【综述】伽玛刀治疗皮肤和头颈部癌的颅神经周围转移瘤

《Surgical Neurology International》2020年7月25日在线发表美国University of Arkansas for Medical Sciences的 John D. Patterson, Matthew Helton, Mehdi Khani,等 撰写的综述《神经外科治疗颅神经周围转移瘤:一个病例系列和文献综述。Neurosurgical management of perineural metastases: A case series and review of the literature》（doi: 10.25259/SNI_146_2020）。

 背景:

神经周围侵袭(Perineural invasion，PNI)和播散是与原发性皮肤和头颈部癌症相关的严酷的预后因素（the grimmest prognostic factors）之一，但仍然是一个经常被混淆和报道不足的现象（remain an often confused, and underreported, phenomenon.）。这方面的发现增加了原发肿瘤不详、皮肤癌病史和/或原发肿瘤中伴有偶发性（incidental）神经周围侵袭（PNI）的患者的诊断和治疗神经周围扩散(perineural spread，PNS)的复杂性。这种诊断和治疗上的延迟由于已经缓慢的疾病进程而进一步加剧，通常需要多学科治疗，结合立体定向放射外科、手术切除和如检查点抑制剂等新的疗法。

方法:

对6例颅神经转移癌患者接受伽玛刀放射外科治疗(GKRS)进行回顾性分析。这些信息包括年龄、性别、既往任何手术(立体定向和常规手术)史、放射剂量和GKRS治疗的肿瘤体积、神经周围扩散(PNS)的日期、合并症、患者随访和GKRS治疗前后的成像。影像学随访的目的是评估GKRS的疗效。

结果:

介绍了6例神经周围扩散(PNS)患者的临床过程。随访有不同过程的患者有不同的结果:2例患者存活，1例失访，3例患者从诊断之日起平均生存12个月。在我们中心的病人理想的是终身随访。

结论:

考虑到癌症神经周围扩散(PNS)的的致死致残率，时间是有限的，需要进一步了解以改善结果。在此，我们提供一系列经立体定向放射外科治疗的神经周围扩散(PNS)的患者，讨论他们的临床过程，并回顾已知的文献。

前言

神经周围侵袭(PNI)和扩散是多种实体肿瘤的一种独特的疾病表现形式，在不同的专科仍然不甚了解。虽然头颈部鳞状细胞癌(HNSCCs)是最常见的罪魁祸首，但神经周围疾病可发生在如皮肤癌和鼻窦癌等其他实体肿瘤中。大约95%的头颈部癌症病例被诊断为头颈部鳞状细胞癌(HNSCCs)，并且由于5年生存率低于50%，绝大多数的死亡都是由区域内失效造成的。其中一个因素牵连在局部复发的头颈部鳞状细胞癌(HNSCCs)存在神经周围肿瘤的生长。神经周围的生长与无病生存率降低、因神经束断裂引起的症状导致的生存质量下降、伤害感受和局部区域复发（inociception and locoregional recurrence）增加有进一步的相关性。原发肿瘤神经周围侵袭（PNI）进入邻近的神经周围后，肿瘤细胞在神经周围间隙内连续向颅神经扩散。当侵袭范围广泛到足以引起受累神经的临床或放射影像学障碍时，通常称为临床神经周围侵袭（PNI）或神经周围扩散(PNS)。相比之下，只有在无症状患者的肿瘤组织学上检测到的神经周围侵袭（PNI）被称为偶发性（incidental）PNI，与较好的预后相关。虽然大多数原发性头颈部鳞状细胞癌(HNSCCs)不会发展成神经周围扩散(PNS)，但是对于导致神经周围扩散(PNS)的原发肿瘤的特征却知之甚少。多种神经营养生长因子和基质金属蛋白酶（neurotrophic growth factors and matrix metalloproteinases）已被证实与神经周围扩散(PNS)有关，但统一的病理生理原因（unifying pathophysiologic cause）尚未阐明。

与癌细胞通过淋巴和血行转移到淋巴结和实体器官不同，许多患者和临床医生对这种癌症扩散并不熟悉。它经常与如贝尔氏麻痹（Bell’s palsy）或三叉神经痛(TGN)等其他的颅神经功能障碍的良性原因混淆。这会导致延误诊断，而病情的缓慢进展又进一步加重了诊断的延误。使诊断PNS更加复杂的是发现有神经周围扩散（PNS）的患者可能原发肿瘤不详、皮肤癌病史和/或原发肿瘤伴有偶发的神经周围侵袭（PNI）。因此，神经周围扩散（PNS）代表一种晚期的肿瘤扩散，预后差，经常被误解。

