到完全控制，很可能更积极的滴定法（up-titration）的结果能显示有更好的控制。常见肝脏转氨酶增加，应该继续使用，除非肝脏转氨酶到正常上限的三倍以上，在这种情况下，表明应减少剂量或中止药物。
美替拉酮(Metyrapone)
美替拉酮(Metyrapone)是11β-羟化酶（hydroxylase）的有效抑制剂,对18-羟化酶的抑制程度较小(图2)，可迅速吸收并开始起效。美替拉酮(Metyrapone)治疗可显著降低血清皮质醇和醛固酮，随着雄激素和盐皮质激素前体的增加，会导致出现可能的副作用，分别为多毛症和高血压。大型单中心(91例患者)和多中心(195例患者)回顾性研究支持临床有效性，会有诸如库欣症候群表现（Cushingoid phenotype,）、血糖调节、所有形式的库欣综合征的认知状态的改善。与酮康唑相似,大约有50-70%的患者会达到皮质醇参数恢复正常，而那些未达到控制者使用的剂量也低于最大剂量。任何用于监测的皮质醇测试都必须不会与11-脱氧皮质醇发生交叉反应，以避免由于明显升高的皮质醇而造成疏忽剂量过量（It is essential that any cortisol assay used for monitoring does not cross react with 11-deoxyxcortisol to avoid inadvertent excess dose escalation due to apparent increased cortisol.）。
米托坦(OP’-DDD)
小剂量的米托坦具有抑制类固醇合成活性的抗肾上腺素的药物，主要为20,22-碳链分解酶，可能还有其他酶，如11β-羟化酶和18-羟化酶(图2)。米托坦未广泛用于治疗皮质醇增多症，但据报道，在一个单中心治疗的76例患者中72%治疗有效，所有患者的血浆浓度超过8∙5 mg / L，尿游离皮质醇达到控制。
依托咪酯（Etomidate）
依托咪酯是一种静脉注射镇静剂，能强有力地抑制11β-羟化酶和程度较轻的20,22碳链分解酶（图2）。依托咪酯是高度有效的，但是仅限于重症监护病房使用。类似于美替拉酮,依托咪酯的11β-羟化酶抑制剂作用，在皮质醇免疫测定中，可与11-脱氧皮质醇发生交叉反应。
新的药物
Osilodrostat
Osilodrostat，最初被发现是作为醛固酮合酶(CYP11B2)的有效抑制剂，具有降低醛固酮的性能， osilodrostat (LCI699)表现为强有力的11β-羟化酶(CYP-11B1)抑制剂。因此，它被发现在库欣病中起抑制皮质醇合成的作用。在体外,LCI699能
有效抑制HAC15肾上腺皮质癌细胞的和原发肾上腺皮质腺瘤的培养物的基础的(basal)和ACTH诱导的皮质醇的产生。在HAC-15细胞中，与也是有效的CYP11B1抑制剂的美替拉酮相比，LCI699的效力稍强。LCI699仅适度抑制雄烯二酮、脱氢表雄酮(硫酸盐化),睾酮,17-羟孕酮的产生,而黄体酮的产生增加。在临床概念验证性剂量递增研究中，12例库欣病患者(每天10-100毫克)中11例(92%)在第70天达到尿游离皮质醇浓度正常。在接下来的22周内，二期研究评估osilodrostat治疗19例库欣病患者的疗效。在这项研究中，19例患者中有15例(79%)在第22周尿游离皮质醇达到正常。患者能够耐受接受osilodrostat治疗，最常见的副作用包括恶心，腹泻，无力，和肾上腺皮质机能不全。少数女性患者中，睾酮水平升高，有报道会出现多毛症和痤疮。因此，Osilodrostat可以被认为是库欣综合征中治疗皮质醇增多症的一个有前途的肾上腺靶向药物方法。评价osilodrostat在库欣病治疗中的安全性和有效性的研究正在进行或正在招募患者(NCT02180217 [LINC-3]和NCT02697734[LINC-4])。2015年对鼠的一项研究表明，联合帕瑞肽和osilodrostat治疗有可接受的安全性，似乎能减弱肾上腺肥大和肝细胞肥大（adrenal gland hypertrophy and hepatocellular hypertroph）。
