《Endocr Relat Cancer》 2018年 11月[25(11):R559–R575.]刊载波兰的Dworakowska D和英国的Grossman AB撰写的综述《Aggressive and malignant pituitary tumours: state-of-the-art.(进袭性和恶性垂体瘤进展)》( doi: 10.1530/ERC-18-0228.)
垂体腺瘤在许多方面是独特的。就转移方面而言，它们很少是恶性的；然而，他们可能是进袭性的(aggressive)。它们的癌变潜能是对转移的能力以经典的肿瘤学方法定义的，因此，将这一过程与进袭性行为区分开来是至关重要的，进袭性行为的特征是一种特殊的侵袭性（particular invasive）和/或复发性行为，以及对常见治疗方式的耐药抵抗性（resistance）。然而最近,包括第四版世界卫生组织(WHO)的内分泌肿瘤分类(2017)介绍的重要的变化,进袭性和恶性垂体肿瘤的诊断和管理垂以及ESE（欧洲内分泌协会）临床指南(2018),提出了重要的改变，尽管试图对临床上的进袭性（clinical aggressiveness）建立预测和/或临床预后标记仍然困难。在这篇综述中，我们关注的是一组垂体肿瘤，它在临床实践中造成了严重的问题，需要多学科的投入。我们总结了肿瘤侵袭性、进袭性和恶变的最新定义，以及组织学分类，并强调了关于进袭性和恶性潜能及其与治疗策略的关系的新考虑。
引言
垂体肿瘤占颅内肿瘤的10-15%。他们中的大多数为非侵袭性，生长缓慢，位于鞍内和/或推移周围组织;然而，有约25-55%的垂体腺瘤(PA)可能显示侵袭（invasive）和浸润（infiltrate）周围结构，包括海绵窦、骨质、蝶窦，以及【】不太常见的神经鞘(Hansen 等，2014；Meij等，2002)，为特征。垂体癌（PC）是一种罕见的临床疾病，只占所有垂体肿瘤的0.1-0.2%。肿瘤的恶性潜能是由转移的能力(包括颅脊髓和/或全身转移)所定义。垂体癌的早期鉴别是困难的，但适当管理仍然是至关重要的(Heaney 2014)。而对垂体肿瘤分子发病机制的研究也有很多综述(Dworakowska 和 Grossman 2009；Robertson 和Heaney 2016； Wierinckx等. 2017；），试图建立临床进袭性的预测和/或预后标志，大多不成功和/或存在争议。最近发表的共识指南(Raverot et al. 2018a)，在一定程度上是基于新的2017年WHO分类(Osamura 等. 2017a;Osamura等，2017b)，甚至提出淘汰“垂体腺瘤”这个术语为垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs) (Asa等，2017)，，与其他神经内分泌肿瘤(NETs)一样，具有侵袭性和恶性的变化倾向。因此，我们认为从我们个人的观点来考虑在这个不断发展的领域中所起作用的现状是及时的。
诊断
为了试图改进进袭性垂体肿瘤和垂体癌的诊断过程，发表了最新的欧洲内分泌学会(ESE)指南(Raverot等， 2018)2018年)。作者推荐对被认为在放射影像学上为侵袭性的肿瘤，且有异常快速的肿瘤生长速度，或尽管最佳的标准性治疗(外科、放射治疗和常规药物治疗)临床相关肿瘤仍然生长的患者，作出进袭性垂体肿瘤的诊断(R 2.1.1)。为了量化肿瘤大小、浸润性和生长性，他们建议在大多数情况下行MRI(R 2.1.2)检查。对所有这些进袭性肿瘤的患者(R2.1.3)都需要进行内分泌评估，以及或者是特定部位的症状或者是生化紊乱，加上放射影像学发现，还需要筛查转移性疾病以诊断垂体癌(R 2.1.4) (Raverot等， 2018)。如果未来的指导方针能够进一步帮助确定何时和如何评估进袭性肿瘤的恶性程度，会很有帮助。目前，恶性肿瘤的诊断尚需存在远处转移，但这可能极为有限。
“非典型性（atypical）”垂体腺瘤过去被定义为可能具有进袭性的肿瘤，按世界卫生组织(WHO)2004分类 (Hirohata 等， 2014)，存在Ki-67 (MIB-1)染色指数≧3%，p53蛋白免疫组化染色阳性。最新第4版WHO内分泌腺肿瘤分类以及最新的欧洲内分泌学会(ESE)指南，因其重复性差和预测价值低，而放弃使用这个术语。缺乏证据证明这种分类的效用和预测能力(Lopes 2017；Manojlovic-Gacic等，2018；Mete和Lopes 2017；Nishioka 和Inoshita, 2018;88 Raverot等，2018a)。
进袭性和侵袭性
垂体肿瘤的进袭性的定义在过去相当混乱，特别是由于缺乏特定的组织病理学特征。然而，进袭性垂体肿瘤，其表型介于垂体腺瘤和垂体癌之间，因生长迅速而表现出明显的临床特征，频繁复发，通常对常规治疗有耐药抵抗性(Colao等，2011)。尽管如此,垂体肿瘤的侵袭性并不总是与进袭性相关。
侵袭性垂体腺瘤表现出多种不同的病理特征和/或临床过程(Priola等. 2017)。其中一些显示有良性行为的腺瘤的组织病理学，即使已侵犯（invading）硬脑膜、骨质(bone)或周围解剖结构。此外，每个临床医生队进袭性和侵袭性的解释是不同的:这些术语经常交替使用，但它们有明确的不同，以及描述紊乱的特点上的不同方面的不一致的预测能力（describe differing characteristics with discordance in their predictive ability）(Sav等，2015)。
一些作者认为对特定结构(如蝶骨或斜坡)的侵袭，可以作为进袭性行为的指示性特征(Heaney，2014)。例如，大多数出现海绵窦侵袭的肿瘤可能仍然表现为懒惰的行为和缓慢的进展(Priola 等. 2017)。历史上，Hardy的“侵袭性(invasiveness)”分级中，只有III级(局部骨质侵蚀)和IV级(包括颅底的广泛骨质侵蚀)肿瘤被认为是真正具有侵袭性(Hardy,1969)。在广泛使用的Knosp分级中，根据影像上鞍旁/海绵窦的侵袭程度分级，只有III级和IV级腺瘤(尤其是IIIB级)，被认为是真正侵袭性的(Di Ieva 等. 2014；Knosp等，1993;Micko等，2015)(表1，图1)。
