《Clinical Medicine Insights Endocrinology and Diabetes.》杂志 2020年 6月 24日在线发表沙特阿拉伯和阿联酋的AlMalki MH, Ahmad MM, Brema I, 等撰写的《临床无功能垂体腺瘤诊治进展的临床综述。Contemporary Management of Clinically Non-functioning Pituitary Adenomas: A Clinical Review.》（doi: 10.1177/1179551420932921. ）。
无功能垂体腺瘤(NFPAs)是良性垂体肿瘤，约占所有垂体腺瘤的三分之一。他们典型的表现为有肿块占位效应的症状，导致出现垂体功能减退、视觉症状或头痛。大多数NFPAs在诊断时为大腺瘤(直径>1厘米)，偶尔可以长得很大，侵袭海绵窦引起急性神经压迫，一些患者可能由于垂体卒中而发生急性出血。尚不完全清楚从良性到恶性垂体肿瘤的进展；然而，遗传和表观遗传的异常可能与此有关。无功能垂体癌极为罕见，仅占所有垂体肿瘤的0.1%至0.5%，表现为颅脑脊髓、脑膜或远处转移，且无激素分泌过多的特征。经蝶入路垂体手术是有症状的NFPAs的首选治疗方法；然而，完全切除大腺瘤并不总是可能的。肿瘤复发是常见的，在10年的随访中有51.5%的肿瘤复发，并对总体预后有负面影响。辅助放射治疗可以减少和防止肿瘤的生长，但以显著的副作用为代价。NFPAs中存在生长抑素受体2型和3型(SSTR3和SSTR2)和D2特异性多巴胺能受体(D2R)，为此类肿瘤的治疗开辟了新的前景。在NFPAs患者的综合结果中，多巴胺激动剂的效果已经成为一种非常有前途的治疗方式，因为它可以使30%的患者的肿瘤大小缩小，约58%的疾病稳定。尽管缺乏对死亡率的长期研究，现有的有限证据表明，NFPA患者的标准化死亡率(SMR)高于一般人群，尤其是女性的标准化死亡率高于男性。诊断时高龄和使用较高剂量的糖皮质激素进行替代治疗是唯一已知的增加死亡率的预测因素。
引言
无功能垂体腺瘤(NFPAs)是由腺垂体细胞产生的良性垂体肿瘤，占所有垂体腺瘤的三分之一。随着计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)广泛应用于各种临床疾病，导致大量垂体病变偶然被诊断，即所谓的垂体偶发瘤。NFPAs的临床表现从偶然发现到出现危及生命的卒中。无功能垂体腺瘤的诊断缺乏与肿瘤相关激素高分泌的临床和生化证据。典型的NFPAs患者通常表现出肿块占位效应的症状，而不是隐匿发展的垂体功能障碍。在诊断时有中枢性尿崩症(CDI)是罕见的，应提醒医生考虑其他诊断，如颅咽管瘤和垂体炎，这些疾病起病时更可能有中枢性尿崩症(CDI)。无功能性垂体腺瘤根据大小可分为微腺瘤和大腺瘤。外科手术、放射治疗(RT)、药物治疗或仔细监测是目前可用的处理选择。本文综述了NFPAs的流行病学、诊断、治疗和随访方面的文献。
流行病学
垂体腺瘤是一种常见的脑病变，诊断频率越来越高。根据放射影像学和尸检研究，垂体腺瘤在一般人群中的患病率估计约为15%。事实上，垂体腺瘤是第三常见的中枢神经系统肿瘤，仅次于脑膜瘤和胶质瘤。无功能垂体腺瘤（NFPAs）约占所有垂体腺瘤的三分之一，占所有垂体大腺瘤的四分之三。NFPAs是垂体腺瘤的第二常见类型，仅次于催乳素瘤，在大多数流行病学研究中，估计患病率为7- 41.3例/ 10万人口，标准化发病率为0.65 -2.34例/ 10万人口。无功能垂体腺瘤通常在40岁后被诊断，与男性相比，女性出现的年龄较早。关于性别分布的数据不一致。
大多数垂体腺瘤起病为散发性的，但也可能作为遗传性内分泌综合征的一部分发生。在2项不同的研究中，多发性内分泌瘤-1型(MEN 1)患者中，NFPAs分别占所有垂体腺瘤患者的14.7%和42.3%。在一项对138例家族性孤立性垂体腺瘤(FIPAs)的大型多中心回顾性研究中，28例为NFPAs，几乎占FIPAs患者的五分之一。有意思的是，一例30岁男性NFPA患者在种系SDHA突变的环境中被诊断。与散发性NFPAs相比，家族性NFPAs的诊断时间平均早8年，且更具侵袭性。
临床表现