左旋酮康唑Levoketoconazole (COR - 003)
酮康唑是由2S,4R和2R, 4S对映体（enantiomers）的50/50外消旋混合物（racemic mixture）。左旋酮康唑（levoketoconazole）是单键2S,4R对映体，相比外消旋的酮康唑，对肝脏的毒性更小。首先，相比外消旋混合物和2R,4S对映体，左旋酮康唑抑制CYP11B1、CYP17、CYP21更为有效，可以允许较低的药物剂量。 第二，左旋酮康唑对肝脏CYP7A有较弱的抑制作用，其活性降低可导致功能性胆汁淤积（cholestasis）。与酮康唑和2R,4S对映体相比，左旋酮康唑有较好的药代动力学效果，产生更高的血浆浓度。24名健康参与者，连续4天接受每日一次口服400 mg，左旋酮康唑的最高血浆浓度约比2R，4S对映体高三倍。在一项对36例2型糖尿病患者的安慰剂对照研究中，治疗随着DIO-902(左旋酮康唑)剂量增加(200-600毫克，每日1次，持续14天），一般可以耐受，但是与剂量相关的主诉肠胃不适及头痛的数量增加。目前,没有数据显示左旋酮康唑治疗库欣病的疗效。对内源性库欣综合征患者正在进行单期（single period），非盲，剂量滴定法（dose titration study）COR -003研究，以确立药物的有效性，安全性和耐受性(NCT01838551)。
糖皮质激素受体拮抗剂
可用的药物
糖皮质激素和孕激素拮抗剂米非司酮能快速起效，有效治疗库欣综合征。一项针对50例库欣综合征患者的研究显示，21例高血压患者中的8例(38%)达到主要终点，舒张压下降5毫米汞柱。
口服葡萄糖耐受试验，在25名葡萄糖耐受不良（glucose intolerance）或糖尿病患者中，有15名患者葡萄糖曲线下面积至少减少了25%。常见的不良副反应事件包括恶心或呕吐，乏力，血钾降低，外周水肿，子宫内膜增厚。因此，如果患者存在葡萄糖耐受不良和高血压，或两者兼而有之不能接受或拒绝手术米非司酮得到美国食品和药物管理局批准用于各种原因引起的库欣综合症的治疗。因为大多数库欣病患者的ACTH和尿游离皮质醇升高，可长达12个月，不能用作疗效的标志。需要临床特征的监测以评价治疗效应。
新的药物
CORT125134，也被称为relacorilant，是一种选择性糖皮质激素受体(GR)拮抗剂，不会与黄体酮受体结合。根据Corcept Therapeutics的首次人体研究，该药物耐受性良好，重复剂量约250毫克，每天一次，连续14天。其抗糖皮质激素的作用也得到证实。一个二期非盲试验(NCT02804750)已经招募库欣综合征患者。
联合治疗
进行药物联合治疗有几个理论依据。首先，对常伴有严重并发症的严重的皮质醇增多症患者应用联合药物治疗，可达到生化缓解。其次，联合用药可以取得递增的（additive），也可以是协同的（synergistic）效果。如前面所述，同时针对促肾上腺皮质激素腺瘤的SSTR5和D2的可导致协同抑制作用。这个想法引发了一项临床试验，17例患有库欣病的患者，接受帕瑞肽，卡麦角林和酮康唑逐步的方法。帕瑞肽单药治疗使5例患者的尿游离皮质醇浓度恢复正常，然而帕瑞肽加上卡麦角林后，另外四名患者疾病得到控制，8例尿游离皮质醇达最高基线的患者的尿液中皮质醇含量降低(-48%，SEM 6)。这8例患者加用酮康唑治疗后，6例达到生化缓解。使用这种方法，88%的患者在3个月内疾病就得到控制。2017年的多中心研究提供了支持SSTR5和D2联合靶向的潜在好处，结果表明，在帕瑞肽治疗中添加卡麦角林，患者疾病得到控制的人数翻了一番，接近研究人群的40%。与卡麦角林单药治疗相反，帕瑞肽-卡麦角林联合用药的患者未发现有放弃逃逸治疗的。考虑到与短效制剂相比，长效帕瑞肽的疗效较高，长效帕瑞肽与卡麦角林联合使用是有前途的选择。第三，联合药物治疗，可以允许较低剂量从而有可能出现更少的副作用。例如，低剂量酮康唑加上卡麦角林联合治疗，有疗效，且耐受性良好。