方法

对6例转移性头颈部癌患者接受伽玛刀放射外科治疗(GKRS)进行回顾性分析。由于发病率低，患者需要满足广泛的标准才能被纳入，并且纳入了曾在 the University of Arkansas for Medical Sciences (UAMS)接受过GKRS治疗的原发性头颈癌转移到邻近颅神经的患者。为了纳入，患者需要完整的GKRS记录，GKRS前后的影像，3个月的生存估计，以及病理诊断证实原发性头颈部转移。排除的患者是那些没有完整记录的患者，如GKRS辐射剂量/治疗体积，病理显示原发性中枢神经系统肿瘤，诊断时存在软脑膜播散，或在治疗结束前改变为安慰性治疗（comfort care）。GKRS的目的是消融肿瘤，治疗疼痛和其他与肿瘤压迫神经相关的症状，并阻止肿瘤进一步转移。

在获得UAMS伦理审查委员会的许可后，我们从患者病历系统(主要是EPIC [EPIC Systems Corporation, Verona, Wisconsin])中获取符合上述标准的患者的信息，以进行回顾性分析。这些信息包括年龄、性别、既往任何手术(立体定向和常规手术)、GKRS治疗肿瘤的辐射剂量和体积、神经周围扩散（PNS）的日期、合并症、患者的随访和任何放射影像。放射影像随访的目的是评估GKRS治疗神经周围转移的疗效，并在GKRS后至少3个月进行。

结果

介绍了6例PNS患者的临床病程，不同病程的随访有不同的结果，详细的特征和治疗时间/日期见表1。

·患者1，41岁，男性，2011年被诊断为原发于面部皮肤的头颈部鳞状细胞癌（HNSCC），并接受了根治性切除和眼窝切除术（ radical resection and orbitocraniotomy ）以及面部和颅骨外放射治疗。2年后疾病复发，患者接受右侧海绵窦伽玛刀放射外科（GKRS）治疗(2014年6月)。GKRS治疗后1年对难治性三叉神经痛（TGN）进行神经根切断术（ rhizotomy），然而，疾病很快恶化，并于2015年底尝试行姑息性化疗（palliative chemotherapy）。该患者于2016年初因心脏骤停过世。

·患者2，男性，40岁，患有原发性喉部鼻咽部头颈部皮肤鳞状细胞癌（HNSCC）, 1995年确诊后行全喉切除术和根治性颈部清扫术（total laryngectomy and radical neck dissection）;然而，1995年的记录是有限的。2009年病情复发，当时接受根治性左侧颈部清扫术和化疗。一年后，患者出现全身强直-阵挛发作（generalized tonic-clonic seizure），发现肿块占据了左侧海绵窦和颞叶，手术切除该肿块(9/2010)，术后使用GKRS以海绵窦内的周围神经扩散（PNS）为靶区。2011年5月再次进行GKRS治疗, GKRS治疗后成像显示肿瘤生长停止，但患者失访，但仍存活。

·患者3，41岁女性，于2017年4月出现原发性头颈癌，后来证实为上颌窦SMARCB1缺陷型鼻窦癌（ SMARCB1-deficient sinonasal carcinoma of the maxillary sinus），并在随后的快速进展过程中发生。不久，她接受右侧部分性上颌切除术（ partial maxillectomy），随后于2017年8月接受了GKRS治疗海绵窦和桥前池的周围神经扩散（PNS）。脊柱转移瘤患者行颈椎姑息性化疗（Palliative chemotherapy） 和SBRT，但患者死于（succumbed to ）疾病，于2018年5月，即原发疾病诊断1年后去世。

·患者4，男性，35岁，患有已知的Gorlin综合征（痣样基底细胞癌综合征），于2017年11月因出现三叉神经（CN V）上颌/下颌支（maxillary/mandibular branch）基底细胞癌(BCC)神经周围扩散（PNS）的表现。在对左右侧海绵窦神经周围病变进行两次GKRS治疗(2018年1月和2018年3月)后，磁共振成像(MRI)结果显示肿瘤消退，但患者搬到另一州后失访。

·患者5，73岁，男性，2015年8月出现皮肤鳞状细胞癌(SCC)，神经周围扩散（PNS）侵袭腮腺和面部结构（parotid gland and facial structures）。患者接受腮腺切除术，然后GKRS(2016年2月)治疗右侧海绵窦，期间有改善，但很快进展，患者于2016年7月去世。