NFPAs的临床表现谱从无症状的一端到危及生命的垂体卒中的另一端，各不相同。诊断通常是偶然的且经常延迟。由于缺乏激素分泌特征。患者典型表现为肿块占位效应的症状，如头痛、视力丧失、眼肌麻痹（ophthalmoplegias）或与垂体功能低下相关的症状。不论垂体腺瘤的大小，头痛都是常见的，并且是进行影像学检查的最常见原因之一，这些影像学检查导致有约五分之一的患者发现偶发性NFPAs。鞍内压力升高、硬膜拉伸(stretching)和三叉神经疼痛通路激活是头痛的可能机制。视野缺损是肿块占位效应的特征，是由肿瘤压迫视交叉所引起。典型的视觉缺陷是双侧偏盲，但压迫部位不同，视野丧失的模式不同，从完全到部分，从单侧到双侧。慢性严重压迫可导致视乳头水肿、视神经萎缩、视力下降和瞳孔异常，这些可隐匿起病。向鞍旁伸展引起的海绵状窦侵袭会影响颅神经，可导致眼肌麻痹、上睑下垂、复视或斜视。最常见的受累颅神经是动眼神经，其次是外展神经，而滑车神经或三叉神经受累较少见。对脑实质、硬膜和其他周围结构的侵袭可能导致颞叶癫痫、颅内高压和梗阻性脑积水，而肿瘤的向下扩展可能侵蚀鞍底导致脑脊液(CSF)鼻漏。
NFPA并发垂体卒中，是由急性出血或缺血性事件引起的危及生命的临床事件。典型情况下，病人会出现突然的严重头痛、呕吐、视力障碍和伴有或不伴有意识水平的改变。急性激素功能不全是常见的，特别是中枢肾上腺功能不全，可能发生在高达70%的患者中。无功能垂体腺瘤是卒中最常见的既存腺瘤类型，约占卒中病例的45% - 82%。NFPAs可能在垂体卒中队列中有过多表现，因为由于垂体卒中造成的损害，在评估时肿瘤的功能性不明显。
对垂体卒中的病理生理学尚未完全了解，但肿瘤灌注和代谢及其血供之间的不匹配等内在因素可能影响卒中的发生。外科手术、放疗（RT）、动态垂体刺激试验、多巴胺激动剂(DA)治疗、凝血障碍和抗凝药物的使用被认为是诱发因素。然而，大多数患者(约75%)可能在没有任何诱因的情况下出现卒中。
垂体卒中患者中，男性、大腺瘤和海绵窦侵袭更为常见。患者卒中后腺瘤可自行消退。然而,长期随访是必要的。一些患者可能出现肿瘤再生长（regrowth）,特别是那些有肿瘤残留或没有接受过放疗（RT）的患者。
在NFPA造成的激素功能障碍中,因为增大的肿块阻断泌乳素细胞的多巴胺抑制所产生的垂体柄效应，常见有轻度的高泌乳素血症，但很少超过95 ng / mL。
垂体功能低下隐匿地发生，并且常常不被发现。部分垂体功能减退约占37% - 85%，而全垂体功能低下约占6% - 29%。生长激素(GH)轴最常见受影响，61%至100%的患者显示有生长激素缺乏的生化证据。性腺轴受影响的患者占36%至96%；中枢性甲状腺功能减退占8% - 81%，而中枢性肾上腺功能不全占17% - 62%。
虽然大多数NFPAs在诊断时为大腺瘤，但中枢性尿崩症（CDI）却很少见。CDI的存在应该提醒医生考虑其他鞍区病变，如颅咽管瘤、垂体炎或恶性肿瘤。性腺轴病变占30%，中枢性甲状腺功能减退占28%，肾上腺功能不全占18%，生长激素轴病变占8%。甚至在微腺瘤中也可见部分垂体功能减退，30% - 42%的患者至少有一个轴受到影响。
诊断和评估
垂体腺瘤按其大小分为大腺瘤(≧10毫米)和小腺瘤(<10毫米)。磁共振成像是评价鞍区和鞍旁肿块及其鉴别诊断的金标准。值得注意的是，在鞍区也有类似垂体腺瘤的其他病变。在蝶鞍被侵蚀的情况下，CT扫描是必要的，以评估蝶鞍的骨性解剖。
大腺瘤患者和有肿块占位效应症状的患者需要仔细对眼睛和视野检查。神经外科医师大会已经发布了术前眼睛评估指南，这可能为恢复提供预后因素，并有助于记录术后变化。老年患者和视力丧失超过4个月的患者术后视力恢复的机会较低，需要给予适当的指导。
NFPA是一种排除性诊断。因此，在将垂体肿块标记为NFPA之前排除激素分泌过多是至关重要的，(基础检查包括上午8时血清皮质醇、IGF1、T4、促甲状腺素)。所有垂体偶发瘤或NFPA患者的激素分泌过多和分泌不足的实验室评估见表1。排除泌乳素瘤是非常重要的，因为它是唯一可以用药物治疗的垂体瘤。因此,当很大的垂体大腺瘤患者的泌乳素的值并不像预期的那样高，应在稀释下测量泌乳激素,在这种情况下,(在标注为NFPA之前)，血清泌乳素水平应该按 1:100的血清样本稀释后重新测量，以排除由于高剂量吊钩效应（high dose hook effect）造成虚假的低值的可能性。
表1 鞍内肿块的垂体功能评估
检测：
血清IGF1,早晨9点的皮质醇，泌乳素，FSH/LH,（女性）雌激素/（男性）睾酮，TSH和FT4