图1图例(左)，冠状位MR影像(中)和内镜下视图(右)。(A)0级:腺瘤不侵犯海绵窦间隙。因此，没有穿过海绵窦内和海绵窦上的颈内动脉（ICAs）的内侧面切线。(B)1级:穿过内侧面切线，但延伸不超过海绵窦内和海绵窦上的颈内动脉（ICAs）的横截面中心之间绘制的一条线（颈动脉间线)。(C)2级:肿瘤超出颈动脉间线但不超过海绵窦内和海绵窦上的颈内动脉（ICAs）外侧面切线。(D) 3A级:肿瘤向外侧延伸到外侧面切线的海绵窦内和海绵膜上的颈内动脉（ICAs）进入海绵窦上部间隙。(E) 3B级:肿瘤向侧方扩展海绵窦内和海绵膜上的颈内动脉（ICAs）侧方切线进入海绵窦下部间隙。(F)4级:完全包绕颈动脉。
AD,腺瘤;LCSW,海绵窦侧壁(见于移除海绵窦内侧壁后);MCSW,海绵窦内侧壁；PT,垂体腺。星号表示海绵窦内侧壁被侵犯，箭头所指为骨小梁。（获得奥地利维也纳的维也纳医科大学神经外科Engelbert Knosp 教授的许可复制，版权2015 E，Knosp。）
表1垂体肿瘤侵袭的系统分级(Hardy 1969； Knosp 等， 1993； Micko等， 2015)。
Knosp的海绵窦侵袭分级
0级 腺瘤未穿过颈内动脉(ICA)内侧面切线；
I级 穿过内侧面切线，但延伸不超过颈动脉间线，即在海绵窦内内和海绵窦上的颈内动脉横截面中心之间的线；
II级 肿瘤超出颈动脉间线，但不超过或达到海绵窦内内和海绵窦上的颈内动脉外侧面切线；
III级 肿瘤向外侧延伸至海绵窦内内和海绵窦上的颈内动脉的外侧面切线
IV级 海绵窦内颈动脉被完全包绕
Hardy蝶骨侵袭的分类
0级 外形正常完整；
I级 完整，底板膨胀；
II级 完整，垂体窝扩大；
II级 局部鞍区破坏
IV级 弥散的鞍区破坏
Hardy的鞍上和鞍旁扩展分类
对称性鞍上扩展
A级 仅扩展到鞍上池
B级 扩展到第三脑室隐窝
C级 扩展到整个三脑室前部
不对称性鞍旁扩展
D级 扩展到颅内硬膜外
E级 扩展到颅外硬膜外(海绵窦)
难治性肿瘤
一些作者建议将“难治性（refractory）”垂体腺瘤一词用于形容与良性腺瘤或垂体癌相比具有独特的病程进袭性（aggressive invasive tumours）垂体肿瘤。根据（北京协和医院的）Dai等的研究中的“难治性”垂体腺瘤，表现为Ki-67指数高，生长快，频繁复发，且对常规治疗和/或替莫唑胺的耐药性(Dai等，2016)。具体的标准包括，基于放射影像学的结果或术中发现，存在肿瘤浸润邻近结构。Dai等人不仅提出了使用的截断值为Ki-67 >3%，而且还包括肿瘤生长速度的增加，为每月>2%。然而，在大多数情况下，如此频繁地进行成像是相当困难的。.另一个特征是，用目前的治疗方式，不仅无法控制肿瘤生长和/或激素高分泌，还存在术后6个月内存在肿瘤的复发(Dai等，2016)。
内分泌肿瘤学与传统肿瘤学
我们看待垂体肿瘤，尤其是恶性的以及进袭性的肿瘤的方式有几个不同之处。这些差异不仅区别于“传统（classical）”肿瘤学上的肿瘤，而且与内分泌肿瘤学本身也有相当多的异质性。然而,在过去的几年中，垂体研究群体(pituitary community)改变了他们的方法。垂体腺瘤不再被认为是一种特殊的内分泌疾病，而是真实的肿瘤，不能简单地分为“腺瘤”和“癌”。与其他神经内分泌肿瘤(NETs)相似，所有的神经内分泌肿瘤都被认为具有恶性潜力，恶性是指局部侵袭性和复发性，以及对治疗的抵抗性，而且垂体癌，只是垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)谱系的一端(Asa等，2017)。这是一种更加肿瘤学的方法，允许在某些条件下适当使用化疗药物，为病人提供分层的和个性化的治疗方案(Lasolle和Raverot，2016)。
传统上对预测因子的理解与它们的预测对特定治疗的反应的值有关，而预后因素影响患者的生存率(总体生存率、无病生存率或无进展生存率)。这些术语以一种“通识性（liberal）”和混杂的（promiscuous）方式用于内分泌肿瘤学在比较不同的结果汇总时会使分析变得困难。
统计分析的解释也有类似的复杂性。在传统的肿瘤学中，某一标记物在单变量分析中的意义需要在多变量分析(同时分析和考虑几个特征)中成为一个独立的预后因素。包括纳入分析的病例数会影响结果的质量和强度。包含这些多重因素使得分析一系列罕见肿瘤的结果变得非常困难。其中一个例子来自 Zaidi等的研究 (Zaidi等. 2016)，在单变量分析中，将临床进袭性病变（与非进袭性病变相比），术前影像中，在MRI轴向直径上可能更大(2.9±1.9 cm 相比1.9±0.7 cm, p=0.02)，海绵窦侵袭的发生率较高(65.2% 相比 20.8%， p<0.01)，斜坡侵袭的发生率较高(60.9% 相比 0, p<0.01)。然而，在多变量分析中，只有Ki-67增殖指数的趋向有统计学意义(p=0.06) (Zaidi 等， 2016)。在该研究中，如果肿瘤在第一次手术后，需要额外的治疗干预，包括进一步的手术、药物治疗或放射外科治疗，则定义为临床进袭性的肿瘤。但在事实上，在整个队列的569个肿瘤中，(根据作者对进袭性的广义上的定义)只有23/569个肿瘤有临床上的进袭性过程(Zaidi等)，挑战他们研究结果的统计学意义。在另一项研究中，多变量分析表明Ki-67是唯一与肿瘤大小和复发呈正相关的因子，PTTG1和FGFR4因子染色无独立效应(Ramirez等，2012)。
p53肿瘤抑制蛋白
p53蛋白是肿瘤抑制基因的产物，在细胞凋亡、抑制血管生成和基因组稳定性中发挥作用。其表达具有预测价值，以前在许多癌症中得到评估(Dworakowska等，2009a)。由于野生型(wild)p53的半衰期较短，免疫组化通常无法检测到p53的生理水平,p53基因的某些突变,(由于其半衰期延长)，可能导致p53蛋白核聚集,从而能进行免疫组化检测。