异位ACTH综合征（Ectopic ACTH syndrome）
异位ACTH综合征患者往往尿游离皮质醇非常高。严重皮质增多症的危重病人可能有必要接受双侧肾上腺切除术，以避免因心血管、代谢或感染性的并发症而死亡作为结果。然而，如果不能接受手术，联合酮康唑与美替拉酮(再联合或不联合米托坦)进行药物治疗可能会产生快速的临床改善。表2显示一些针对产生ACTH肿瘤的而不是类固醇合成的治疗报道，大部分是基于病例观察，在某些情况下，在已知分泌ACTH的肿瘤中进行了治疗方式占主导地位的试验，但其中库欣综合症患者很少。值得注意的是，当使用糖皮质激素受体（GR）拮抗剂时，生长抑素为基础的治疗更为有效，可能是因为糖皮质激素活性降低，会增加SST2的表达。
肾上腺库欣综合征
因潜在的原因而延误手术的明显的原发性肾上腺库欣综合征的患者，，可以使用肾上腺酶抑制剂以控制皮质醇过量，以备接受单侧或双侧肾上腺切除术。相比ACTH依赖性库欣综合征患者，ACTH的增加可能会掩盖酶的阻断，当肾上腺库欣综合征患者的ACTH受抑制，使用类固醇合成抑制剂后发生肾上腺皮质机能不全的可能性更大。需要密切监测血液和尿液皮质醇浓度，以调整类固醇合成抑制剂的剂量。
双侧大结节肾上腺增生(BMAH) -针对异位或原位受体及其配体
异常的皮质醇调节引起的异位或原位的G蛋白偶联受体（GPCR）的过度表达，以及双侧大结节肾上腺增生（BMAH）患者的其配体产生的旁分泌或自分泌，为使用特定受体-配体拮抗剂进行靶向治疗提供了可能性(图3)。在罕见的病例中，这些特殊的药物治疗能避免双侧肾上腺切除术。在儿茶酚胺依赖性（catecholamine-dependent）双侧大结节肾上腺增生患者，β-阻断剂（blockers）实现库欣综合征长期控制。对黄体生成素依赖性或人绒毛膜促性腺激素依赖性BMAH患者伴有库欣综合征，使用亮丙瑞林醋酸盐（leuprolide acetate）抑制内源性黄体生成素，控制类固醇生成，避免双侧肾上腺切除术。使用奥曲肽或帕瑞肽进行餐后血糖依赖性促胰岛素分泌释放（postprandial Glucosedependent insulinotropic polypeptide release）的阻断会导致短暂性库欣综合症的改善。精氨酸后叶加压素受体-1拮抗剂，或血管紧张素受体1型或β-肾上腺素能受体的短期治疗，能对直立姿势产生异常反应的患者减少皮质醇浓度。皮质醇产生的不完全正常化可能是因为不能达到拮抗剂的最大耐受剂量，或因为几个异常的受体在同一组织中的共同表达。使用特定的GPCR阻断剂后没有观察到结节性增生的复原。这可能继发于不完全的受体阻滞或因为增殖受到犰狳重复序列5(armadillo repeat containing 5 ，ARMC5)基因突变或其他启动基因项目的调控。没有特定的拮抗剂可用于在BMAH中发现的更频繁出现的异常GPCRs如精氨酸-加压素受体-1型或5-羟色胺4型受体。考虑到BMAH或单侧偶发瘤患者的高发病率，伴有轻度皮质醇或醛固酮过量与心血管发病率增加相关，希望针对这些受体开发拮抗剂可能会对未来的制药企业更有吸引力。
ACTH受体阻断剂
ACTH激活高度选择性的黑素皮质素2受体(MC2R)，黑素皮质素2受体(MC2R)需要一个辅助蛋白，黑皮质素受体副蛋白(MRAP)用于细胞表面的表达和功能。因为ACTH是黑素皮质素2受体(MC2R)唯一的激动剂，一种特定的MC2R拮抗剂可用于库欣病或异位ACTH综合征的治疗。