检测激素的超量分泌：
●如果IGF1升高，进一步检测评估GH的超量
●无论临床是否有怀疑，可考虑筛查糖皮质激素超量(夜间地塞米松抑制试验、24小时尿游离皮质醇、午夜唾液皮质醇)，
检测垂体功能低下：
●如果怀疑生长激素缺乏（GHD）的患者，建议进行生长激素刺激试验。对于GHD特征明确和其他3项记录到的垂体激素缺乏的患者，可以避免GHD的生化检测。可进行胰岛素耐量试验/GHRH +精氨酸/胰高血糖素试验。
●肾上腺机能不全(AI)的表现是基线皮质醇水平<3μg/dL和皮质醇水平>15μg/dL,可能排肾上腺机能不全除(AI)的诊断。可采用下列动态试验(促肾上腺皮质激素刺激试验/ITT/低剂量促肾上腺皮质激素刺激试验)检查中枢性肾上腺机能不全。30或60分钟时，皮质醇峰值低于18.1μg/dL(500 nmol/L)表明肾上腺机能不全。
对于有多发性内分泌瘤个人或家族病史的患者，还需要适当的筛查和随访。
此外，在没有典型的高催乳素血症症状的情况下，实验室检查结果可以显示高泌乳素水平。因此，评估有巨泌乳素的存在，以避免临床混淆和不适当的处理是重要的。
高泌乳素血症的生理和病理原因及其对解释泌乳素结果的意义，不应与真正的肿瘤性高催乳素血症相混淆。
在缺乏MEN1综合征或Carney复合征临床证据的年轻垂体大腺瘤患者中，应考虑家族性亚型，如带有种系芳基烃受体相互作用蛋白突变的家族性孤立性垂体腺瘤（FIPA）。
发病机制
大多数垂体腺瘤是散发性的。腺垂体细胞肿瘤发生的病理机制包括癌基因的激活、肿瘤抑制基因的失活、表观遗传改变和microRNAs的异常。据估计，80%的垂体腺瘤至少有一个细胞周期调节因子发生改变。哺乳动物不育-20-样激酶(Mammalian sterile-20-like kinase，MST4)，已被证明在促性腺激素来源的NFPAs中上调，刺激在垂体腺瘤中已知的致瘤因子p38、AKT和HIF1。
无功能/静默性生长激素腺瘤缺乏编码Gs蛋白的GNAS基因的散在突变，大约40%的生长激素腺瘤会发生这种突变。虽然已知泛素特异性蛋白酶8 (USP8)在功能性促肾上腺皮质激素腺瘤中经常发生突变，但在无功性/静默性促肾上腺皮质激素腺瘤中则不是这样。NFPAs中很少有种系突变，而琥珀酸脱氢酶基因(SDHx)的突变可导致NFPAs发生一系列综合征。
病理组织学分类
NFPAs的分类和分级原则在最近出版的世界卫生组织(WHO)第四版内分泌肿瘤分类中有概述，它建立了一个更精确的和细胞谱系特异性的系统。这种新方法是基于垂体前叶(腺垂体)激素和垂体特异性转录因子的表达。最新WHO的另一个变化是，不典型腺瘤的废除和高风险垂体腺瘤的引入，包括具有特定组织学亚型的肿瘤，通过有丝分裂率评估细胞增殖升高，以及通过影像学和/或组织学评估Ki-67标记指数和侵袭性生长的证据(表2）。
表2.无功能垂体腺瘤的分类、转录因子、激素含量和肿瘤行为。
肿瘤类型
转录因子
激素
行为
促性腺激素细胞
SF1
β-LH, β-FSH, α-SU
—
促肾上腺皮质激素细胞
T-Pit
ACTH
高风险
生长激素细胞
Pit-1
GH
高风险
泌乳素细胞
Pit-1
PRL
—
多激素细胞
Pit-1
GH, PRL, TSH, α-SU
高风险
双发/三发NFPA
不同的
不同的
—
零细胞
无
无
—
管理
NFPAs的治疗方案包括观察、手术、放疗（RT）和药物治疗。无功能性垂体腺瘤可能很复杂，最好在有丰富垂体腺瘤管理经验的专门中心应该经多学科小组(MDT)讨论。每个病人都需要根据个人情况合理地考虑最合适的选择（表3）。
表3每个选项的管理选项/策略和原理(指证)。
管理选项/策略
原理/指证
保守（不治疗）
微腺瘤，无压力影响，肿瘤随着时间过去生长的可能性低
手术
垂体手术已是NFPAs的治疗选项。
药物治疗
肿瘤完全切除不可能给药物治疗留下足够的空间
放疗
未完全切除的有症状患者或术后肿瘤复发的患者应进行第二次手术和/或放疗
观察
