【综述】垂体腺瘤的流行病学

《Endocrinology and Metabolism  Clinics North America 》杂志2020 年9月刊载[Sep;49(3):347-355. ]比利时Domaine Universitaire Sart-Tilman的Adrian F Daly,和Albert Beckers 撰写的综述《垂体腺瘤的流行病学。The Epidemiology of Pituitary Adenomas 》(doi: 10.1016/j.ecl.2020.04.002. )。

要点

●垂体腺瘤是一个重要的致病病因，特别是由于MRI的应用增加，在诊断和临床背景下越来越多地遇到。

●偶然发现的垂体腺瘤一般很小，不常会扩张，也很少引起临床症状。

●泌乳素瘤和无功能垂体腺瘤是最常见临床相关腺瘤的亚型，其次是肢端肥大症和库欣病。

●垂体腺瘤的发病率为每10万人3.9 到 7.4例，与临床相关垂体腺瘤的患病率为约占总人口的1 / 1000。每年大多数确诊的新病例为泌乳素瘤和无功能垂体腺瘤。

●发病率和流行率正在上升;最大的病人亚群是患有泌乳素微腺瘤的年轻的女性。

引言

垂体腺瘤的形成过程被认为是由于体细胞遗传突变或染色体异常导致单个异常细胞的无性繁殖而产生的。在少数病例中(约5%)，家族性或遗传性疾病通常与已知种系基因突变有关，与垂体腺瘤的形成有关;其中包括家族性孤立性垂体腺瘤(FIPA)、多发性内分泌瘤1型和4型以及X -连锁巨人症。在组织水平上，导致垂体瘤发生的分子遗传异常可能是一个通过修复或凋亡途径解决的持续过程，就像在其他组织中一样。当垂体腺瘤发生时，可通过对激素失调或肿瘤扩张(如腺瘤压迫视交叉或周围结构)所提示体征和症状的具体检查而发现。此外，垂体腺瘤越来越多地由于非相关原因(头痛、头部损伤)而在影像学检查中被偶然发现。正如本文其他地方所讨论的，只有有限比例出现的垂体腺瘤会真正引起症状，当考虑疾病造成对患者和卫生系统资源的负担时，关注临床相关垂体腺瘤的流行病学是重要的。

垂体偶发瘤与临床相关垂体腺瘤

偶发瘤

内分泌学会和欧洲内分泌学会的实践指南将垂体偶发瘤定义为“由于无关的原因在进行影像学检查中发现的以前未被怀疑的垂体病变（a previously unsuspected pituitary lesion that is discovered on an imaging study performed for an unrelated reason）”。腺瘤常在垂体前叶形成，但其大小和自然史意味着绝大多数腺瘤无症状，很少有临床相关性。对死于非垂体相关原因的正常个体的垂体的组织学尸检研究，最早可追溯到Costello在20世纪30年代的工作。综上所述，这些研究表明无症状垂体腺瘤约在10.7%至14.4%的个体中发生。重要的是，大多数未被怀疑的垂体腺瘤尺寸很小。例如，Buurman和Saeger在尸检3048例个体中发现316例有垂体腺瘤(10.4%)，性别分布相同；总的来说，中位直径是1.5毫米。在该项和其他的尸检系列中，这些非常小的微腺瘤最常见的来源于泌乳素细胞。相比之下，在尸检系列研究中，未被怀疑的大腺瘤的发生是非常罕见的(0.35%的腺瘤)，通常是促性腺激素阳性或多激素的。正如Molitch所指出的，大腺瘤的极低发生率强烈表明，只有在特殊情况下，极小的微腺瘤才会发展成较大的肿瘤。综上所述，尸检研究表明，偶然发生的垂体腺瘤通常体积很小，由于这一点和它们的激素染色特征，绝大多数不太可能引起临床症状。

