《Clinical Chemistry and Laboratppry Medicine》 2018 年12月刊载[57(2):150-164.]美国Gounden V , Rampursat YD , Jialal I撰写的综述《垂体腺分泌性肿瘤：临床生化视角Secretory tumors of the pituitary gland: a clinical biochemistry perspective.》( doi: 10.1515/cclm-2018-0552.)
垂体腺负责各种激素的产生和/或分泌，这些激素在调节体内内分泌功能方面发挥着至关重要的作用。垂体前叶的分泌性肿瘤以垂体腺瘤为主，共占需要手术治疗的中枢神经系统肿瘤的10%-25%。最常见的分泌性肿瘤是泌乳素瘤，可根据基础泌乳素水平进行诊断。肢端肥大症可通过基础胰岛素样生长因子1水平和口服糖耐量试验中生长激素(GH)抑制失败来诊断。库欣病可诊断为肾上腺皮质醇增多症，表现为夜间唾液皮质醇水平升高、尿游离皮质醇排泄增加以及过夜口服地塞米松(1.0 mg)后血浆皮质醇未能被抑制。作者还讨论了罕见的促甲状腺激素和促性腺激素分泌性肿瘤的诊断。并发症率与肿瘤的发生、临床后遗症以及相关的药物、外科和放射治疗有关。本综述的重点在垂体前叶分泌性肿瘤的发病机制、肿瘤发生的相关分子机制及临床化学实验室在分泌型肿瘤诊断和治疗中的重要作用。
垂体腺负责各种激素的产生和分泌，这些激素在调节体内的内分泌功能方面发挥着至关重要的作用。垂体由两个叶组成，一个前叶和一个后叶。垂体前叶产生的激素包括生长激素(GH)、促甲状腺激素(TSH)、促黄体生成素(LH)、卵泡刺激激素(FSH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)和泌乳素(PRL)。垂体后叶储存和释放的激素有抗利尿激素(ADH)/加压素和催产素。抗利尿激素(ADH)和催产素由下丘脑中的神经分泌细胞产生。下丘脑产生的促激素（Trophic hormones）刺激产生不同的垂体前叶激素，而垂体前叶激素又刺激靶器官水平的激素产生。泌乳素（PRL）的分泌主要是通过多巴胺或催乳素释放抑制激素（prolactin release inhibiting hormone）来抑制下丘脑的分泌。发育性或获得性垂体信号也可能影响垂体生长和激素的分泌。垂体分泌性肿瘤的生物学和发育是复杂的，可引起多种内分泌相关疾病。
总体上，据报道，垂体肿瘤的患病率为16.7%。尸检或放射影像学发现等其他检查死后估计患病率在14.4%至22.5%。然而，许多报告评估的患病率是基于尸检和放射学发现，并不能提供临床表观的肿瘤的发生率的真实指标。在阿根廷进行的一项研究表明，临床相关垂体肿瘤的标准化发病率为7.39/10万/年，比作者所预期的更为常见。瑞典一项研究的另一份报告描述泌乳激素瘤的发病率为1.6/10万，肢端肥大症的发病率为0.35/10万，库欣病的发病率为0.18/10万，分泌TSH的腺瘤的发病率为0.03/10万。
在这篇综述中，作者将检查垂体前叶分泌性肿瘤，着重于这些肿瘤的发病机制和生化方面的诊断和管理。
生理和生化
垂体前叶的正常发育遵循高度特异化的前体干细胞的定型(commitment)。生长激素细胞占垂体激素分泌细胞的50%，其余为泌乳素细胞(10% - 25%)、促性腺激素细胞(10%)、促肾上腺皮质激素细胞(10% - 20%)和促甲状腺激素细胞(10%)。
生长激素