由于NFPAs在有症状和无症状患者中都会被诊断出来，肿瘤随时间增长的概率是监测的主要依据；因此，了解肿瘤的自然史是很重要的，因为它可以让我们了解哪种肿瘤可以随着时间的推移被观察到。在一项对包括648例NFPAs患者的14个观察组的回顾中，65%的患者有大腺瘤，35%有微腺瘤。随访1 - 8年在MRI上肿瘤扩大与初始肿瘤大小相关(419例垂体大腺瘤中的96例患者,96例(23%)有肿瘤大小增加,而272例患者(65%)有肿瘤大小的稳定和51例(12%)患者显示肿瘤大小缩小)。然而，在229例微腺瘤患者中，23例(10%)肿瘤大小增加，189例(83%)肿瘤没有变化，17例(7%)肿瘤大小缩小。实质性肿瘤比囊性肿瘤有更大的生长趋势。8例垂体卒中患者中有7例发生在大腺瘤组，而只有1例发生在微腺瘤组。新的垂体激素缺乏发生率为2.8 / 100患者-年，仅在增大的大腺瘤中被发现。据报道，肿瘤大小的倍增持续时间范围在0.8年到27.2年之间，报道的肿瘤的增大率有巨大的变异性。肿瘤大小倍增和初始肿瘤大小之间没有相关性。前瞻性随机对照研究中，观察性方法及其建议以专家意见为基础。
手术
处理NFPAs的主要目的是减轻因腺瘤增大而引起的肿块占位效应，使手术成为首选治疗方法，但保留正常垂体也是非常重要的结果。虽然整体肿瘤切除是一个目标，但完整切除的好处必须与积极手术的风险相平衡。即使手术不能治愈，它也会对几乎所有的病人造成相当大的减瘤和体积减小。一般来说，手术指征包括有症状的患者，表现为视力丧失、神经功能障碍和激素缺乏，最近出现的p例有梗阻性脑积水。在无症状的患者，手术将被考虑，如果即将视觉损失和有可见的解剖症状。急性垂体卒中的手术适应证在目前的实践中已经发生了变化，如不像以前指出的那样，手术干预并不适用于所有病例，而只适用于有视力缺陷和意识水平恶化的患者。
手术中小心地将肿瘤从正常垂体及周围硬脑膜剥离，以最小程度的对垂体的操作，可保持正常垂体功能，从而避免对神经血管结构的损伤。为了尽量减少脑脊液漏的可能性，在手术中需要考虑许多因素，包括脑脊液转移方法和使用自体脂肪或阔筋膜移植关闭硬脑膜。
多年来，显微蝶窦手术(TSS)一直是治疗的标准。然而，随着近年来内镜可视化技术的不断进步，内镜技术已被认为是一种主要的替代方法。有限的照明和较小的视野是显微方法的一个小缺点，而内镜方法有较好的照明和全景可视化的，但代价是图像是二维的而不是三维的；在理论上，后一种方法可以更好的切除和骨性暴露。尽管如此，两种方法在手术结果和手术范围方面是安全有效的。此外，基于多种因素的个性化治疗方法对确定最佳治疗策略至关重要。
在所有手术入路中，肿瘤大小和海绵窦侵袭被发现是影响总切除率的不利因素。经颅入路使用较少，如经蝶入路不合适；然而，对一些有重要的鞍上伸展的患者，经颅手术是必须的。推荐经颅和经蝶窦联合入路。
Penn等人最近回顾了手术治疗的结果，报告56.4%到90.0%的患者最初出现视野和视力缺陷，而约89.7%的患者改善了头痛。虽然针对NFPAs的研究有限，但在所有类型腺瘤的患者中，有16% - 48%的患者垂体功能减退得以恢复。有趣的是,Alfio等报道老年病人的手术结果，与年轻的患者相比,这些老年患者被认为有较高的风险，没有发现与年轻患者相比,手术结果有统计学上的差异，证明在老年患者TSS是一种安全有效的治疗选择。此外，他们发现老年患者术后视力结果没有差异。
在5年的随访期间，肿瘤复发的概率,直接受肿瘤切除程度的影响，次全肿瘤切除的患者显示放射影像学上和症状的进展率分别为61%和17%,而只有12%的完整切除肿瘤的患者有肿瘤复发。最常见的并发症是视力丧失、垂体功能减退、中枢性尿崩症（CDI）和很少发生的对颈动脉血管的损伤，Penn等报道的总发生率为9.1%。术后持续的脑脊液漏可导致脑膜炎、颅腔积气和颅内出血。鼻出血、结痂和鼻中隔穿孔是其他并发症。手术后肿瘤复发是一个问题，可能需要对有症状的患者进行第二次手术和/或放疗。
药物治疗
遗憾的是，肿瘤的全切除术并不总能为药物治疗(表4)和放疗（RT）(表5)留下足够的空间。残留和复发的肿瘤是常见的，这影响总体预后。在5年和10年的随访中，复发率分别高达24.4%和51.5%。辅助放疗（RT）可以减少和防止肿瘤生长，但以有显著的副作用为代价。
表4用于NFPAs的药物和药物种类。
多巴胺受体激动剂（DA）
生长抑素受体配体（SRLs）
SRLs和DA联合治疗
替莫唑胺
肽受体放射性核素治疗（PRRT）
促性腺激素释放激素(GnRH)受体激动剂和拮抗剂
奥曲肽介导的肿瘤靶向细胞毒药物交付
叶酸受体介导的药物靶向
靶向PI3K/AKT/mTOR通路
表5 NFPAs放疗临床适应证和放疗技术
NFPAs的放疗适应证
目前的放疗技术
1.术后或药物治疗后残留或复发的疾病
1.三维适形放疗（3DCRT）