p53作为垂体肿瘤临床侵袭性的标志物的可靠性仍是争论的主题(Heaney ，2011；Lopes 2017;Pernicone等，1997；Scheithauer等，2005；扎伊迪等，2016)。Ozer等发现，在41例垂体腺瘤中，复发的肿瘤有p53表达显著增加(p=0.002) (Ozer等，2003)。Thapar等报道70例垂体腺瘤和7例垂体癌，p53表达，最终(when conclusively present)也作为生物进袭性行为的标记物，具有诊断的价值(Thapar 等， 1996b)。Trouillas等基于410例患者术后随访8年的多中心病例对照研究提出垂体腺瘤预后临床病理分级(包括p53的评估)(Trouillas 等. 2013)。分类随后在不同队列中得到验证，显示p53的预后价值(Raverot等，2017)。相反的研究表明，p53是一个对肿瘤的进袭性和行为的不充分的标志物，，而且免疫组织化学检测到的p53蛋白实际上是一种野生型，因此与垂体肿瘤侵袭性无关(p=0.71) (Suliman等， 2001；Zaidi等，2016)。为此，新WHO分类建议，在日常使用中，它不是一个有用的进袭性标志物，虽然在某些情况下，可能有助于决策(Nishioka和Inoshita 2018;Osamura等,2017a;Osamura等,2017b)。
肿瘤细胞增殖
Ki-67抗原的MIB-1标记指数(LI)染色，与细胞增殖有关。近年来的研究表明，它具有在有丝分裂过程中作为表面活性剂起分离染色体的作用，因此是细胞分裂的标记物(Cuylen等，2016)。它在细胞分裂中起上调作用，参与核糖体RNA转录。从 Burger等(Burger等， 1986)对垂体腺瘤中Ki-67的最初报道，许多研究人员尝试将Ki-67值与临床病理参数相关联，以及寻找其在预测和预后中的价值(Heaney 2014；Heaney 2011；Raverot等，2018a；Salehi等,2009;Zaidi et al. 2016),许多已经在神经内分泌肿瘤(NETs）中实现(Kloppel, 2017;Panzuto等,2017)。Thapar等回顾了77例垂体腺瘤和垂体癌患者的Ki-67指数，提出3%的临界值(cut-off value)以区分侵袭性和非侵袭性腺瘤，具有97%的特异性，73%的敏感性 (Thapar等，1996a)；这个临界值因此在2004年被以前的WHO标准所采纳。然而，有几个研究组已经表示存在相互矛盾的结果，有支持使用这个标记可用来预测垂体肿瘤复发，也有反对其实际效用(Zaidi等，2016)。Salehi等,认为，关于Ki-67指数作用的相互矛盾的报告最有可能是对复发定义上的差异以及Ki-67免疫组织化学技术上的差异所造成的结果(Salehi等，2009)。
尽管存在不一致的结论，但会有助于对垂体肿瘤的肿瘤进袭性作为潜在预测因子提供信息。ESE（欧洲内分泌协会）指南推荐组织病理学分析中应包括对垂体激素的最低限度的免疫检测和 Ki-67增殖指数评价。他们还推荐在 Ki-67指数≥3%时，进行p53免疫检测和有丝分裂计数的评估(R2.2.1)。(Lopes 2017；Raverot等，2018a)。ESE（欧洲内分泌协会）还建议对组织病理学结果的解释应在临床、放射影像学和外科的背景下针对具体患者进行，特别需要提醒（cuveat）的是，没有任何一个单独的标记物足以预测肿瘤行为(R 2.2.2) (Raverot等. 2018a)。
组织学
在2017年修订了(第4版)世界卫生组织（WHO）内分泌器官肿瘤分类(Nishioka and Inoshita 2018)。这一新分类已在几个最新的和非常全面的文章中得到综述(Lopes 2017；Manojlovic-Gacic等，2018；Mete和Lopes 2017;Nishioka和Inoshita 2018)。根据最近关于肿瘤发生和进展的知识，在新的垂体腺瘤分类中引入了重要的改变(Lopes 2017；Osamura等，2017a;Osamura等，2017b)。新分类侧重于将腺-垂体-细胞谱系（adeno-hypophysial-cell lineage），用于垂体腺瘤的命名。在此基础上，对垂体转录因子进行评估，建议补充一个准确的诊断，特别是在激素阴性的肿瘤。随后，基于这一修订，零细胞腺瘤已被证明极为罕见，由于超灵敏技术已经表明，大多数以前报道的“零细胞”腺瘤实际上起源于促性腺激素(Nishioka 和 Inoshita 2018)。
腺-垂体细胞分化有三种主要途径，并具有相关的转录因子:促肾上腺皮质激素细胞(可由T-box垂体转录因子[T-pit]显示)，生长激素细胞/泌乳素细胞/泌乳素生长激素细胞/促甲状腺素细胞(可由垂体转录因子-1 [Pit-1]显示），以及促性腺激素细胞(可由类固醇合成因子- 1 [SF-1]和/或存在雌激素Receptor-α[ERα]中的GATA-2显示)。然而，目前仍然没有可靠的T-pit商业用抗体(图2)(Nishioka和Inoshita,2018)。
图2腺垂体细胞谱系和转录因子。促肾上腺皮质激素细胞是由T-pit和神经元（neuro）D1确定;促性腺激素细胞由类固醇合成因子-1(SF-1)、GATA-2和雌激素受体(ER)确定;生长激素细胞、泌乳素细胞、和促甲状腺素细胞由Pit-1确定(Nishioka & Inoshita 2018)。
如上所述，《WHO分类》第4版建议对肿瘤增殖标志物和如侵袭性等其他临床/放射影像学参数进行评估以预测进袭性（aggressive）。根据这一分类，“高风险腺瘤”是以生长迅速，放射影像学上的侵袭性，以及高Ki-67增殖指数为特征。这种分类确实强调了对腺瘤的识别存在更具进袭性(aggressive)的行为的“特殊变异”，所谓进袭性是指，不论组织学分级，有高度复发的可能性，其中包括稀疏颗粒型生长激素细胞腺瘤、多激素PIT -1阳性腺瘤、静默性皮质激素细胞腺瘤、男性泌乳素细胞腺瘤和Crooke细胞腺瘤(Lopes 2017;Mete和Lopes 2017)。此外，静默性促肾上腺皮质激素肿瘤也有进袭性的临床表现，包括局部侵袭(海绵窦、蝶窦、和骨质)，卒中及复发(Cooper 2015；Heaney 2014;Heaney 2011;Jahangiri等，2013; Mete 等. 2013；Webb等，2003；Xu等，2014)。Nelson综合征(在库欣病接受双侧肾上腺切除术后去除皮质醇介导的负反馈而发生)也与垂体肿瘤增长的倾向和转移进展有关(Heaney 2014；Kaltsas等，2005)。