生长激素细胞（Somatotrophs）负责生长激素（GH）的分泌，GH是一种191氨基酸单链多肽。已有报道，PIT1 /Pou1 F1和PROP1作为转录因子，在垂体前叶器官发生和生长发育中发挥重要作用。负责编码人类垂体GH、胎盘变异（placental variant）和胎盘泌乳素（placental lactogen）的基因位于17号染色体的长臂上。GH以22-kDa、20-kDa等多种亚型存在，22-kDa GH被认为是生物活性最相关的亚型，在循环中占GH的90%。生长激素的生理作用包括调节骨骼生长和调控碳水化合物、脂肪和矿物质代谢。生长激素受体(GHR)属于跨膜受体家族，其中也包括PRL和细胞因子受体。GH与细胞表面受体结合后的生物活性通过与生长激素受体(GHR)二聚作用和JAK2-STAT酪氨酸激酶信号通路的激活而介导。生长激素的许多外周作用是由胰岛素样生长因子1 (IGF-1)激活，IGF-1是肝脏在生长激素的作用下产生的。GH分泌的调节主要由下丘脑激素控制。生长激素释放激素(GHRH)促进生长激素的分泌，生长抑素抑制生长激素的分泌。GHRH的作用包括诱导GH基因转录从而分泌GH。GHRH还负责维持生长激素细胞的功能。刺激生长激素分泌的其他激素包括内脏来源的生长素（gut-derived ghrelin），在下丘脑的水平上起促进生长激素激素分泌的作用。生长抑素还可调节垂体前叶GH分泌的时间和幅度。
泌乳素（PRL）
泌乳素（PRL）是由垂体前叶的泌乳素细胞群合成的多肽激素。泌乳素细胞和生长激素细胞具有共同的生长激素泌乳素细胞系（somatomammatroph lineage），因此经常有报道存在GH/PRL垂体肿瘤。泌乳素（PRL）有几种亚型/变体。垂体泌乳素（PRL）的主要形式是23-kDa形式;14-、16-和22-kDa形式也存在。二聚作用和与较大的分子如免疫球蛋白结合可导致PRL的较大亚型。虽然PRL的分泌受下丘脑的调节，但与其他垂体前叶激素不同，下丘脑的影响主要是通过多巴胺的作用抑制。PRL分泌的刺激可由促甲状腺激素释放激素(TRH)等因素介导。其他可能刺激PRL分泌的因素包括催产素、血管活性肠多肽、成纤维细胞生长因子(FGF)、内皮生长因子、下丘脑泌乳素释放肽、神经节肽（galanin）和神经加压素（neurotension）。PRL受体与GH受体属于同一受体家族，其作用由JAK-STAT信号通路介导。PRL的生理功能主要与泌乳和生殖功能有关。
ACTH
促肾上腺皮质激素是由垂体前叶促肾上腺皮质激素细胞产生的。ACTH的主要作用与对肾上腺产生和分泌的皮质醇的刺激作用有关，是通过促激素转换酶（prohormone convertase enzymes）分裂前体激素阿黑皮素原(POMC)形成的。阿黑皮素原(POMC)是由2号染色体上的单个基因编码。下丘脑的促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)的分泌正向调节POMC转录，从而分泌ACTH。ACTH分泌是搏动性的，表现出典型的昼夜节律（circadian rhythm）。存在皮质醇的负反馈控制。其他各种激素和因素影响ACTH的分泌，这些包括抑制因素:催产素，心钠素肽（atrial natriuretic peptide）、阿片类物质（opiates）及儿茶酚胺（catecholamines）抗利尿激素、生长激素、肿瘤坏死因子和白细胞介素等刺激因子。生理和心理压力对促肾上腺皮质激素(ACTH)和皮质醇的分泌起着重要作用。其他生理因素，如饮食也会对ACTH分泌产生影响。ACTH受体位于肾上腺皮质内的细胞上，是一个G偶联蛋白受体，被称为黑皮质素受体2型（melanocortin receptor 2）。ACTH结合绑定受体激活二级信使系统从而产生循环腺嘌呤核糖核苷酸（AMP）并刺激蛋白激酶A。
促甲状腺激素(TSH)
促甲状腺激素（TSH）是在垂体前叶的促甲状腺激素细胞内合成的。TSH负责甲状腺的生长，刺激甲状腺的产生和分泌甲状腺激素[甲状腺素(T4)和三碘甲状腺原氨酸(T3)]。下丘脑分泌促TSH-释放激素(TRH)，刺激TSH的分泌，且受血清T4和T3分泌的负反馈调节。和FSH、LH和人绒毛膜促性腺激素一样，TSH为α和β亚基组成的糖蛋白激素,β亚基具有生物学特异性。