·患者6，62岁男性，2014年出现颞部皮肤鳞状细胞癌，行局部切除治疗。4年后病情复发，出现转移和神经周围扩散（PNS），并行开颅手术切除(2018年5月)，随后行左侧海绵窦伽玛刀放射外科治疗（GKRS）(2018年7月)。患者6仍然患有难治性三叉神经痛（TGN），并接受了家庭临终关怀，于2018年12月去世。

讨论

诊断

我们的系列研究与之前的研究一致，显示了与神经周围肿瘤扩散相关的诊断和治疗范式的困难，并证实其高发病率。由于对其病理生理学不熟悉，且表现广泛，有时主要病变不明，神经周围扩散（PNS）可能被误诊。对50例接受手术治疗的患者进行的系列研究表明，超过10%的神经周围扩散（PNS）患者没有已知的原发性指引性病变（primary index lesion），而在已知原发病变的患者中，超过三分之一(36%)的患者在原发病变中没有出现神经周围侵袭（PNI）。

三分之二的患者(表1)有鳞状细胞癌的原发灶，而患者3和4分别是鼻窦未分化癌（sinonasal undifferentiated carcinoma）和基底细胞癌（BCC）。这与之前的数据一致，即头颈部皮肤鳞状细胞癌（HNSCC）是最常见的原发性肿瘤。先前的文献研究系列来自皮肤癌高发地区(昆士兰、德克萨斯和佛罗里达[Queensland, Texas, and Florida])。澳大利亚昆士兰，值得注意地（notability）有世界上最高的皮肤型（cutaneous）头颈部皮肤鳞状细胞癌（HNSCC）记录到的发生率，然而，皮肤型HNSCC发展为神经周围扩散（PNS）的确切比例不确定，在不同的研究中发病率从14%到63.2%不等。

由于神经周围扩散（PNS）的独特性质，该疾病的症状学（semiology）既取决于受累的颅神经，也取决于受累的解剖位置。虽然已知三叉神经(V)(最常见)和面神经(VII)是最常受累及的颅神经，但部位和/或神经节受累及是出现症状的关键。虽然前庭耳蜗神经（CN VIII）较少直接受累，但接近面神经（CN VII）可导致压迫和与GKRS毒副作用相关的前庭耳蜗症状，如耳鸣。在所有患者中，我们都避免了对耳蜗的辐射以确保听力的保留。如表1所示，出现了顽固性三叉神经痛(患者1,6)、脊柱受累(患者3)、眼部并发症(患者4)等症状，并与其他癌症颅内转移的典型症状进行对比。在诊断和分期过程中，应考虑这些特征及其发生率。虽然颅神经的起源距离脑干很近，但在我们有限的系列研究中，我们没有发现任何与脑干相关的毒性，这可能是由于仔细的GKRS计划和我们患者队列有限的生存期造成的。

MRI被认为是诊断神经周围扩散（PNS）和确定组织受累程度的“金标准”方式。常规的周围神经神经研究包括T2轴向和轴向脂肪抑制图像，T1轴位/冠状位前对比，和T1轴位/冠状位脂肪抑制后磁共振图像。MRI在确定存在神经周围扩散（PNS）和解剖范围时，能较好地定位三叉神经和面神经的通路，但MRI可能低估靠近半月神经节的显微播散（ underestimate microscopic spread proximal to the Gasserian ganglion）。此外，还需要计算机断层成像来评估是否存在任何可能需要纳入GKRS治疗的同时骨性受累（concurrent bony involvemen）。

为了达到分阶段和治疗的目的，疾病的程度可以根据颅底和/或颅神经神经节受累程度的分区系统来分类。1区(Zone1）从神经支配靶区到颅底孔（from the innervation target to the skull base foramen），区2（Zone2）从颅底孔到半月神经节(from the skull base foramen to the Gasserian ganglion)，区3(Zone3）从半月神经节到脑干（from the Gasserian ganglion to the brainstem）。由于海绵窦汇集（hub）有颅神经，是最常受累的部位之一，我们的系列研究进一步证实，所有6例患者都有海绵窦受累[表1]。有人提出,在海绵窦内,对三叉神经第2支（V2）和外展神经（CN VI）的影响通常比三叉神经第一支（CN V1）, 动眼神经（III）,滑车神经（IV）。在我们的病人,三叉神经第2支（V2）神经周围受累是最主要的,经常包括三叉神经第一支/第三支（V1/3）,然而,其他颅神经受累很难在肿块占位效应和神经周围受累间鉴别(表1)。