Crooke细胞腺瘤是一种进袭性促肾上腺皮质激素垂体肿瘤:它们很常见具有侵袭性、复发性和可能进展为垂体癌(Heaney 2014；Heaney,2011)。一个31例Crooke细胞腺瘤的研究系列中，复发率为60%，24%的患者有多次复发，并有两名患者进展出现转移(George等，2003)。
T-Pit染色的免疫组织化学染色使得能够鉴别激素免疫阴性的腺瘤，以显示向促肾上腺皮质激素细胞谱系分化，这可能有助于识别更具进袭性的肿瘤(具有与静默性促皮质激素腺瘤相似的临床行为)(Lopes 2017)。
肿瘤的功能性及其他临床病理特征
不同亚型的垂体腺瘤的肿瘤学潜能各异。在Lv 等的研究中(Lv等. 2018)，临床进袭性病变(N=26)更有可能是功能性的(46.2%相比17.4%，p=0.0388)，男性更多见(65.4%相比21.7%，p=.0037)。临床进袭性腺瘤Ki-67指数较高[5.0 (5.3)% 相比 4.1 (1.3)%， p=0.0011]，表现为较大的肿瘤[11.83 (11.95)cm3 相比 5.39 (6.08)cm3， p=0.0174]。功能状态(p=0.009)以及性别(p=0.017)、Ki-67指数(p=0.024)作为临床进袭性的独立预测因子的的重要性，已经多变量分析所证实： Ki-67指数大于4.45%与较短无进展生存时间相关。无功能垂体腺瘤(NFPAs)不会引起与腺-垂体激素分泌过多有关的内分泌症状，并且临床表现以由于鞍区肿瘤肿块增长而出现的症状为特点。肿瘤组的组织病理学由于其异质性，对其生物学了解有限，方法上的问题多种多样，一直具有挑战性(Manojlovic-Gacic等，2018；Raverot等，2018b)。
Ceccato等最近报道了一系列连续同质的垂体腺瘤队列(N = 100)。无功能性垂体腺瘤（NFPAs）患者比功能性肿瘤的患者年龄大，而且诊断可能会被推迟，直到出现肿块占位症状，因为它们缺乏与激素分泌过多有关的症状。他们报道，即使单独分析静默性促肾上腺皮质激素腺瘤和促性腺激素腺瘤，静默性腺瘤和无功能性垂体腺瘤（NFPAs）之间的进袭性的特点也相似(Ceccato等. 2018)。
Ogawa等(Ogawa 等，2018)的一项对具有高增殖潜能的无功能性垂体腺瘤进行临床特征和中期进展的回顾性分析研究。845例无功能性垂体腺瘤（NFPAs）患者中53例Ki-67标记指数( LI)>3%的患者(占总数的6.3%)，最初采用手术治疗。在该队列中没有使用预防性治疗肿瘤残留，但对肿瘤进展给予挽救性治疗(salvage therapy)。大体全切除组(n=22例)与非全切除组(n=31例)比较显示大体全切除组无进展期明显延长(P<0.001)。作为挽救性治疗，采用伽玛刀放射外科治疗，11例患者中10例保持无进展。分割照射10例，结果2例保持无进展；死亡5例，其中3例转变为垂体癌，1例因额叶功能障碍出现痴呆，2例患者报告进展，需要额外的手术和伽玛刀放射外科治疗。2例患者接受替莫唑胺治疗，均最后死亡，包括1例转变为垂体癌。作者的结论是有高度增殖潜能的无功能垂体腺瘤（NFPAs)接受肿瘤全切除术，并用伽玛刀放射外科治疗作为挽救性治疗，预期预后良好。然而，这种疗法仅限于远离视觉通路的残余肿瘤，令人吃惊的是标准常规放射治疗的结果不佳。在一个更大的和更近的研究系列中，复发的无功能性垂体腺瘤(NFPAs)，随后接受标准外放射治疗的患者显示的复发率较接受观察的或单纯手术治疗的患者低。因此，放射治疗的效果可能要视治疗中心的情况而定，就像视具体的垂体瘤类型而定一样(Tampourlou等，2017)。
还应该强调的是，“功能性”是一个相对的概念:有些肿瘤可能是真正分泌的，并引起明显的功能综合症，而有些(实际上很少)可能显示无功能性，对垂体激素或转录因子免疫染色完全阴性。事实上，许多肿瘤可能表现出转录因子甚至激素免疫染色阳性，而未出现功能性综合征，“静默性肿瘤”，而另一些则可能表现出轻微的生化异常，可能被称为“悄声肿瘤（whispering tumours）”。因此，实际上实践中存在一个功能性的范围(Drummond,2018)。
进展与恶性变
“良性”垂体腺瘤的恶性变一直是一个有争议的问题，缺乏对从良性到进袭性/恶性特点的进展的了解。垂体癌被认为要么是新生的，要么更常见，来自先前存在的“良性”腺瘤的恶性变(Lopes 等， 2005；Sbardella等，2016；Scheithauer等，2005)。高度进袭性的转变，包括恶变为垂体癌, 属于罕见的, 相比其他腺瘤类型发生的恶变，主要发生在分泌泌乳素和分泌ACTH的肿瘤，可能是因为这些肿瘤不太可能显示衰老的标志物(Alexandraki 等， 2012)。目前还不清楚这些进袭性腺瘤会发展成垂体癌的比例，最重要的是，如何预测何时可能出现垂体癌恶变(Mete和Lopes 2017；Pernicone等，1997；Ragel和Couldwell，2004)。当不符合的(non-compliance)被排除在外，初步药物治疗脱逸控制，(如报道的泌乳素腺瘤)可能与肿瘤分化有关，因此存在恶变的可能性(Sbardella等，2016)。
有几个病例报告显示第一次出现垂体腺瘤及其向垂体癌转化之间的潜伏期取决于肿瘤的内分泌功能类型:据报道ACTH分泌垂体癌的平均潜伏期为9.5年，分泌泌乳素的垂体癌的平均潜伏期为4.7岁(Yang等， 2016)。
侵袭性机制与其他恶性肿瘤相似，是建立在能够自由地通过细胞外基质和血管内皮，上皮-间质转化，通过血流传播，的基础上，有证据表明基因表达调控可能起作用(Gurlek等，2007)。据说，垂体癌转移活性的根本机制仍然不明，且在原发灶的基因表达的变化并不总是与转移瘤一致的(Pei等，1994)。
如果我们试图评估在恶变中既往放疗的作用，事情就会变得更加复杂。据报道，放射与发展成纤维肉瘤有关，但也可诱发垂体腺瘤恶性变(Casson 等。 1986；Tanaka等，2013)。Tanaka等提出一个病例，报告显示经放射治疗和伽玛刀治疗后发现脑脊液转移，怀疑对垂体和颅内肿瘤的反复放射治疗可能会诱发恶性变与多发性脊柱转移(Tanaka等，2013)。然而,这一想法很难得到证明，因为进袭性肿瘤更容易接受照射，这种相关性并不能证明因果关系。