卵泡刺激素（FSH）和促黄体生产素（LH）
卵泡刺激素（FSH）和促黄体生产素（LH）统称促性腺激素，由垂体前叶的促性腺激素细胞分泌。FSH和LH是由α和β亚基组成的糖蛋白激素。下丘脑激素中促性腺激素释放激素(GnRH)刺激促性腺激素的分泌。促性腺激素释放激素(GnRH)-促性腺激素(gonadotrophin)系统在，包括类固醇生成、配子形成和排卵的生殖调节中起着中心作用。促性腺激素释放激素(GnRH)对卵泡刺激素（FSH）和促黄体生产素（LH）作用不是完全相同的（not identica）。靶腺激素、抑制素(FSH抑制)、睾酮和雌激素会产生负反馈抑制。然而，在月经周期和排卵期间，雌激素也起正反馈的作用。
垂体腺分泌性肿瘤
垂体腺瘤是垂体功能亢进的最常见的病因。这是一组多种类型的肿瘤，通常是良性的，生长缓慢但也可以具有侵袭性的。
垂体腺瘤常按大小分类:微腺瘤(microadenomas)，< 10mm；大腺瘤(macroadenomas)≥10-39 mm；巨腺瘤(giant adenomas)，≥40mm。进一步的分类将取决于组织学和免疫化学性质，以及腺瘤是功能性(分泌性)还是无功能性(无分泌性)。可通过免疫细胞化学分析、细胞基因产物的原位信使RNA (mRNA)检测进行垂体分泌性肿瘤的分类，最常用和最方便的方法是测量促激素( trophic hormone)和靶腺激素浓度。
ACTH的超量产生会导致皮质醇增多症(库欣综合征)。库欣综合征的发病率为每年百万分之0.7-2.4。垂体腺瘤(库欣病)占ACTH依赖性皮质醇增多症的75%-80%，15%-20%继发于ACTH异位产生。异位产生促肾上皮质激素释放激素（CRH）的肿瘤导致的库欣病是罕见的，约占ACTH依赖性库欣病患者的1%，并导致促肾上腺皮质激素增生（corticotroph hyperplasia）。导致异位促肾上皮质激素释放激素（CRH）产生增加的最常见肿瘤包括甲状腺髓样癌（ medullary thyroid carcinoma,）、嗜铬细胞瘤（pheochromocytoma ）和前列腺癌（prostate cancer）。库欣病在女性中更为常见，男女比例约为8:1，一般出现在20 - 40岁之间，是本综述的重点。
成年人体内生长激素的超量产生会导致肢端肥大症。肿瘤通常为大腺瘤，可呈稀疏颗粒型或致密颗粒型。稀疏颗粒型生长激素细胞腺瘤通常较大，在年轻女性患者中更为常见，增殖能力更强，有更大的侵袭性倾向。此外，生长抑素类似物治疗对致密颗粒型生长激素细胞腺瘤的疗效更好。肢端肥大症的临床特征包括例如下颌骨（ mandible）的扁平骨的骨骼过度生长，出现下颌前突（prognathism），足部和手部骨骼的生长导致鞋和戒指的尺寸增加；皮肤和皮下组织过度生长，皮肤赘生物增多；巨舌症（macroglossia）；心肌病；周围神经病变；由于软组织生长增加压迫正中神经导致腕管综合症，。其他异常包括糖耐量异常(空腹糖耐量受损/口服葡萄糖耐量试验或糖耐量试验受损)、Frank 型糖尿病（frank diabetes mellitus）、以及高血压、骨关节炎（osteoarthritis）、出汗过多等。此外，可以注意到血清磷酸盐水平的升高。在儿童中，在(如股骨、胫骨等)长骨骺板（epiphyseal plates）融合之前，生长激素超量产生会导致巨人症。如果不治疗，由于心血管和肺功能障碍，会导致致死致残率（morbidity and mortality ）增加。肢端肥大症的发病率为每年每百万分之5例，患病率为每百万分之60例。超过95%的肢端肥大症患者的生长激素垂体腺瘤是由生长激素细胞谱系产生的。在不到5%的病例中，肢端肥大症是由下丘脑或神经内分泌肿瘤过度分泌生长激素释放激素（GHRH）所导致的。异位产生生长激素是罕见的。