在双侧大结节肾上腺增生(BMAH)中，ACTH是由肾上腺增生的生成类固醇的细胞群产生，在自分泌或旁分泌循环中可以激活相邻细胞上的MC2R。通过在BMAH中异常G蛋白偶联受体（GPCR）的配体表达，诱导ACTH产生的局部刺激下，皮质醇分泌也会增加(图3。像皮质抑素（cortistatin）这类开发的特定MC2R拮抗剂(图3)将是靶向治疗家族性BMAH伴旁分泌ACTH的皮质醇增多症的关注点。
对动物和细胞株模型的一系列ACTH拮抗剂研究中，对于小型口服活性拮抗剂分子与MC2R和MRAP表达细胞株的高通量筛选研究也在进行中。
肾上腺皮质癌
肾上腺皮质癌和重症醇增多症患者使，用米托坦治疗可能不足以快速控制皮质醇的过量和增加通常也需要其他肾上腺酶抑制剂，对严重到难以控制的患者，添加米非司酮是有益的。
ATR-101是一种新型的，选择性的，有效的酰基辅酶A:胆固醇o -酰基转移酶1，能催化细胞内游离胆固醇酯化的一种位于细胞膜内质网中的酶，的抑制剂。在犬体内使用ART-101治疗能降低肾上腺皮质类固醇的产生，诱导细胞凋亡。对肾上腺皮质癌患者的临床试验以检查其疗效尚需等待。
个体化药物治疗（Tailoring medical treatment to the individual patient）
根据患者的情况选择合适的药物治疗方法相当重要。例如，在考虑长期治疗时，相比美替拉酮（metyrapone），酮康唑是一种较好的治疗方法，可以避免女性出现多毛症等问题；而对男性，美替拉酮（metyrapone）会是一个更好的选择，以避免性腺功能减退的问题。需要小心避免酮康唑还有其他药物会影响CYP3A4 P450的陈代谢。如果使用酮康唑后发生肝转氨酶（hepatic aminotransferases）显著增加，可使用美替拉酮（metyrapone）作为替代药物。严重的皮质醇增多症应该用高剂量使用类固醇合成抑制剂迅速治疗。米非司酮（Mifepristone）也可以在这种情况下使用。妊娠时，唯一可选择的有 安全数据的药物是美替拉酮（metyrapone）。在考虑使用帕瑞肽直接减低ACTH的治疗时，需要对糖耐量受损的患者进行小心评估，以平衡进展出现显性糖尿病的风险与控制疾病。对不能手术的垂体大促肾上腺皮质激素瘤，使用帕瑞肽会有可能让肿瘤缩小。
(严重的)皮质醇增多症（hypercortisolism）的治疗和并发症预防
库欣综合征的许多并发疾病会损害生活质量，增加死亡率，和在皮质醇增多症得到纠正后仍有部分并发症持续。在图表2中总结了最常见的药物治疗并发症的方法。
心血管并发症
心血管并发症是库欣综合征死亡风险增加的主要原因。慢性皮质醇增多症（hypercortisolism）会导致糖耐量受损、高血压、血脂异常、动脉粥样硬化加速、
心脏重构和功能障碍。心血管危险因素的积极治疗因此十分重要。
血栓栓塞并发症
慢性皮质醇增多症与由激活的凝血和受损的纤溶途径导致静脉血栓栓塞的风险增加相关。库欣病治疗中，从手术后第1天起使用低分子量肝素连续30天能有效预防血栓栓塞;然而,当手术后未能达到缓解，接受常规糖皮质激素替代治疗似乎会带来更大的血栓栓塞的风险。尽管缺乏对库欣综合征的血栓预防的最佳剂量和持续时间的随机对照研究，建议对这些患者使用高剂量低分子量肝素(那曲肝素nadroparin 5700 U, 达肝素钠dalteparin 5000 U，或依诺肝素enoxaparin40 mg，每天1次皮下注射)进行治疗。手术时会暂时停药，以避免术前出血。由于直到术后3个月，栓塞风险仍会增加，应考虑延长预防性治疗。
感染
严重的库欣综合征与免疫功能受损相关，机会感染可以显著增加库兴氏综合征相关的死亡率。最常见的感染是社区获得性和院内细菌性感染、真菌感染、严重和持续的病毒感染。识别和治疗潜在感染是的积极的方法以避免感染性休克和死亡。患者存在皮质醇过量（overwhelming cortisol excess），应考虑预防肺囊虫病（Pneumocystis jirovecii）。
