【文献速递】放射外科治疗后的新发海绵状血管畸形样病变

《Acta Neurochir (Wien)》 杂志2018 年11月 14日在线发表美国明尼苏达的国家脑动脉瘤和肿瘤中心的Nussbaum LA, Kallmes KM, Bellairs E等撰写的《立体定向放射外科治疗后前庭神经鞘瘤壁新生海绵状血管畸形:病例报告及文献复习。De novo cavernous malformation arising in the wall of vestibular schwannoma following stereotactic radiosurgery: case report and review of the literature.》（doi: 10.1007/s00701-018-3734-2.）

作者报告一个新的病例，在以前立体定向放射治疗的前庭神经鞘瘤中进展出现放射诱发的海绵状血管畸形。治疗11年后，患者在桥小脑角处出现大的囊性病变。作者做了手术，在神经鞘瘤内发现一个坚实的血管病变，经组织病理学分析确定为海绵状血管畸形。作者回顾了由放射诱发的海绵状血管畸形的文献，说明虽然这些病变罕见，但作为脑部放射治疗的长期并发症确实引起了人们的关注。作者还讨论了放射诱发海绵状血管畸形样病变与海绵状血管畸形在病理上存在不同的可能性。

全脑放疗是脑癌的主要治疗方式，而立体定向放射外科(SRS)能针对性控制颅内转移瘤及其他脑肿瘤。然而，尤其在儿童中这些方法会导致放射诱发海绵状血管畸形（radiationinduced cavernous malformations，RICMs）。大多数RICMs的报道发生在儿科髓母细胞瘤和胶质瘤的治疗后，病变通常位于深部白质和额叶及颞叶中。蛛网膜下的非放射诱发的海绵状血管畸形(CMs)也非常罕见，据作者所知，蛛网膜下的(或其他轴外的)放射诱发的海绵状血管畸形（RICMs）只有在一项伽玛刀放射外科研究中被描述到。此外,虽然，放射诱发的海绵状血管畸形（RICMs）几乎总是在放射野中出现，而在肿瘤本身内部发生RICMs的报道很少。

没有关于前庭神经鞘瘤的直线加速器(LINAC)放射外科治疗前庭神经鞘瘤后瘤壁出现放射诱发的海绵状血管畸形（RICMs）的报道，虽然事实上，放射外科已成为前庭神经鞘瘤的主要治疗方式。

2006年，一位42岁的女性患者出现听力障碍和面部麻木。她没有明显的家族病史或药物治疗病史。病人进行磁共振检查(MRI)显示2.2×2.3×2.4厘米的位于左侧桥小脑角的肿块(图1和图2)。

患者被诊断为前庭神经鞘瘤，并使用(加利福尼亚Accuray公司生产的)射波刀直线极速器(LINAC)放射外科进行治疗。25Gy(5Gy,5次分割)，70%等剂量线覆盖95%的靶区体积。经过辐射治疗后，病人的病情好转，随访磁共振观察到肿瘤大小缩小及中央强化减弱（central cavitation）(图3)。

然而，在2017年，患者的面部麻木逐渐加重。随访磁共振检查显示出现大的囊性病变，病灶周围有强化，可能压迫三叉神经(图4和图5)；与以前的影像相比，桥小脑角处的病变变大，在肿瘤的上极靠近三叉神经处有实质性内容物。

回顾过去影像，MRI上，在肿瘤上极可见局灶性结节样强化与含铁血黄素(开花样伪影，blooming artifact)相关(图6)。

经乙状窦后入路手术探查意外发现肿瘤上极存在海绵状血管畸形（CM）；手术切除病灶及开放囊肿(图7)。

手术后，患者的症状改善没有新的功能障碍。术后4天患者出院，面部麻木改善和严重听力丧失稳定。组织学分析显示雪旺氏细胞的界面有巨噬细胞和胶原蛋白（collagen at the interface with the schwannoma）（图8.a-e),存在不规则的通道伴不同的透明界面（irregular channels with variably hyalinized interfaces）。

在3周的随访中，患者出现持续改善。

文献综述

作者完成对放射诱发海绵状血管畸形RICMs的文献综述。Keezer等在2009年进行的最新的研究的结果汇总在表1中。作者发现除了本文的RICMs外，有140例报道，收集的相关数据包括主要病变、症状、位置、潜伏期和辐射剂量及类型(补充材料，表2)。31例(22%)RICM发生在放射外科SRS治疗后，59例(42%)发生在全脑放疗（WBRT）后，23例(16%)发生在靶向放疗(定义为全脑放疗伴特定区域的推量或除放射外科以外特定区域的放射治疗);27例(19%)没有说明具体放射治疗的类型。患者接受照射时的中位数年龄为10岁（范围1-78岁)，放射性海绵状血管畸形（RICM）的潜伏期为7.0年，具体报道案例的剂量测量的中位数照射剂量为42.5Gy。大多数原发性肿瘤为成髓母细胞瘤(39/140,28%)或胶质瘤(30/140,21%)；其中105例有具体症状描述。11例有颅内出血(11%)，22例有颅内神经功能障碍(21%)，15例出现癫痫发作(14%)，虽然近一半的患者无症状(47/105，45%)。许多患者有多个病灶。161处 RICMs中,134(77%)处位于幕上；1(1%)处位于脊柱；40(23%)处位于幕下，主要分布在脑干(11/40，28%)或小脑(9/40,23%)(见表1)。