PRL分泌超量导致性腺功能衰竭、继发不孕和溢乳。泌乳素瘤约占所有垂体肿瘤的40%，据报道在女性中更为常见。GH和PRL协同分泌相对常见，在15 - 25%的垂体分泌性腺瘤中会发生协同分泌。协同分泌TSH或ACTH的混合性肿瘤也可能来自于单个细胞。
分泌促甲状腺激素腺瘤被称为thyrotropinomas （促甲状腺激素细胞腺瘤）或 TSHomas（TSH腺瘤） ，是一种非常罕见的甲状腺功能亢进（ hyperthyroidism ）并伴有甲状腺肿大（goiter.）的疾病。它们在功能性垂体腺瘤中所占比例不到1%，瑞典国家登记中心报告的发病率为每年每百万居民0.15例。分泌促性腺激素的肿瘤是临床上最罕见的，常伴有不育症。
分泌性肿瘤约占所有垂体前叶肿瘤的三分之二。关于功能性腺瘤的分布报道如下:GH 14%-30%；PRL 29% -60%；ACTH 13% -25%；促性腺激素13%；TSH1%。
虽然垂体特殊分泌性肿瘤的发病率可能对某些人群存在一定的偏好（ predilection ），但总体而言，两种性别的垂体腺瘤的发生频率之间无显著差异。此外，垂体腺瘤可以在生命的任何阶段被诊断，但在青春期前的年龄组（ prepubertal age）很少见。小的无功能性肿瘤通常是静默的，因其他疾病检查时在影像学检查中偶然发现的偶发瘤。垂体癌极为罕见。原发性垂体增生也不常见。而作为妊娠期共同生理特征，泌乳素细胞增生会导致垂体增大。在怀孕期间，垂体大小约增加两倍。结节性增生可累及单细胞类型，可类似功能性腺瘤。所有细胞类型都可能受累及，但PRL增生是最常见的,在妊娠期间,会导致PRL水平在约200μg / L。
分子学发病机制
垂体肿瘤的病因可能是多因素的，涉及多种启动和促进因素。许多这些因素可能只有在细胞转化后才会被诱导，因此并不是肿瘤真正的病因机制。良性单克隆垂体腺瘤起源于一种特定的细胞类型。垂体微腺瘤不常演变成大腺瘤，两者均会自行消退。垂体癌由腺瘤进展为垂体癌的病例非常罕见。此外，腺瘤的形成通常不是由垂体细胞增生引起的。这种行为突出了垂体腺瘤具有“可逆的”可塑性（ “reversible” plasticity ）的特点。在非内分泌肿瘤中常见的ras和p53等癌基因的激活导致的突变，在垂体腺瘤中一般未见报道。当存在ras和p53等癌基因的激活导致的突变时，它们与高度侵袭性垂体肿瘤有关。以下现象会在下丘脑垂体肿瘤发生中起作用:(a)许多垂体腺瘤仍然对下丘脑的刺激有反应,(b)垂体肿瘤可能自行消退,(c)成功应用生长激素抑制剂和多巴胺类似物（ dopamine analogues）使肿瘤缩小提示对下丘脑刺激有反应。
大多数垂体腺瘤是散发性的；然而，大约3%-5%的病例属于家族性的多发内分泌瘤1型(MEN-1)和Carneys复合征（Carneys complex），占大多数。Carneys 复合征(CC)包括心脏粘液瘤、皮肤色素沉着和垂体前叶及肾上腺肿瘤。
垂体腺瘤合并胰腺内分泌肿瘤和甲状旁腺瘤构成MEN-1综合征。MEN-1综合征相关垂体腺瘤的基因改变在散发性腺瘤中并不常见。MEN-1综合征具有常染色体显性遗传。一种名为MENIN的核蛋白的MEN1基因编码，在抑制转录激化（repressing transactivation ）以及调控转录、基因组稳定和细胞增殖等方面发挥作用。MEN-1综合征与染色体种系突变11q13有关。据报道，11q13的杂合性丧失发生在30%的散发性垂体肿瘤中。有人提出，散发性肿瘤中的MEN1突变在肿瘤的进展中发挥作用，但不是在肿瘤的起始中起作用。