骨质疏松症（Osteoporosis）
糖皮质激素过量会导致骨质减少（osteopenia），骨质疏松症（osteoporosis），增加骨折的风险。根据库欣综合征病因、性腺状况、年龄、存在的骨折和皮质醇增多症预期解决时间，有人提出将患者分层为两组。治疗应该个体化，建议对外源性糖皮质激素引起的库欣综合征进行治疗是有益的。
图表2:库欣综合征并发疾病的治疗
垂体激素缺乏
·使用氢化可的松、甲状腺素，性腺激素、生长激素和弥凝充足替代。
糖尿病
·米非司酮和卡麦角林可以改善葡萄糖耐量
·帕瑞肽通过降低胰岛素和肠促胰岛素分泌经常会恶化葡萄糖耐量；使用二甲双胍，DPP4抑制剂，GLP1R激动剂，或胰岛素治疗,
血脂异常
·米托坦能增加总胆固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白;是CYP3A4代谢的有效诱导剂，应该首先使用普伐他丁
高血压
·通常需要早期使用AT1受体拮抗剂或血管紧张素受体阻滞剂;(特别是当低钾血症存在时)加用螺内酯或依普利酮或钙通道拮抗剂
·11β-羟化酶抑制剂(美替拉酮和osilodrostat[LCI69])可以通过增加皮质醇和具有盐皮质激素活性的醛固酮前体，加重高血压
·卡麦角林和帕西利瑞肽可以改善血压，不考虑其他降压药
·使用米非司酮的患者中一半，在治疗过程中血压降低，但因为皮质醇浓度增加，11β羟化类固醇脱氢酶2型饱和，盐皮质激素受体激活，有些病人高血压加重和低钾血症恶化；谨慎使用螺内酯。
血栓栓塞的风险
·对重症的库欣综合征患者不能活动，研究期间，或垂体或肾上腺手术术后即刻期，推荐进行常规抗血栓预防，
感染
·建议使用复方新诺明对高循环皮质醇浓度患者进行肺囊虫病感染初步预防
·为库欣综合征患者提供适合年龄的疫苗接种——尤其是流感、带状疱疹和
肺炎球菌疫苗
骨质疏松症
·骨骼损害较轻的患者(不常见的骨折，绝经前妇女，低于50岁的男性)可仅补充钙和维生素D
·骨骼损害较严重的患者(严重皮质激素增多症，常见的髋部或椎体骨折，和70岁以上的老人）需要二膦酸盐，特立帕肽，或狄诺塞麦积极治疗
结论
所有库欣综合征患者，治疗应该致力于皮质醇产生的完全正常化，逆转并发率和预防死亡发生。药物治疗是手术无法治愈的库欣综合征患者重要的治疗选择。在所有治疗库欣综合征主要药物类别中，近年来出现重要的创新。关于针对垂体的治疗，相比皮下型，在2017年，长效帕瑞肽显示更为有效。此外，结合靶向于促肾上腺皮质激素肿瘤的生长抑素受体5抗原（SSTR5）和多巴胺受体（D2），帕瑞肽pasireotide和卡麦角林cabergoline显示出有希望的结果。有希望治疗库欣病的新化合物包括维甲酸（retinoic acid）、生长抑素-多巴胺嵌合配体（somatostatin–dopamine chimeric ligands），表皮生长因子受体EGFR,周期蛋白依赖性激酶CDK和热休克蛋白90（hsp90）抑制剂。新一代类固醇生成抑制剂，在大型临床试验中得到评估，包括osilodrostat和左旋酮康唑（levoketoconazole）。此外,ACTH受体的阻断可能成为一种治疗双侧肾上腺出现（BMAH）的方法的新的途径。最后,糖皮质激素受体（GR）阻滞剂可以有效的迅速采取行动。CORT125134是没有孕激素作用的选择性糖皮质激素受体拮抗剂正在研究中。这些创新进展可以进一步优化药物治疗库欣综合征。未来的研究应该集中在药物治疗的最佳顺序和药物组合在特定的治疗背景中治疗各种形式的库欣综合证。慢性高糖皮质激素症的共患病应该根据严格的标准进行全身性治疗。
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