另一种理解一般人群中垂体腺瘤形成的潜在比率的方法来自于对放射影像研究的分析。磁共振成像已在发达国家广泛应用，是研究诸如头痛、癫痫或意识丧失等多种情况的一个组成部分，并用于头部损伤后的评估。此外，MRI的分辨率在过去几十年已经提高，因此大脑MRI在许多情况下已经转到3T设备进行，从而提供约1毫米的分辨率。MRI的可用性、使用和分辨率的提高导致了因其他原因接受MRI检查的垂体病变数量的增加。这些偶发病变包括垂体腺瘤，但也包括大量其他潜在的异常，从Rathke裂囊肿，到良性(脑膜瘤)和恶性肿瘤(生殖细胞肿瘤，转移瘤)，包括血管性病变和伪影。Vasilev和他的同事们深入讨论了在影像学上鉴定垂体偶发瘤的潜在缺陷。值得注意的是，这些偶然发现的病理本身与临床有关。例如，从1999年到2009年，在2598例接受垂体成像的患者中发现了282例偶发垂体瘤，这些重要的诊断，包括恶性肿瘤、转移瘤、卒中和活动性垂体腺瘤，后来得到确定。评估偶然发现的垂体瘤的临床相关性的最佳方法是结合临床内分泌和神经影像学专业知识并遵循实用指南。

在Ezzat及其同事们进行的一项系统综述中，对未发现垂体疾病的患者进行的MRI(和计算机断层扫描)检查显示，垂体腺瘤的患病率约为22.5%。与尸检研究中一样，放射影像学上发现的偶发垂体腺瘤通常体积很小。偶然发现的大腺瘤或随后发现产生激素或肿块效应的肿瘤在放射影像学系列中是不常见的。因为大多数小型垂体偶发瘤(< 10毫米直径)在基线是无症状的，并不进一步增长,内分泌学会和欧洲内分泌学会的联合指南建议随访应该包括12个月后的磁共振复查，如果没有发生增长，可以更低的频率进行复查。偶然发现的大的偶发性腺瘤通常需要积极治疗，因为它们比微腺瘤更容易引起症状并随时间增长。对于不需要立即手术的大腺瘤，指南建议最初每6个月进行一次影像学随访；这个时间表是除了完成临床和激素检查，以确定肿块占位效应和激素分泌过度或缺乏。最近的放射影像学指南也采取类似的方法，根据最初MRI上垂体偶发瘤的大小进行随访。

临床相关垂体腺瘤

一般说来，临床相关垂体腺瘤是指引起或已经引起体征和症状并经影像学和激素测试证实的垂体腺瘤；手术患者需经手术及病理证实。这类临床相关类的垂体腺瘤可以包括所有的亚型，而与大小、扩张、分子遗传学、病理特征和分泌模式无关。此外，这些垂体腺瘤给患者带来了临床负担，需要专门的基础设施和人员进行诊断、治疗和长期管理。垂体腺在调节多种生理系统中具有重要性，以及外科、放射学和内科学管理所需的高水平培训和专业知识，意味着对临床相关垂体腺瘤的准确流行病学评估为内分泌学的卫生健康资源支出提供了有价值的信息。

在过去的几十年里，MRI的广泛应用和可靠的激素测试有助于垂体腺瘤的识别。与此同时，垂体腺瘤的有效治疗改善了疾病状况，在肢端肥大症等一些疾病中，与疾病相关的死亡率已接近正常人群。改进的检测增加了每年确诊患者的发生数（the incident number）。这一发现，连同较长的生存时间，导致在任何特定的时间内垂体腺瘤患病病例数（the number of prevalent cases）的增加。

发病率的研究

报告垂体肿瘤发病率（incidence）统计的最大数据库是美国中央脑瘤登记处（the Central Brain Tumor Registry of the US），它收集、分析和出版所有中枢神经系统肿瘤并按位置和组织学报告。美国中央脑瘤登记处的最新报告涵盖2012 - 2016年，在中枢神经系统肿瘤中，垂体病变占每年新诊断肿瘤的相当大比例，发病率为每年每10万人4.07例。经组织学确诊的垂体腺瘤，男性发病率为3.23 / 10万，女性为3.84 / 10万。重要的是，与白人相比，黑人垂体瘤(包括腺瘤)的发生率在统计学上显著较高，这一发现需要进一步的研究。在儿童、青少年和青壮年(15 - 39岁)中，垂体区域的肿瘤也是中枢神经系统肿瘤发生比例最高的区域。这些结果强调垂体腺瘤是美国社区健康的一个重要负担，尤其是在年轻患者、女性和少数民族中。