与垂体腺瘤相关的其他遗传综合征包括与Carneys复合征（CC）肿瘤相关的垂体生长激素GH腺瘤。Carneys复合征（CC）的特点是由生长激素细胞起源的微腺瘤。Carneys复合征（CC）是由蛋白激酶,蛋白激酶A基因调节亚基I型α编码的位于17 q22-24的环AMP-依赖调节1型α(PRKAR1A)基因,的突变失活或大缺失（ large deletions ）所致。
McCune-Albright综合征是另一种与垂体腺瘤相关的遗传内分泌综合征。该综合征包括骨骼和皮肤缺陷和垂体病变。遗传缺陷是染色体20q13.2上GNAS1基因gsp突变的激活。有报道大约30%的散发GH分泌肿瘤中也存在gsp突变。gsp突变与Pit-1转录因子增加和GH合成增加有关。相对较新的描述的家族性孤立性垂体腺瘤(FIPA)描述的是一种遗传性垂体肿瘤而没有其他内分泌或其他相关异常。家族性孤立性垂体腺瘤(FIPA)约占垂体肿瘤的2%。
大约20%的家族性孤立性垂体腺瘤(FIPA)病例与芳基烃受体（aryl hydrocarbon receptor ）相互作用蛋白基因的种系突变有关，少数病例是X连锁肢端肥大巨人症（X-linked acrogigantism ）的X染色体上复制的结果。家族性孤立性垂体腺瘤(FIPA)可与垂体前叶的任何一种肿瘤有关，包括分泌性肿瘤和无功能性肿瘤，而GH肿瘤是最常见的相关肿瘤。这些患者在二、三十岁发病，更可能患有大腺瘤，肿瘤难治性更强，更有可能对治疗产生抵抗性。
在垂体腺瘤中已发现13q14区域的缺失。已有报道HRAS、CFOS、CMYC基因的扩增以及RB1、TP53、NM23抑癌基因失活参与垂体肿瘤进展。
在多种垂体腺瘤中均有报道垂体肿瘤转化基因(PTTG)为肿瘤基因。垂体肿瘤转化基因(PTTG)已被证明在垂体肿瘤中过表达并与肿瘤侵袭性相关。其在肿瘤发病机制中的确切作用尚不明确；然而，它与成纤维细胞生长因子（FGF）联合刺激血管生长。垂体肿瘤转化基因(PTTG)也被识别为属于securins一类的调控蛋白，在有丝分裂和调控染色体分离过程中发挥重要作用。
垂体肿瘤发生的其他因素包括生长因子如成纤维细胞生长因子-B (FGF-B)、肿瘤生长因子- B (TGF-B)和血管内皮生长因子。内分泌促激素因子也被描述具有促进垂体腺瘤形成左右。雌激素参与泌乳素细胞和促性腺激素细胞的有丝分裂，并显示转化生长因子-B（TGF-B）表达增加。没有突变事件与泌乳素瘤明确相关；然而,在泌乳素瘤被观察到雌激素受体ERαmRNA和PRL水平之间，肿瘤体积和转化生长因子（TGF）β1 mRNA之间，存在显著相关性,。促甲状腺激素细胞腺瘤（TSHomas）的发病机制尚不清楚。这可能部分是由于促甲状腺激素细胞腺瘤罕见(估计脑垂体腺瘤的1%-3%)。到目前为止，没有与促甲状腺激素细胞腺瘤相关的突变。最近报道泛素羧基末端水解酶8 (ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 8 ，USP8)基因为体细胞突变的热点，可在多达50%的促肾上腺皮质激素细胞腺瘤中发现。USP8的突变导致表皮细胞生长因子（EGF）受体(EGFR)溶酶体降解减少，从而使表皮生长因子的作用增强，这是由于EGFR细胞信号(促肾上腺皮质激素细胞功能的重要调节因子)的持续作用，该信号在库欣病中的表达增加。
表观遗传学变化，即DNA甲基化、组蛋白修饰和微RNA (miRNA)的作用也得到了探索研究。CpG(通过磷酸二酯键与鸟嘌呤核苷酸连接的胞嘧啶)岛岸（CpG island）甲基化，通常包括基因启动子区域，在转录调控中发挥作用。CpG岛岸的不适当的甲基化与基因静默有关。在特别是无功能性的垂体腺瘤中已显示Rb、P16 FGFR2,GADD45γ的抑制表达。
miRNA是一种小的(~22个核苷酸)非编码RNA分子，已有报道在细胞增殖、分化和凋亡中起重要作用。某些miRNA如miR-128、miR-122和miR26b与垂的分泌性肿瘤相关。
联系客服