Krueger等提出的一个不寻常的病例使情况更加复杂(Krueger和Seibly,2017年)。他们报告一名52岁男性患者通过开颅手术切除垂体腺瘤。肿瘤在手术后三年在手术通路附近复发，并在两年后切除前缓慢增大。从技术上，这种病变可以定义为垂体癌；然而，这个病例的继发肿块的起源是相当不易了解的，继发肿块的组织学与初次切除的相似(Krueger和Seibly 2017)。当该患者接受射波刀治疗后初次手术后的残留肿块，没有证据支持放射治疗会明确诱导出现垂体腺瘤(Minniti等， 2005)，仍然有可能存在医源性沿手术通路种植(Taylor等，1994)。Tanaka等人描述一例患者垂体腺瘤初次手术13年后发生多个幕上、小脑和颈椎硬脊膜上的转移(Tanaka等,2013)。因此，即使是明显良性腺瘤也需要长期随访(Krueger和Seibly,2017)。
然而，大多数进袭性垂体肿瘤需要多次手术以及放射治疗，目前看来虽然证据不完全 .手术治疗方式和放射治疗不太可能是主要的恶性转化的媒介(Tanaka等，2013)。
相较其他垂体癌而言，促肾上腺皮质激素垂体癌远处转移的发生率非常高(Tanaka等，2013):71%的分泌ACTH-垂体癌和57%分泌泌乳素的垂体癌则表现为系统性的播散（systemic dissemination），而非出现颅内转移瘤(Pernicone等，1997)。生长激素细胞肿瘤很少是恶性的，远处转移极其罕见。然而，Taya等描述一例分泌GH腺瘤患者发生颅内播散，，初次经蝶窦手术治疗垂体“腺瘤”后7年需手术治疗(Taya等， 2004)。Endo等报道一例66岁妇女恶变出现异位产生GH的垂体肿瘤，主要位于斜坡。最初表现包括左侧动眼神经和外展神经麻痹，明显具有进袭性的特征。手术后最初的组织学检查显示肿瘤细胞有轻微的细胞核不规则，但没有有丝分裂。有趣的是，尽管Ki-67为8.7%，p53免疫组化却呈阴性。初次手术后仅2例个月，肿瘤急剧增大，引起蛛网膜下腔出血。第二次手术标本的病理结果显示肿瘤组织学有明显改变，包括明显的核异型性，Ki-67增加到27.7%，p53染色阳性，而前期GH的免疫阳性减弱(Endo等， 2018)。Lenders和McCormack最近报告无功能性垂体腺瘤(NFPAs)恶变(Lenders和McCormack，2018)。
垂体癌
垂体癌是一种罕见的高死亡率的疾病，其发病率低，带来诊断上和治疗上的挑战。根据2004年WHO分类.垂体肿瘤以前被分为典型性、非典型性和垂体癌。如上所述,目前WHO的标准已放弃将肿瘤分级为“非典型”，因为其局限性预后值(Lopes 2017;Mete和Lopes,2017)。
垂体癌的诊断通常是在不寻常的症状,如听力丧失、共济失调、运动障碍或颈部肿块，出现后，促进进一步诊断测试(Kaltsas 等，2005)。转移很少在疾病早期的临床表现中占主导地位，偶尔，仅在死后才发现(Kaltsas等，2005；Kemink等，1999；Petterson等，1992；Stewart等，1992)。早期识别垂体肿瘤有进展风险为垂体癌的风险是困难的，没有组织病理学或免疫组织化学分析的结合已得到结论，能够识别垂体腺瘤进展为垂体癌。患者出现进袭性亚型肿瘤和组织学特征肿瘤，并伴有多次复发，应引起怀疑。
在2018年Yoo等(Yoo等，2018年)发表的一份分析报告之前，还没有大型临床试验或大型患者样本的回顾性分析。已发表的垂体癌分析显示，尽管接受积极治疗，垂体癌诊断后1年的死亡率高达66%，8年接近80%(Pernicone等，1997；Ragel和 Couldwell，2004)。在Yoo等的综述中，纳入了69项研究，其中有72例独特的病例，显示相比女性，垂体癌在男性较为常见(55.6%相比44.4%)。平均诊断时年龄为46.3岁。促肾上腺皮质激素细胞肿瘤最为常见(34.7%)，其次是泌乳素瘤(23.6%)和零细胞瘤(15.3%)。从垂体肿瘤诊断到出现转移平均潜伏期为9年。患者接受手术治疗(100%，平均2.76次)，放疗422例(占84.7%)，化疗（33.3%，22.2%接受替莫唑胺治疗）。患者死亡率为54.8%，诊断后平均死亡时间约为10个月(Yoo等，2018)。
在Yoo等的分析中，垂体癌分别有43.1为颅内的或37.5%为脊柱的转移灶。肝转移占13.9%。分别有11.1%颈部淋巴结转移及9.7%的骨转移。中枢神经系统转移，占58.3%，全身转移占31.9%，8.3%的患者中枢神经系统和全身均有转移(Yoo等， 2018)。然而, Pernicone等之前报道，分别有71%和57%的分泌ACTH和分泌泌乳素的垂体癌，报道出现全身播散而非颅内转移瘤(Pernicone等，1997)。
分子生物学
我们对垂体肿瘤分子血发病机制的认识有限，恶变为垂体癌不利于新的治疗策略或提高现有策略的有效性。之前的许多评论都证明基因促进恶变，血管生成，侵袭，转移和复发。虽然这些基因和蛋白质中的大部分有关的下游机制、诊断或治疗应用，还没有完全得到分析，它们至少有潜力成为候选的垂体癌生物标志物和/或指导个性化治疗的分子靶点(Dworakowska和Grossman 2012；Yang等。2016)。
垂体癌很少发生在遗传性综合征中:例如，已有记载到伴有MEN1突变的垂体癌患者(Gordon et al. 2007；Scheithauer等，2009；Scheithauer等，2005），而至今AIP、PRKAR1A、DICER1和GPR101突变则与转移性播散没有关联(Tufton等，2017)，尽管有报道一例SDH-B种系突变的患者(Tufton等，2017)。最近已
发表的全面Yang等撰写的综述性文章(Yang et al. 2016)显示出明显的相关性随着肿瘤细胞周期的进展，血管生成，转移，侵袭和细胞周期蛋白D1、VEGF、MMP-9、miRNAs、和p21Cip1的上调， 可能导致腺瘤向垂体癌的恶性变。研究小组还发现了下调的因素，包括MGMT、p16Ink4A、p27Kip1、Bcl-2、Bax、Bcl-x和MT3涉及细胞周期、凋亡、肿瘤抑制、代谢、和增强TMZ敏感性(Yang 等，2016)。