近年公布的当地及地区的发病率研究涵盖欧洲、加拿大及阿根廷的人口。大部份研究采用类似的计算方法，根据世界卫生组织2000年的标准，将发病率表示为标准发病率（SIR）。这些研究记录了近几十年来，特别是自从MRI的引入以来，垂体腺瘤的发病率不断上升。总体而言，垂体腺瘤的平均发病率约为每年每10万人5.1例(范围为每年每10万人3.9-7.4例)。各垂体腺瘤亚型的平均标准发病率（SIR）的排列顺序为:泌乳素瘤>无功能垂体腺瘤>肢端肥大症比>库欣病>分泌促甲状腺激素腺瘤。数据之间存在一些异质性，瑞典和加拿大的研究报告，泌乳素瘤和无功能垂体腺瘤的标准发表率（SIR）值相同。一般来说，最近的数据表明泌乳素瘤在所有新垂体腺瘤中所占的比例越来越高。每年每10万人中有1.6 - 5.4例泌乳素腺瘤，在每年新诊断的垂体腺瘤中，泌乳素瘤约占50%。在性别和年龄分析中，发病率数据显示，由于育龄女性泌乳素瘤的发病率较高，女性垂体腺瘤的诊断年龄较男性小。

患病率研究

测量临床相关垂体腺瘤的真实患病率（prevalence）的一种有用方法是在一个地理上划定的区域内、在包括医院和社区医疗从业者的所有范围内，进行全面的病例识别。这一方法避免了其他研究方法的弱点，即研究对象不包括本研究的地理区域以外的患者或不完整的纳入患者。地理划分可以使用政治边界，如县或市的界限，或使用较新的绘图方法，如地理定位。来自国家边界明确的较小国家(如马耳他或冰岛)的国家数据集也可以用类似的方式进行评估。将研究对象扩大到较大的国家，代价是使用患者记录(如MRI、激素水平)进行验证，通常无法提供数据丰富、全面的临床、影像、激素和治疗信息分析集。

2006年，我们初步分析了比利时Lie` ge,省以社区为基础的人群中垂体腺瘤的患病率，该研究包括3个具有农村、郊区和城市特征的确定的采样区域，边界以居住地邮政编码确定。在社区一级与全科医生和其他相关医生(包括妇科医生和私人医生)合作进行病例识别和纳入。纳入后，所有患者都必须有垂体腺瘤的影像学、激素测试和临床数据证实有与垂体腺瘤相关的体征和症状。所有偶然发生的垂体肿瘤或激素异常的病例单没有显示腺瘤(如高泌乳素血症)被排除在外。在71,972人的人口中，有68例临床相关垂体腺瘤(平均占人口3个样本地区的1:1064)。患者多为泌乳素瘤(66.2%)，其次为无功能垂体腺瘤(14.7%)、肢端肥大症(13.2%)和库欣病(5.9%)。主要的亚组包括绝经前的女性泌乳素微腺瘤患者，她们能被多巴胺激动剂成功控制。