2.调强放疗（IMRT）
2.病人拒绝或不符合手术或药物治疗的条件
3.容积调强放疗（VMAT）
4.立体定向放射外科(SRS)或立体定向放射治疗（SRT）
5.分割立体定向放射治疗
NFPAs中生长抑素受体2型和3型(SSTR3和SSTR2)和D2特异性多巴胺能受体(D2R)的发现为此类肿瘤的治疗开辟了新的前景。已经发表了一些使用药物调节这些受体的病例报告和小型前瞻性研究。虽然目前还缺乏大型的安慰剂对照临床试验，但这些研究已经表明药物对NFPAs中的功能性垂体瘤以及不完全切除后的功能性垂体瘤的疗效。
多巴胺受体激动剂
多巴胺受体激动剂（DA）的作用源于这样一个事实，即无论它们的细胞谱系起源如何，大多数垂体腺瘤都表达多巴胺受体，在过去的30年里，一些研究已经证明，在NFPAs中多巴胺受体的存在和功能。在早期的研究中溴隐亭和诺果宁（quinagolide）是首选的药物。然而，最近的研究中使用了更强和特异性的D2R激动剂卡麦角林。一项使用溴隐亭，平均随访40个月的小型研究的结果显示，大约78.8%的患者实现了肿瘤控制，而未接受治疗的患者只有33.3%实现肿瘤控制。值得注意的是，在残留肿瘤有增大迹象出现之前就开始采用DA治疗的控制率达到90%，而在病程较晚时采用DA治疗的控制率为61.5%。
在NFPAs中使用 DA的临床经验由Colao等分析,27.6%的接受DA治疗的患者被报道有肿瘤大小缩小的累积证据，肿瘤稳定率在90%以上，而只有8.5%的病人有肿瘤再生长。在另一项更大规模的研究中，55例患者接受了卡麦角林作为肿瘤再生长的预防性治疗，而24例患者仅在肿瘤再生长明显的情况下才使用卡麦角林。这项研究表明，预防性治疗对患者肿瘤控制有效率为87.3%，而对照组为46.7%。与治疗反应差相关的因素是：男性、年轻和术前肿瘤体积大。然而，基于对手术标本中D2R表达的分析，我们目前还不能预测NFPA对治疗的反应。基于现有数据，DAs可用于NFPAs患者预防术后残留肿瘤的再生长，从而减少二次手术或放疗的需求。然而，该方法的有效性有待进一步研究。
生长激素抑制素受体配体
生长抑素的抗增殖和抗分泌作用是通过与5种不同亚型的生长抑素受体(SSTR)结合来介导的。它们在NFPAs上广泛表达，其中SSTR3是最丰富的亚型，其次是SSTR21。由于这个原因，生长抑素受体配体(SRLs)，如奥曲肽和兰瑞肽，在过去30年被研究和应用于治疗NFPAs患者。奥曲肽LAR在81%的NFPA患者中显示术后残留肿瘤稳定，但对肿瘤收缩作用有限，对视野缺损和垂体功能无影响。另一项关于对未通过手术治愈的NFPA患者的研究报告称，使用高剂量奥曲肽(1200μg/日)3至6个月后，4例患者中有3例的视野缺损得到改善，肿瘤残余体积没有明显变化。类似的数据来自另一项研究，该研究显示，在肿瘤体积没有变化的情况下，皮下奥曲肽治疗1个月后，50%改善了视野缺损。一项对NFPAs患者进行长达12个月奥曲肽治疗的长期随访研究的发现表明，只有2 / 9(22%)的患者肿瘤体积显著增大。帕瑞肽（Pasireotide）迄今尚未在NFPA患者中进行研究。因此，在进一步研究其安全性和有效性之前，不应使用。
综上所述，SRL治疗对NFPAs的肿瘤收缩作用有限;尽管如此，在大多数患者中，它在稳定和防止肿瘤残留再生长方面具有潜在的作用，但是需要长期研究来评估它在NFPA患者管理方法中的地位。
SRLs + DAs联合治疗
Colao等报告了10例垂体手术失败的患者，在联合使用兰瑞肽加卡麦角林治疗6个月后，肿瘤残留体积显著缩小，平均视野缺损改善。然而，临床经验非常有限。目前，由于资料和研究的缺乏，此类联合治疗的应用缺乏证据基础。因此，需要进一步的研究来确定联合治疗在NFPAs患者中的作用。
替莫唑胺（Temozolomide）
替莫唑胺(TMZ)是一种口服烷化剂，自2006年6月起主要用于多形性胶质母细胞瘤的治疗，也用于垂体癌和进袭性（aggressive）垂体腺瘤的治疗。TMZ对进袭性垂体腺瘤和垂体癌的治疗效果分别为55%和58%。最近,报道TMZ治疗有效性的数据，在大约100例垂体腺瘤中，NFPAs的反应率为22%(6/27)，据报道进一步有48%(13/27)疾病稳定,但必须指出,相对于其他分泌垂体腺瘤的反应率，NFPAs的反应率有点低，而TMZ治疗后的复发率却较高，范围在50%。