垂体腺瘤和副神经节瘤的同时发生是罕见的事件。这种相互关联首次在1952年被描述(Iversen 1952)，但只是在最近在这些病例中的某些患者，潜在的基因突变已被阐明(Tufton等，2017)。五个琥珀酸脱氢酶(SDHA-D, SDHA2F)基因中的一个突变是最常见的，其次是MEN1和RET基因突变(Denes等，2015；Gill等， 2014)。与SDH突变相关的垂体肿瘤具有较强的进袭性表型，常见于散发性肿瘤。垂体腺瘤发生于有SDH突变的患者，或带有体细胞突变的腺瘤最多见的是泌乳素瘤，其次是促性腺激素腺瘤和生长激素细胞肿瘤(Denes等，2015)。如上所述，已有报道，一例垂体癌患者存在丁二酸脱氢酶B亚单位(SDHB)突变和副神经节瘤病史(Tufton等)。
亚型III垂体腺瘤，现在称为“多激素Pit-1阳性腺瘤”,属于临床无功能性腺瘤，相比常规零细胞肿瘤，侵袭性更强，复发更频繁。Richardson等的研究表明，这种垂体腺瘤的具体特征是免疫组化检测到的高尔基体增大碎裂（enlarged and fragmented Golgi apparatus）。他们随后进行全转录组测序(RNAseq)和定量RT-PCR检测4个这样的肿瘤和4个传统的零细胞腺瘤：在所有的多激素Pit-1阳性肿瘤中，高度上调的基因包括2个分泌的蛋白，即 ARG2和SEMA3A，参与抑制T淋巴细胞的活性。在所有这些腺瘤中，高度下调的基因包括HLA-B，表明由腺瘤至细胞毒性T细胞的抗原表达降低：他们还发现T淋巴细胞总浓度相对下降。这些结果提示，多激素Pit-1阳性腺瘤能有效地抑(Richardson等，2017)。
基因筛查
ESE（欧洲内分泌协会）的指南指出，推荐对非进袭性（non-aggressive）垂体肿瘤患者,根据年轻时出现垂体或内分泌肿瘤或有上述疾病的家族史，需要进行生殖种系的基因测试(R 2.2.3)。即使这些推荐有用，它们背后的证据质量分级非常低(+000)(Raverot等， 2018a)。
ESE指南概要
ESE（欧洲内分泌学会）指南提供进袭性垂体肿瘤和垂体癌的诊断、治疗和随访的临床指南(Raverot等， 2018a)。作者按照GRADE(Grading of Recommendations Assessment,Development and Evaluation,《评估、发展和评价建议的分级》）系统对文献进行系统综述。Raverot等纳入采用一线和二线治疗进袭性垂体肿瘤和垂体癌的14项单臂队列研究(患者总数= 116人)到他们的分析中，其中大多数患者接受替莫唑胺治疗(n = 11项研究，患者总数= 106例)。在该综述中,替莫唑胺治疗对近一半的患者有阳性的治疗效应(47%;95%置信区间CI:36 - 58%)。指南还获得来自ESE(欧洲内分泌学会）对(165例)进袭性肿瘤患者的调查所得到的数据的支持(McCormack等，2018)。ESE推荐进袭性肿瘤或垂体癌的患者应该由多学科专家团队(内分泌学医生，神经外科医生，垂体病理学医生，神经放射学医生，放射肿瘤学医生，医学肿瘤学医生，R 1.1.1)讨论和管理。他们推荐手术应由有丰富的垂体手术经验的神经外科医生进行，并在考虑选择其他治疗方法之前，进一步与神经外科医生讨论重复手术(R3.1.1和R3.1.2，这些推荐背后的证据质量分别分级较低 (++00) (Raverot 等. 2018a)。他们推荐使用最大耐受剂量的标准药物疗治疗，以控制肿瘤生长(R 3.3.1)。垂体肿瘤的药物治疗的最新综述总结了目前可用来治疗功能性肿瘤所有药物(Langlois等，2017)。对于无功能性肿瘤,推荐进行放疗，针对尽管接受了手术，临床上相关肿瘤仍然生长的患者，推荐在外科及标准药物治疗后使用放射治疗(R 3.2.1，++00)。应考虑辅助放疗，针对临床相关侵袭性肿瘤残留的患者，且病理标志物(Ki-67指数，有丝分裂计数，p53免疫检测)强烈提示进袭性行为(R 3.2.2， +000)。不同的放疗选项(考虑到肿瘤大小和位置，病理)应在接受由放射肿瘤学专家指导的治疗前加以讨论(3.2.3)。最后，指南提供了关于进袭性肿瘤的随访应该是终身性的资料(R 4.3， ++00)。监测中要求开展放射影像学和生物化学两方面的评估；(在大多数情况下)每3-12个月进行一次MRI成像，由先前的肿瘤生长速度和/或(接近重要结构)肿瘤位置决定(R4.1，+000)，而应该在临床背景下，每3-12个月重复进行完整的内分泌评估进(R4.2，+000)。
Trouillas等的一篇综述补充了ESE(欧洲内分泌学会）的调查，并对一些临床病理发现进行详细的评论，明确区分进袭性肿瘤与垂体癌(表2)(Trouillas等. 2018)。作者强调，鉴于恶性垂体肿瘤的诊断仍然是困难的，而进袭性肿瘤和真正的垂体癌一样会作为肿瘤进展的结果导致过早死亡，他们认为进袭性肿瘤应被认为是具有恶性潜能的肿瘤(表3)(Trouillas等，2018)。随后适当地达成了共识意见，认为所有的垂体肿瘤应考虑为垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)，而其他部位IDE神经内分泌肿瘤通常被认为是有恶性潜能的(Asa等，2017)。
表2 125例进袭性垂体肿瘤(APT)和40例垂体癌(PC)之间的相似点：根据Trouillas等的图表修订
性别(%)
肿瘤类型(%)
Ki-67≧3%
P53免疫组化（%）
死亡率（%）
进攻新垂体肿瘤
男性65
促肾上腺皮质激素细胞45
81
73
28
垂体癌
男性63
促肾上腺皮质激素细胞48
85
78
43
表3潜在垂体神经内分泌肿瘤(PitNET)行为：根据Trouillas等（2018）的图表修订
MRI
病理
分级
手术和?或药物治疗
+放射治疗
替莫唑胺TMZ
临床分类
非侵袭性(60-65%)*
无增殖性
1a
治愈
无需(n/a)
无需(n/a)
腺瘤
有增殖性
1b
治愈或缓解
无需(n/a)
无需(n/a)
侵袭性（35-40%）*
无增殖性
2a
疾病持续
控制
无需(n/a)
侵袭性垂体神经内分泌肿瘤（PitNET)
有增殖性
2b(10%）
疾病持续