疾病的颅外表现因颅神经受累而进一步加重。海绵状窦受累的患者可能表现为眼肌麻痹和咀嚼肌萎缩（ ophthalmoplegia and masticatory muscle wasting ）(三叉神经第三支V3)，最突出的是颞窝。扩散到PPF(翼腭窝pterygopalatine fossa)和咀嚼肌空间，分别有三叉神经第二支V2和第三支V3。后外侧扩散至咽旁间隙可累及下中枢神经系统舌咽（IX）、迷走X、副（XI）和舌下（XII）神经。虽然累及后组颅神经较为少见，但也可能出现吞咽困难或发音困难（dysphagia or dysphonia）等症状，但GKRS对这些神经的并发症发生率较低，通常可以通过最佳的肿瘤控制来保存或恢复神经功能。

治疗

疾病的进展和对患者治疗的反应是不可预测的。我们所有的病人都接受了包括耳鼻喉科、神经外科、放疗和内科肿瘤学、眼科和皮肤科的多学科治疗。复杂和侵袭性的原发疾病需要多专业的医疗，以及有不同的症状表现，可能是我们的六例病人，以及类似的系列使用广泛的治疗方法的原因。在我们的研究系列中，所有的患者在神经外科介入之前都有外科手术或按专业进行的操作。

总的来说，放射治疗(包括或不包括手术)是目前的主要治疗手段。沿一条命名神经的进展程度通常决定了患者是否接受切除(包括切除的类型)、放射治疗(辅助治疗或单独治疗)或无法治疗。颅底外科医生和放射肿瘤科医生对于神经周围的扩散（PNS）的适当治疗方式几乎没有共识。由于使用不同的治疗方法、偶发周围神经侵袭（PNI）和临床周围神经侵袭（PNI）队列的分组不一致或不同的肿瘤类型，大多数报道的数据在临床解释上受到限制。然而，由于切除的侵袭性和难度，考虑到与重要关键结构的关系，GKRS治疗通常是一线方法，并显示了良好的结果。手术切除是典型的保留针对减压和症状缓解，因为大多数肿瘤太接近关键的神经血管结构，无法全部切除。

在我们的系列中，患者1和6除了接受放射治疗外，还接受了手术辅助治疗。在这些病例中，患者仍有严重的难治疼痛，并接受海绵窦减压术以减轻症状。因为对关键的神经血管结构有重大风险，手术中没有进入海绵窦。

除了手术干预外，本研究系列的所有患者都接受了一次或多次GKRS治疗，并表现出一些放射影像学改善或疾病进展缓慢。虽然某些病例在治疗后会发生疾病进展或复发，但使用辅助GKRS可为可预测神经周围扩散（PNS）的颅神经内扩散模式提供聚焦治疗[图1]。虽然我们所有的患者都表现出了类似的累及海绵窦的神经周围扩散（PNS）的模式，但患者2和4对伽玛刀立体定向放射外科(GKRS)辅助治疗反应良好，至少在局部控制和甚至生存方面(患者2在GKRS后9年仍然存活)。虽然GKRS在患者1、3和5中没有预后改善，但这是由多种因素造成的。

图1磁共振图像显示的位置伽玛刀辐射和神经周围伸展.a和b，患者4，轴位平面显像显示三叉颅神经（V）在右侧.和左侧海绵窦内扩散。c、d，患者5，轴位及冠状位显像显示在右侧海绵窦沿三叉颅神经（V）扩散。e和f，患者1，轴位和矢状位显像显示沿右侧三叉颅神经V扩散进入眼眶。黄线为50%等剂量线。绿色的线代表30%的等剂量线。绿色框表示感兴趣的靶区病变。红线表示等剂量图。

 

患者3的病程很快，可能是由于SMARCB1缺陷型鼻窦癌的进袭性（aggressiveness），这在另一个病例报告中也有讨论。本例患者的GKRS起初是一种抢救性治疗，同时转移到颈椎、胸椎、马尾和颅骨的扩散的肿瘤负荷太高。此外，由于副作用和疾病状态，从未完成化疗和姑息性颈椎SRT。患者5在GKRS后的PNS确实有一些间歇的改善，然而，肿瘤累及骨骼以及颅外肿瘤负荷可能是进展不受控制的原因。颅外进展包括颞下窝、翼肌、腮腺间隙和咽旁间隙（ the infratemporal fossa, pterygoid muscles, parotid space, and parapharyngeal spaces）。在这一点上，尝试姑息化疗，但病人很快得到安慰性医疗。