替莫唑胺仍然是进袭性和复发性垂体腺瘤和垂体癌的重要治疗选择，但需要大规模的研究来确定其有效性、适当的剂量和治疗持续时间。
肽受体放射性核素治疗
使用放射性标记生长抑素类似物的肽受体放射性核素治疗是一种替代治疗方案，通过对表达这些受体的肿瘤进行针对性的精确治疗，通常用于肠道的转移性神经内分泌肿瘤。然而，这种方法在垂体腺瘤的临床经验仅限于少数病例报告。
促性腺激素释放激素受体激动剂和拮抗剂
Colao等人分析了在NFPAs中使用促性腺激素释放激素(GnRH)类似物的临床经验，其中对肿瘤体积和视野缺损没有任何有益影响。
奥曲肽介导的肿瘤靶向细胞毒药物交付
最近一种靶向抗癌药物交付的方法是通过将强效化疗药物与SSTR2优先生长抑素类似物偶联。这使得药物可以在受体的特定部位传递，减少全身的副作用，并增加其抗肿瘤的功效。阿霉素、甲氨蝶呤和紫杉醇就是这样使用的。尽管它们在体外有效，但由于在体内对SRL连接细胞毒性药物的精细酯键的水解作用（hydrolysis of the delicate ester bond linking cytotoxic drug to the SRL），它们的临床应用受到限制。使用可分裂的二硫化物插层连接剂（cleavable disulfide-intercalating linker），阿霉素-奥曲肽生物偶联物（doxorubicin-octreotide bioconjugate）已经被开发出来，并被发现抑制AtT20小鼠垂体细胞中促肾上腺皮质激素(ACTH)的分泌。对垂体、胰腺和乳腺癌细胞系的细胞毒性也被报道。虽然很有希望，但需要进一步的研究来确定这种治疗方式对癌症和进袭性垂体肿瘤患者的临床价值。
叶酸受体介导的药物靶向
针对叶酸受体α靶向治疗方法的探索，导致叶酸受体α特异性单克隆抗体的出现，以及叶酸与抗癌药物的结合，目前已进入肺癌和卵巢癌临床试验的早期阶段。在NFPAs中，在信使RNA (mRNA)和蛋白水平上都可以看到有叶酸受体（FR）的过表达，但在正常垂体组织或分泌性垂体腺瘤中不存在。具有高Ki-67增殖指数的侵袭性大肿瘤表现出有较高的表达。在来自NFPA患者的原代细胞培养中，FR靶向脂质体阿霉素显示的抗增殖、抗侵袭和促凋亡活性令人鼓舞，在进袭性垂体肿瘤的管理中具有潜在价值。根据癌症个性化/精准治疗概念的要求，需要根据肿瘤的分子特征及其微环境选择患者进行特定的靶向治疗，使用99 mT c-Folate SPECT-CT检测有FRα-表达的 NFPA 有助于识别服从FRα-靶向治疗的肿瘤。
靶向PI3K/AKT/mTOR通路
与其他垂体腺瘤相比，无功能垂体腺瘤具有较高的AKT和cyclin D1 mRNA表达水平，这与早期复发有关。肿瘤大小与mTOR通路的调控蛋白RAPTOR和RICTOR的侵袭性和表达水平呈正相关。因此，抑制PI3K信号自然成为垂体肿瘤和NFPA的一个有价值的治疗靶点。有报道使用依维莫司，在NFPA原代培养中细胞存活率显著降低，凋亡增强。对NFPA 患者使用PI3K-AKT-mTOR的双重抑制剂，NVP-BEZ235，报道有抗增殖效果,而在对雷帕霉素单药治疗耐药的细胞中,奥曲肽联合方案降低少蛋白激酶B(AKT)磷酸化作用，恢复雷帕霉素敏感细胞额的敏感性和抗增殖性作用。
尽管所有这些都很乐观，伊维莫司-奥曲肽联合治疗ACTH垂体癌的结果令人沮丧，其在NFPA管理中的作用需要进一步研究。
放疗
术后常规放疗（RT）不再适用于NFPAs的治疗，只有当海绵窦受累不能手术切除和/或术后存在明显的肿瘤残留时才应考虑。按照神经外科医生大会的的指南,对有症状的患者行不完全切除术或手术后肿瘤复发的患者应采取第二次手术和/或放疗（RT）的管理。尽管有良好的功效,在过去有限使用放疗（RT）是由于如放射性辐射照射垂体功能低下和神经系统损害等长期放射性副反应的潜在风险。最近在成像技术、软件系统和辐射剂量传递等方面的进展显著改善了整体结果。表5总结了在NFPAs背景下放疗（RT）的临床背景和技术。在表5中列出的所有技术的治疗结果是相似的。然而，垂体周围健康组织暴露于放疗和治疗持续时间可能不同，这可能影响治疗相关的副作用和患者的便利。三维适形放疗需要更简单的治疗计划，而调强放疗(图1)、体积调强拉弧治疗和立体定向放射外科/立体定向放射治疗(SRS/SRT)则需要相对先进的治疗计划。直线加速器装置是上述放疗（RT）技术最常用的传输方式。其他使用的治疗机有:Tomo放疗、射波刀、伽玛刀、质子和其他带电粒子。治疗中常用锥形束CT、兆伏电压CT和正交片来验证病人的体位。