复发进展
需要
进袭性垂体肿瘤(ATP)：有恶性倾向的侵袭性垂体神经内分泌肿瘤（PitNET)
3
疾病持续
转移
需要
垂体癌(0.2%)*
*外科研究系列中的发生频率；
替莫唑胺（Temozolomide）
替莫唑胺(TMZ)是一种口服烷基化药物，已经成为一种很有前途的治疗进袭性肿瘤和垂体癌的方法。。关于其应用的进展Syro等(2018)刚刚作了概述，所有我们简单地再强调最重要的事实。替莫唑胺已被证明不仅会引起垂体肿瘤缩小，也会在很多情况下使分泌过多的激素正常化。从而形成进袭性肿瘤治疗措施的重要组成部分，尤其是相对于高耐受性，无不良反应而言(Raverot等，2018a)。然而，它在治疗顺序中的作用尚不清楚，但毫无疑问许多病例的改善是暂时的，而且常有复发和再生长(Hirohata等. 2014, Lasoll等，2017，McCormack等，2018)。
TMZ（替莫唑胺）有口服形式和能穿过血脑屏障使其优于其他化疗药物(Losa等，2016)。它的作用通过O6位置的甲基化鸟嘌呤形成一个强有力的细胞毒性DNA加合物，在DNA序列中引起干扰并导致凋亡(Knizhnik等，2013)。MGMT是一种DNA修复酶，在鸟嘌呤O6位置逆转烷基化，可除去烷基化加合物并对替莫唑胺诱导的促凋亡作用有抵消作用 (Almalki等，2017)。替莫唑胺得抗肿瘤疗效在高水平的MGMT活性下是有限的，因为这被认为会抵消烷基化对肿瘤DNA的修饰 (Bello等，2006)。免疫组化的MGMT评估及其与治疗反应性的相反关系是由Kovacs等和McCormack等提出的，他们认为MGMT低表达会给出更好的效应，相比之下，MGMT高表达，显示抵抗性(Kovacs 等， 2007，2008年，Almalki等，2017，McCormack等，2018)。然而，在MGMT染色有效应者和无效应者两者之间有相当多的重叠，而且MGMT的评估技术高度可变。因此，对具体的病例，依赖这样一个因素来决定TMZ的使用是不明智的。
另一个影响TMZ抗肿瘤效果的因素是的失配修复通路，（mismatch repair pathway ，MMR）。它参与由DNA复制错误或通过DNA损害引起的DNA碱基错配的去除。参与这一过程的，在肿瘤对治疗起反应中发挥重要作用的基因(如MSH2, MLH1, PMS2和MSH6)发生了突变。失配修复通路(MMR)介导对某些形式的DNA损伤诱导有反应，可以修改碱基结构的药物，包括烷基化剂，如替莫唑胺（TMZ）。失配修复通路缺陷(NMR-deficient)细胞由于对细胞周期的抑制和对这些化合物的凋亡反应，对化疗产生耐药抵抗性。MSH6染色阴性与替莫唑胺(TMZ)治疗耐药有关,且肿瘤持续生长(Martin等总结，2010)。
在现有证据的基础上，ESE指南建议，在标准性治疗失败后，TZM单药治疗应作为一线化疗(R3.4.1， ++00)(一般为150-200 mg/m2连续5天，每28天，R3.4.3， +000)。在最初三个治疗周期后应该评估治疗效应(R3.4.2， ++00)，但仅对有应答的患者，连续治疗至少6个月(R3.4.7， +000) (Raverot等，图3)。由于MGMT状态对TZM的应答反应具有预测价值，需要由神经病理学专家进行免疫组化评估，MGMT高表达提示缺乏应答反应；然而，也可能有例外R 3.4.6 (++00) (Raverot等，2018a)，我们个人不会依赖这个来制定治疗决策。
图3 进袭性垂体肿瘤（APT）和垂体癌(PC)使用最大耐受剂量标准药物治疗失败后按ESE指南为控制肿瘤生长的方法。MGMT状态* - ESE建议对由神经病理学用免疫组化对MGMT状态进行评估。MGMT高表达提示缺乏反应；然而，也有例外((++00) R 3.4.6) (Raverot 等， 2018a,b)
TMZ（替莫唑胺））治疗时需要仔细临床观察潜在的副作用和血液学参数监测与肝功能检测(R3.4.4， +++0)。对一组肿瘤生长迅速而尚未达到放射治疗的最大剂量的患者，TMZ联合放疗可能是有益的(R3.4.5， +000) (Raverot 等. 2018a)。
McCormack等最近的一项调查证实TMZ（替莫唑胺）作为一线化疗药物治疗进袭性垂体肿瘤和垂体癌的作用。这项调查提供了关于预测TMZ反应的标志物的进一步资料，包括激素活性，低MGMT和同步放疗，所有这些都与更好的反应有关。(2015年12月- 2016年11月)给ESE成员的电子问卷调查的数据中包括40例垂体癌，125例进袭性肿瘤和1例未分类病例，诊断时年龄中位数为43岁(范围4 - 79岁)。在这一队列中，69%的肿瘤属于激素活跃的，最常见的功能性亚型是促肾上腺皮质激素型(45%)。Ki- 67指数并不能区分进袭性肿瘤和垂体癌。对166例患者中的157例，采用TMZ作为一线化疗药物，在治疗结束时(中位9个周期)出现放射影像学完全反应的(CRs)，部分反应的(PR)、疾病稳定的(SD)和疾病进展)的(PD，分别占6%、31%、33%和30%。同时接受放射治疗和替莫唑胺的患者一般更常出现总体反应，而出现放射影像学完全反应的(CRs)则仅见于MGMT表达低的患者。有趣的是，相比无功能性肿瘤，与MGMT状态无关，激素活性肿瘤更可能对TMZ有应答反应。完全有反应的（CR）, 部分有反应的（PR）患者，和疾病稳定的患者（SD），中位随访12个月，分别有25%、40%、和48%的患者出现进展(McCormack等，2018)。然而，尽管初步结果令人鼓舞，似乎只有一半的患者接受TMZ治疗有效果，而且不能对进袭性肿瘤提供长期的控制(Lasolle & Raverot，2016； Losa等，2016；Halevy & Whitelaw ，2017)。其他药物的疗效差，强调需要确定额外附加有效的治疗方法(McCormack等，2018)。
垂体肿瘤对替莫唑胺耐药的替代疗法
ESE指南为对TZM治疗无效应或后续复发的患者提供了建议。对于TZM治疗曾有应答反应但随后复发的患者，第二次试验性三个周期可以作为治疗方案R3.4.9(+000)。对在TZM治疗中有快速肿瘤进展的患者，应考虑试验应用其他全身细胞毒性治疗。专家们在已报道的不同的化疗药物中，无法提出具体的治疗方案R3.4.8 (+ 000)。历史上在替莫唑胺治疗以前，就有报道称洛莫司汀/5-氟尿嘧啶（lomustine/5-fluorouracil ）联用效果较好，能以最小的毒性给药，虽然反应率只有14% (Kaltsas等，1998年)。