而放射性海绵状血管畸形（RICMs）的发病率因年龄和肿瘤类型而异。儿童患者因原发性脑瘤接受放射治疗，占34-43%的患者，一般在治疗后10年内出现放射性海绵状血管畸形。在一项观察性研究中，超过60%的病变为幕上病变，30%为脑干病变。大约40%的患者有一个以上的RICM，大多数患者为男性。另一篇综述补充道，66%的患者在接受放射治疗时≤10岁;多发RICM与接受放射治疗时的年龄存在关联，从而产生了关于RICM形成的理论可能是辐射诱发的基因突变。

作者没有发现潜伏期和剂量、照射年龄或性别的显著关系。放射外科后的平均潜伏期为年，靶向放疗为6.0年，全脑放疗（WBRT）为6年。使用曼-惠特尼秩和检验（Mann-Whitney-Wilcoxon test），作者发现不同类型的放射治疗(放射外科SRS、全脑放疗WBRT和靶向放射)的潜伏期之间没有显著差异。所有病例都有具体照射剂量的报道，而剂量变化可能影响着放射外科治疗相对于其他治疗方法的潜伏期(表1)。在大多数回顾的病例中，放射报告的是总剂量，用Gy为单位来表示。每次的分割剂量会是一个更好的参数进行报告和分析，由于分割会整体辐射剂量对细胞的影响。因此，未来发表的放射诱发的海绵状血管畸形（RICMs ）或海绵状血管畸形样的病变应包括每次分割的剂量和分割数量。

神经鞘瘤内由放射诱发的病变

放射后瘤内的海绵状血管畸形（CM）在本例报道之前只有一项研究报道过。脑部肿瘤的血管显著迂曲、高渗透性和血管生成无序杂乱。在放射外科SRS或其他放射治疗后的肿瘤中观察到内皮坏死增加肿瘤血管体积呈剂量依赖性减小。然而，除了透明质化发生率增加，不存在被认为是典型的脑肿瘤血管系统的RICM致病因素如纤维蛋白坏死、毛细血管扩张或空腔病变产生。这可能解释了肿瘤中发生RICMs极为罕见的原因。因此缺乏关于肿瘤内RICM形成的研究。

桥小脑角海绵状血管畸形

本例报道是在桥小脑角发现的放射诱发的海绵状血管畸形（RICM）的第二项研究，大多数放射诱发的病变都在幕上和几乎都在脑实质胞内。然而，罕见的位于桥小脑角和蛛网膜下腔的非放射诱发的海绵状血管畸形均有报道。轴外RICMs与脑实质内的海绵状血管畸形有明显不同的特点。非放射诱发的海绵状血管畸形（Non-radiation-induced CMs）与遗传素质（genetic predispositions）有关，带有多腔的含铁血黄素环（multiloculated with hemosiderin rims）；RICMs出现症状和出血率可能会更低。位于桥小脑角的非放射诱发的海绵状血管畸形也极其罕见的，但是87%的患者与听力丧失有关，54%的患者后续会出现面部轻瘫。手术切除是为了保护面神经功能，许多桥小脑角的海绵状血管畸形与面听神经（第七和第八对颅神经）连在一起显得很复杂。蛛网膜下腔出血的发生率很低，症状性和出血性病变的外科切除有很高的积极性治疗结果率。

放射诱发的脑血管并发症

越来越多的证据表明，放射可引起脑血管的变化，病变病理上明显地不同于海绵状血管畸形（CMs）。放射诱发海绵状血管畸形样（CM-like）病变被描述为小的慢性出血的实体，由于血管损伤然后进行血管重建，形成一个类似于海绵状血管畸形的紧密结合的团块（cohesive mass）。放射后会出现脑水肿、血管扩张、坏死和胶质细胞增生，也会导致形成海绵状血管畸形样的病变。海绵状血管畸（CMs）和放射诱发的海绵状血管畸形样病变(radiation-induced CM-like lesions)的影像表现重叠。最近的一项研究比较海绵状血管畸（CMs）和放射诱发的海绵状血管畸形样病变(radiation-induced CM-like lesions)的组织学特点。这两种病灶包变相邻的血管窦腔，有透明样变的壁和相似程度的钙化。真正的海绵状血管畸形含有少量分散的胶质组织，常含有含铁血黄素的色素和周边活跃的胶质增生。CMs也通过该周围渠道表达CD34及ERG染色均匀，显示血管细胞核。相反，典型的放射诱发的海绵状血管畸形样病变由于缺乏平滑肌纤维，壁较薄、界限不清且缺乏SMA免疫反应。大多数放射诱发的海绵状血管畸形样病变表达CD34和在组织血管空间内有更普遍的ERG。因此，放射诱发的海绵状血管畸形样病变包括传统上，也许不太准确地称为放射诱发的海绵状血管畸形，在病理上与非放射诱发的海绵状血管畸形不同。在本例中，组织学分析显示部规则的通道伴不同透明样变界面，巨噬细胞伴束状的胶原蛋白，在放射诱发的凝固样的血管畸形（radiation-induced coagulum-like malformations）中较易观察到这些特点。

结论 

据作者所知，这是第二例报道的轴外放射诱发的海绵状血管畸形（RICM，也是第一例LINAC 放射外科治疗前庭神经鞘瘤之后出现的RICM。查阅文献后，与全脑放疗和靶向放射治疗相比作者发现放射外科治疗没有显著影响RICM的潜伏期。对有症状的和出血性的RICMs，建议行手术切除，会有高的症状缓解率的积极的治疗结果。