图1。垂体腺瘤调强放疗计划图像:(A)轴位图像，(B)冠状位图像，(C)矢状位图像，(D)剂量体积直方图，显示靶区和危及器官每体积受照的剂量。粉色连续线表示大体靶体积(GTV)，深蓝色线表示计划靶体积(PTV)。红色辐射剂量云表示100%，而边缘的深蓝色云表示处方剂量的50%。。
放疗（RT）剂量
标准剂量分馏通常使用的剂量在45至55Gy之间，每日分割剂量为1.8至2.0Gy。因此，需要25至28次分割来提供全部剂量，每星期5次分割5至6周完成。有时，使用每日两次分割间隔6小时分割大小为1.2Gy来提供总剂量55.2Gy。SRS/SRT剂量分割使用12至20Gy的单次分割。另外，25Gy可以以5天疗程实施。对于直径>2.5到3cm的病变和/或累及前部视路的病变应谨慎使用。分割立体定向放射治疗剂量分割为25至28天，每日分割为1.8至2.0Gy，总剂量为45至50Gy。
常规放疗（RT）
Minniti等回顾并分析了13个NFPAs常规放疗（RT）的大的研究系列的疗效，其中10年和20年的肿瘤控制率分别为80% - 90%和75% - 90%。垂体功能低下是最常见的长期并发症，约有20% - 30%的患者在5年时发生，且发生率随时间增加而上升。视神经及颅神经损伤的发生率为1%- 5%。关于继发性脑肿瘤的风险，10年和20年的累积风险率分别为2.0%和2.4%。已观察到认知能力下降和脑血管疾病的并发症发生率较高，但目前尚不清楚辐射的作用和所作贡献。
立体定向放射外科
根据Minniti等人的分析，SRS治疗NFPAs的几个大型回顾性研究系列的结果显示，5年肿瘤控制率在90%到95%之间。在20%到60%的患者中观察到肿瘤缩小，同时在大约25%的患者中观察到眼球运动和视觉功能的改善。最常用的技术是伽玛刀。研究发现，12至20Gy的边缘剂量与20Gy以上的剂量同样有效;然而，低于12Gy的剂量被发现与较差的结果相关。较大的肿瘤体积、鞍上伸展和低的照射剂量与较差的肿瘤控制结果相关。
垂体功能低下仍然是最常见的长期副作用，5年后观察到的发生率为10%至40%。1%到4%的患者可见视觉障碍和颅神经功能障碍，而放射引起的脑坏死和其他颅神经损伤性病变则很少观察到。与常规放疗（RT）相比，对SRS治疗尚不能准确地确定继发性脑瘤的风险。对于位于视觉通路附近的NFPAs，替代的做法是在2到5次分割中提供18到25Gy的SRS治疗剂量。据报道，3年的肿瘤控制率为98%，在5%的病例中观察到有副作用。
分割立体定向放射治疗
Minniti等人在最近对分割立体定向放射治疗(FSRT)的几个大型系列研究回顾中报道，5年肿瘤控制低下减退是最常见的并发症，在平均30 - 75个月的随访期内，有10% - 48%的患者出现新发垂体激素缺乏，而视神经损伤性病变仅占1%。在FSRT中很少见到常规放疗（RT）时观察到的其他并发症，但是在得出最终结论之前需要更大规模的长期随访研究。
与健康相关的生活质量
生活质量(QoL)可能受到多种因素的影响，如手术效果、放疗（RT）、垂体某一或多种激素的缺乏以及各种合并症。已发表的关于NFPAs患者健康相关生活质量的数据是多样的和相互矛盾的。很少的研究表明,与正常人群相比,NFPAs患者被发现有生活质量受损，在活动性疾病期间，心理和生理指标均有明显损害，即使在成功治疗后，这些损害仍未改变，而其他探究没有发现在NFPAs患者和对照组之间在生活质量方面没有任何显著差异。
NFPAs管理方面的最新进展，如将垂体手术集中到专门的中心，使用SRS和FSRT，以及激素替代疗法治疗垂体功能亢进，总体上改善了治疗结果，也反映在生活质量结果研究中。芬兰最近的一项研究发现，在平均7年多的随访期间，患者的总体生活质量接近正常，NFPAs患者的平均生活质量评分仅略低于对照组，但缺乏统计学意义。
NFPA患者在性活动和视力、抑郁和言语、活力、日常活动、不适和症状方面得分明显较低，而在听力、运动、睡眠、饮食、排泄和心理功能方面无差异。垂体功能低下已被发现是生活质量受损的独立预测因子。接受氢化可的松和睾酮替代治疗的患者平均得分较高，而接受重复手术和甲状腺素替代治疗的患者得分较低。此外，手术干预是一种恢复视力缺损和改善老年患者生活质量的有效方法。与生长激素充足的受试者相比，生长激素缺乏的NFPAs患者在躯体疼痛、心理健康和一般健康感知方面的受损伤更为常见，在最佳生长激素替代后，这些损伤有所改善。