患者1从GKRS(6/2014)的疗效来看，情况更为复杂。GKRS治疗后2个月的MRI确实显示先前增强部分区域的好转和其他区域的改善。GKRS治疗后6个月的MRI显示三叉神经（CN V）眼支周围复发的神经周围扩散（PNS）增强肿块。然而，该患者不按时就诊，在复发到死亡之间错过了多次化疗输液（ inconsistent attendance to appointment visits and missed multiple chemotherapy infusion between the time of recurrence and death）。

特殊注意事项

在伴随神经周围病变的众多症状表现中，难治性三叉神经痛是最主要的症状表现之一。三叉神经痛(TN)，又称Tic Douloureux，因其典型的剧痛而声名狼藉（infamous），早在18世纪就出现“自杀病(suicide)”这个词。在神经周围疾病中，从诊断和治疗的角度提出了一个有趣的悖论( this brings up an interesting paradox)。即使在早期的对周围神经扩散（PNS）的描述中，感觉异常紧接着疼痛是三叉神经（CN V）受累的特征。而立体定向放射外科治疗本身就是与非肿瘤相关的（nontumor-related）三叉神经痛的治疗选择,与肿瘤相关的三叉神经痛（tumor-related TN）相比，照射剂量以及靶区是不同的。

通常,将70-0 Gy的高剂量照射到所治疗的三叉神经根入口区以治疗非肿瘤性三叉神经痛（nontumor TN）,而使用低剂量 18-22 Gy治疗肿瘤性三叉神经痛（TN）。然而,最近的一个研究系列的病人,显示GKRS治疗对肿瘤肿块和根进入区都能提供更持久的疼痛缓解。由于难治性TN在神经周围转移患者中存在问题，所以这种方法可能是较好的。2/6例患者伽玛刀治疗后出现难治性三叉神经痛[表1]。患者1在伽玛刀治疗后因难治性三叉神经痛需进一步行根治性切除术，但疼痛仍未得到控制。同样，患者6有难治性三叉神经痛，然而，疾病的进展和转诊接受临终关怀（hospice care）限制了对三叉神经痛的姑息性伽玛刀放射外科（GKRS）的进一步探索。

无论是表现为孤立性三叉神经痛，还是继发于周围神经疾病的三叉神经痛，在决定治疗时应考虑病理原因。在继发三叉神经痛中，在决定治疗方案时应单独考虑症状的发病率。由于并非所有的三叉神经（CN V）受累患者都有三叉神经痛症状，因此进一步的研究也是有必要的。由神经周围扩散（PNS）引起的三叉神经痛症状患者应用传统的三叉神经痛治疗似乎是难以治愈的，然而，联合靶向肿瘤和三叉神经根进入区可以提供持久的疼痛缓解。其他研究证实，重复GKRS治疗复发性三叉神经痛仍是一种相对安全的干预方法，其神经毒性发生率低。

结论

周围神经侵袭（PNI）在头颈部癌中的作用和扩散仍然是一个经常被混淆和报道不足的现象。进一步深入了解这种转移性扩散背后独特的病理生理学是有必要的。神经周围疾病仍然难以治疗，需要包括神经外科医生在内的多学科团队的专业知识;在这种情况下，正确的评估不仅应该评估手术切除和放射治疗的必要性和并发症发生率，而且应该评估三叉神经痛等症状表现。因此，治疗的目标应包括尽量减少治疗相关的并发症发生率和毒性，同时维持病人的生存质量。在我们的研究系列中，GKRS在限制或减少肿瘤负荷方面被证明是一种有用的工具，在减轻症状方面也有缓解作用。鉴于头颈部肿瘤合并神经周围扩散（PNS）的致死致残率，时间是有限的，必须采用多种治疗方法。

为了改善结果，必须增加专科内的神经周围扩散（PNS）的教育，以帮助快速识别神经周围的侵袭和早期多学科治疗团队的介入。进一步的病例系列和报告的神经周围扩散（PNS）患者是必要的，以提供深入了解病程和病理生理学。由于发生率低，且神经周围扩散（PNS）不局限于任何特定的癌症病理，这个系列和其他之前的系列受到限制。在使用新的疗法如检查点抑制剂方面的进一步工作也可能有助于原发性肿瘤负荷的管理，并可能预防或限制神经周围侵袭（PNI）及其扩散。