自2006年工作以来,在不同国家不少其他研究人群使用很大程度上类似的方法进行评估(表1),其中包括在英国和瑞士的以社区为基础的横断面研究,在阿根廷的一个地区性数据库和在加拿大的鞍区肿块登记情况,除了在马耳他和冰岛的国家性收集。将这些在地理上不同的人口超过200万人的数据合在一起，验证和扩展最初的发现。临床相关垂体腺瘤的平均患病率为89.1 / 10万(范围为75.7 / 10万到115.6 / 10万)，女性占多数(68.4%;范围内,62.2% - 77.3%)。诊断为大腺瘤的患者占47.8%(范围41.3%-56.9%)。在垂体腺瘤亚型中，泌乳素瘤是最常见的临床相关垂体腺瘤，仅占总数的一半以上(53.0%；范围,41.0% - 66.2%)。按降序排列，依次为无功能垂体腺瘤(30.5%)、导致肢端肥大症的生长激素细胞腺瘤(11.8%)和库欣病(4.4%)。个别研究报道了罕见的分泌促甲状腺激素的垂体腺瘤。一般来说，女性比男性表现得更为年轻，这很可能是由相当多的年轻女性所驱动的有症状的泌乳素微腺瘤影响月经周期和生殖健康。总的来说，所有系列报道的数据表明，在一般人群中每1106名成员中就有1例临床相关的垂体腺瘤。在冰岛，由于识别出更多的无功能垂体腺瘤和泌乳素瘤，发病率显著上升。作者认为，这可能是由于1990年代以后放射影像学和激素诊断手段的改进所致。

表1一般人群临床相关垂体腺瘤的患病率研究

参考	年	地区	人数	垂体腺瘤数	患病率	每十万人患病率	女性（%）	大腺瘤（%）	泌乳素瘤（%）	无功能性垂体腺瘤	肢端肥大症(%)	库欣病（%）	其他（%）
横断面研究
Daly 等	2006	比利时	71972	68	1/1064	94.0	67.8	42.6	66.2	14.7	13.2	5.9
Fontana&Galliard	2010	瑞士	54607	44	1/1241	80.6	73.0	缺	56.0	30.0	9.0	5.0
Fernandez等	2010	英国	81149	63	1/1288	77.6	66.7	41.3	57.1	28.6	11.1	1.6	1.6
国家级病例发现研究
Gruppetta等	2013	马耳他	417608	316	1/1322	75.7	69.6	43.4	46.2	34.2	16.5	2.2	0.94
Agustsson等	2013	冰岛	321857	372	1/865	115.6	62.4	54.8	47.1	35.8	11.8	5.4
地区数据库研究
Al-Dahmani等	2015	加拿大	945601	838	1/1128	82.2	62.2	56.9	41.0	48.0	6.5	4.5
Fainstein-Day等	2016	阿根廷	135019	132	1/1123	97.8	77.3	48.0	57.5	21.0	14.5	6.1
合计					1/1106	89.1	68.4	47.8	53.0	30.5	11.8	4.4	1.3

 

图1。垂体腺瘤在一般人群中的患病率。最广泛的尸检研究表明，在未发现患有垂体疾病的个体中，大约每10个垂体腺前叶中就存在1个垂体腺瘤。这些组织学上的偶发瘤绝大多数是微小的(中位直径1.5 mm)泌乳素阳性腺瘤，很少会扩大。在一般人群中，各国的患病率研究表明，临床相关垂体腺瘤的发病率约为1 / 1000。这些临床确诊的有症状的垂体腺瘤最常见的是泌乳素瘤(53%)或无功能垂体腺瘤(30%)，而分泌生长激素的肿瘤仅占不到12%，库欣病约占4%。CD，库欣病;GH,肢端肥大症;NFPA，无功能垂体腺瘤;PA,垂体腺瘤。

总结

临床相关垂体腺瘤的流行病学数据显示其表现范围宽泛，且有潜在的治疗途径，需要患者遵循(图1,表1)。例如,对最大的患者个人群体来自泌乳素瘤患者,从治疗的角度来看,许多女性泌乳素微腺瘤患者或许可以单独使用多巴胺激动剂治疗。男性泌乳素瘤的情况要复杂得多，因为他们往往年龄较大，肿瘤较大，可能对多巴胺激动剂产生耐药抵抗性。即使在每个肿瘤亚型中，流行病学数据强调，必须为患者提供全面的治疗途径，特别是那些由于疾病严重程度和对治疗有抵抗性而更需要多模式治疗的患者。MRI的使用增加将继续突显垂体偶发瘤，这需要谨慎的方法来识别有进展到产生临床相关症状的患者。