与接受TSS治疗的患者相比，接受开颅手术的患者的生活质量受损程度较高。研究还发现，与男性患者相比，患有NFPAs的女性患者有较多的身体和情感问题、较低的能量水平和较差的健康感知。尽管最近的研究显示NFPA患者的健康相关生活质量正在改善，但需要针对疾病的问卷调查来确定该人群中更敏感或更特殊的损伤。
恶性转化
NFPAs患者出现各种类型肿瘤的比例较高，原因尚不清楚：遗传和/或表观遗传易感性的假说仍在研究中。
虽然大多数NFPAs是良性的，但约有45% - 55%有局部侵袭性，可表现出进袭性（aggressive）特征。增殖性标志物，如Ki-67、有丝分裂率和p53免疫反应性，通常用于评估进袭性行为潜力；同时，较高的SSTR3和较低的MGMT表达也与较具进袭性的NFPAs相关。
无功能性垂体癌（NFPCs）是一种非常罕见的肿瘤，定义为腺垂体起源的并伴有颅脑脊髓、脑膜或远处转移，且无激素分泌过多的特征。幸运的是，它非常罕见，只占所有垂体腺瘤的0.1%至0.5%。到目前为止，已报告了大约38例NFPC。
Ki-67是最可靠的增殖性标志物，其值在1.3%到10%之间，超过10%与肿瘤复发和恶性肿瘤相关，而超过3%是可靠的预后标志物。p53免疫反应性增强是另一个增殖性标志物；然而，由于缺乏可靠的量化方法，导致其被WHO从2017年的分类中删除。同样，垂体癌的有丝分裂率超过每10个高倍镜视野下2个，与复发率增加有关。
从垂体良性肿瘤到恶性肿瘤的进展尚不完全清楚，在很大程度上仍是未知的;然而，人们普遍认为它与遗传和表观遗传异常有关。经典癌基因如Ras的激活和p53的突变在其他癌症类型中是常见事件，但在垂体癌中很少见。根据Lenders和McCormack的说法，大多数垂体肿瘤的良性本质被认为是由于癌基因诱导的衰老，以及细胞周期调节基因如p53、p21和p16的上调。其他可能参与良性NFPA恶性转化的因素包括染色体不稳定，涉及14q、5p和7p的染色体增益。此外，垂体肿瘤转化基因(PTTG)核表达的增加与肿瘤进袭性(aggressiveness)有关；某些microRNAs的上调已被证明在NFPCs中发挥作用，但没有证据表明在原发肿瘤中有过表达。
无功能垂体癌不能通过任何临床、生化或放射影像学特征可靠地与良性肿瘤区分。经Lenders等综述，38例NFPC中有23例为女性，诊断时中位年龄为48岁。无功能垂体癌通常由进袭性大腺瘤发展而来，从原发肿瘤诊断到转移之间的平均潜伏期为6.6年，最初表现为肿块占位效应；然而，有5例在1个月内发生转移，进展非常迅速。脑脊髓转移较全身系统性转移多见，颅内转移最位常见。
死亡率
NFPAs患者的长期生存会由于肿瘤本身相关的并发症发生率、选择的治疗方式或相关的副作用而受到损害。虽然现有数据有限，但研究确实表明死亡率高于一般人口。一项针对丹麦和瑞典人口的研究显示，仅有女性的死亡率显著增加(标准化死亡率[SMR]:分别为1.97和1.37)。此外，放疗（RT）也与死亡率增加(SMR: 1.62)相关，这似乎是继发于垂体功能低下。在美国对663例患者进行的另一项研究也报告有较高的死亡率。 Tomlinson等人观察到SMR为1.70，其中死亡原因为呼吸、心脑血管，女性的死亡率再次高于男性(SMR: 2.23：99%置信区间[CI]: 1.60-3.11相比 SMR：1.37；99% CI: 0.98-1.91, P =0.006)。
无功能性垂体癌（ NFPC）的预后非常差，中位生存期只有8个月，尽管有长期存活的报道。
结论
无功能性垂体腺瘤是垂体良性肿瘤，临床上常表现为与肿块占位效应相关的症状。尽管NFPAs存在多种病理亚型，但有症状的病变的一线治疗是在详细的对激素、眼科和影像学评估后进行手术。(最常见的是经鼻蝶入路)手术切除是首选的治疗方案，辅助放疗（RT）有时用于有症状的肿瘤未完全切除或术后肿瘤复发的患者。围手术期护理应包括神经学评估和监测尿崩症和抗利尿激素不当综合征的症状和体征。虽然手术并发症可能是灾难性的，但手术可以在有经验的医生手中以低的致死致残率安全地进行。因此，包括内分泌科医生、神经外科医生和眼科医生的多学科团队的方法，对综合管理和长期随访NFPAs患者是强制性要求的。