对于有孤立性转移瘤的患者，无论如何讨论开展全身系统性治疗，需要考虑制定局部治疗方案，r3.5.1(+000)的(Raverot等， 2018年)。
一些病例报告建议其他化疗药物联合替莫唑胺使用可能是有用的。Thearle等报道一例进袭性ACTH腺瘤联合卡培他滨和替莫唑胺治疗。该病例,虽然肿瘤显著缩小，血清ACTH水平显著下降，5个月后出现复发，转变为更为恶性的表型(Thearle等， 2011)。
在不同垂体肿瘤亚型中，生长抑素受体(1型、5型和2型)有广泛的表达(Cakir等， 2010 a, b)。Bode等报道一例广泛传播的颅内和全身性转移的分泌ACTH的垂体癌，用替莫唑胺（TMZ）和帕瑞肽(pasireotide)治疗,联合TMZ治疗肿瘤控制12个月，并在随后的9个月使用帕瑞肽单药治疗 (Bode等，2010)。
已经显示在PET/CT扫描中有垂体摄取68Ga-DOTATATE或其他放射标记的生长抑素类似物增加(Xiao等， 2015)，提示肽受体放射性核素治疗(PRRT)可能是对替莫唑胺耐药的垂体肿瘤的另一种选择(Goglia等， 2008)。然而,文献中报道的病例很少。一个对多巴胺激动剂耐药、对放射治疗有抵抗性、对生长抑素也耐药的泌乳素巨腺瘤，使用111In-DTPA-octreotide（奥曲肽治疗），肿瘤缩小50%以上，维持2年(Baldari等，2012年)。Maclean等报道三例患者，一例是无功能性垂体癌，一例是静默性促肾上腺皮质激素肿瘤，另一例是混合性分泌生长激素和泌乳素的肿瘤，都接受177Lu-DOTATE治疗。40个月是只有无功能性垂体癌表现为疾病稳定(SD) ，其余2例迅速进展直至死亡(Maclean等， 2014)。
垂体肿瘤PI3K/Akt/mTOR信号上调(Dworakowska等，2009b)，以及mTOR抑制剂的抗增殖作用，依维莫司（everolimus）(用于垂体细胞系或原代培养)，在体外实验中得到证明(Cerovac等，2010)。Jouanneau等报道一例分泌ACTH的垂体癌，使用依维莫司联合奥曲肽治疗；然而，这种联合治疗既不能控制肿瘤的生长，也不能控制ACTH的分泌(Jouanneau等，2012)。
表皮生长因子受体(EGFR)，在体内和体外的分泌泌乳素、生长激素和促肾上腺皮质激素的肿瘤中，激活MAPK和AKT通路，刺激细胞生长和激素的产生。拉帕替尼(lapatinib),一个双HER2/EGFR抑制剂，以及更特异性的EGFR抑制剂，吉非替尼（gefitinib）在体外具有抗增殖作用(Fukuoka等，2011a,b)。两例耐药的泌乳素大腺瘤患者接受拉帕替尼治疗6个月，第一例患者的泌乳素水平下降了78%，肿瘤大小缩小22%；而第二例，泌乳素水平下降了42%，观察到的肿瘤大小保持不变(Cooper等，2014)。目前正在进行的临床试验在更大的切除后复发的无功能性肿瘤患者、对多巴胺激动剂治疗耐药的泌乳素瘤患者、并在复发库欣病患者的队列中验证了这些令人鼓舞的结果(NCT00939523；https://clinicaltrialsgov/ct2/show/ NCT00939523 ）(Lasolle & Raverot 2016)。
在恶性垂体肿瘤的治疗中尝试抗血管生成的治疗。Ortiz等，报告一例进袭性静默性促肾上腺皮质激素肿瘤，替莫唑胺治疗后发展为垂体癌。引入抗血管内皮生长因子(贝伐单抗bevacizimab)治疗，并且实现对肿瘤的控制26个月(Ortiz 等， 2012)。我们最近治疗的一例进展性转移性促肾上腺皮质激素肿瘤患者接受卡培他滨，洛莫司汀和贝伐单抗的肿瘤，疾病稳定(SD)将近6个月，但他最终因感染性疾病死亡(未发表的数据)。
在各种恶性肿瘤中程序性死亡1 (PD-1)阻滞剂显示持久的客观反应，以及这种免疫疗法的关键预测指标是PD-L1和CD8+肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）表达。Wang等最近的一项研究报道,PD-L1常在有进袭性行为的功能性垂体腺瘤中表达；免疫治疗因此可能会是进袭性垂体肿瘤的一个有希望的治疗选择。191例垂体腺瘤患者否回顾性参与了这项研究，其中分别包括106例无功能性腺瘤(NFPAs, 55.5%)，40例泌乳素瘤(20.9%)，31例分泌GH的肿瘤(16.2%)，9例促肾上腺皮质激素腺瘤(4.7%)和5例多激素腺瘤(2.6%):36.6%为PD-L1阳性，86.9%为CD8+ TILs阳性。与无功能性肿瘤组相比(34.3%），功能性肿瘤PD-L1免疫染色阳性(58.8%)较为常见（P = 0.000)。此外,PD-L1的表达率与发生血液中泌乳素、生长激素、促肾上腺皮质激素和皮质醇的增高密切相关。相反，CD8+ TILs免疫染色阳性只与血生长激素(GH)水平升高有关。为分析病理结果免疫标志物,PD-L1表达与泌乳素和生长激素免疫染色及Ki-67指数较高有关，而CD8+TILs仅与泌乳素免疫染色相关(Wang等， 2018)。
总结
世界卫生组织（WHO）垂体肿瘤分类的最新变化和新的ESE（欧洲内分泌学会）指南阐明对垂体肿瘤的一般性评估，尤其是“进袭性肿瘤”。有越来越多的有考虑认为所有这些肿瘤都属于一般的神经内分泌肿瘤的变异，因此，至少有一些潜在的恶性肿瘤。虽然Ki-67指数是有用的，但没有关于这种潜能的特定的组织病理学标记物，而且在进袭性肿瘤和垂体癌之间的界限是模糊的。此外，从确实无功能性的肿瘤到高度分泌的肿瘤似乎存在一系列的功能性的谱系。因此，除了病理学以外，在考虑最佳治疗策略时和治疗顺序时，还需要考虑放射影像学上、外科学上和临床上的因素。(通常经蝶窦)手术,(以各种形式)放射治疗，以及最近的替莫唑胺治疗，可能全都会发挥作用，但在未来一个更精确地了解肿瘤的发生可能会对我们有所帮助定制个性化的治疗方案，并针对最具进袭性的肿瘤运用更多的特定靶向治疗。就目前而言，幸运的是，大多数垂体肿瘤仍然是良性的，且容易得到控制。
