《Surgical Neurology International》2020年7月25日在线发表美国University of Arkansas for Medical Sciences的John D. Patterson, Matthew Helton, Mehdi Khani,等 撰写的综述《神经外科治疗颅神经周围转移瘤:一个病例系列和文献综述。Neurosurgical management of perineural metastases: A case series and review of the literature》(doi: 10.25259/SNI_146_2020)。
背景:
神经周围侵袭(Perineural invasion,PNI)和播散是与原发性皮肤和头颈部癌症相关的严酷的预后因素(the grimmest prognostic factors)之一,但仍然是一个经常被混淆和报道不足的现象(remain an often confused, and underreported, phenomenon.)。这方面的发现增加了原发肿瘤不详、皮肤癌病史和/或原发肿瘤中伴有偶发性(incidental)神经周围侵袭(PNI)的患者的诊断和治疗神经周围扩散(perineural spread,PNS)的复杂性。这种诊断和治疗上的延迟由于已经缓慢的疾病进程而进一步加剧,通常需要多学科治疗,结合立体定向放射外科、手术切除和如检查点抑制剂等新的疗法。
对6例转移性头颈部癌患者接受伽玛刀放射外科治疗(GKRS)进行回顾性分析。由于发病率低,患者需要满足广泛的标准才能被纳入,并且纳入了曾在 the University of Arkansas for Medical Sciences (UAMS)接受过GKRS治疗的原发性头颈癌转移到邻近颅神经的患者。为了纳入,患者需要完整的GKRS记录,GKRS前后的影像,3个月的生存估计,以及病理诊断证实原发性头颈部转移。排除的患者是那些没有完整记录的患者,如GKRS辐射剂量/治疗体积,病理显示原发性中枢神经系统肿瘤,诊断时存在软脑膜播散,或在治疗结束前改变为安慰性治疗(comfort care)。GKRS的目的是消融肿瘤,治疗疼痛和其他与肿瘤压迫神经相关的症状,并阻止肿瘤进一步转移。
在获得UAMS伦理审查委员会的许可后,我们从患者病历系统(主要是EPIC [EPIC Systems Corporation, Verona, Wisconsin])中获取符合上述标准的患者的信息,以进行回顾性分析。这些信息包括年龄、性别、既往任何手术(立体定向和常规手术)、GKRS治疗肿瘤的辐射剂量和体积、神经周围扩散(PNS)的日期、合并症、患者的随访和任何放射影像。放射影像随访的目的是评估GKRS治疗神经周围转移的疗效,并在GKRS后至少3个月进行。
结果
介绍了6例PNS患者的临床病程,不同病程的随访有不同的结果,详细的特征和治疗时间/日期见表1。
·患者1,41岁,男性,2011年被诊断为原发于面部皮肤的头颈部鳞状细胞癌(HNSCC),并接受了根治性切除和眼窝切除术( radical resection and orbitocraniotomy )以及面部和颅骨外放射治疗。2年后疾病复发,患者接受右侧海绵窦伽玛刀放射外科(GKRS)治疗(2014年6月)。GKRS治疗后1年对难治性三叉神经痛(TGN)进行神经根切断术( rhizotomy),然而,疾病很快恶化,并于2015年底尝试行姑息性化疗(palliative chemotherapy)。该患者于2016年初因心脏骤停过世。
·患者2,男性,40岁,患有原发性喉部鼻咽部头颈部皮肤鳞状细胞癌(HNSCC), 1995年确诊后行全喉切除术和根治性颈部清扫术(total laryngectomy and radical neck dissection);然而,1995年的记录是有限的。2009年病情复发,当时接受根治性左侧颈部清扫术和化疗。一年后,患者出现全身强直-阵挛发作(generalized tonic-clonic seizure),发现肿块占据了左侧海绵窦和颞叶,手术切除该肿块(9/2010),术后使用GKRS以海绵窦内的周围神经扩散(PNS)为靶区。2011年5月再次进行GKRS治疗, GKRS治疗后成像显示肿瘤生长停止,但患者失访,但仍存活。
·患者3,41岁女性,于2017年4月出现原发性头颈癌,后来证实为上颌窦SMARCB1缺陷型鼻窦癌( SMARCB1-deficient sinonasal carcinoma of the maxillary sinus),并在随后的快速进展过程中发生。不久,她接受右侧部分性上颌切除术( partial maxillectomy),随后于2017年8月接受了GKRS治疗海绵窦和桥前池的周围神经扩散(PNS)。脊柱转移瘤患者行颈椎姑息性化疗(Palliative chemotherapy)和SBRT,但患者死于(succumbed to )疾病,于2018年5月,即原发疾病诊断1年后去世。
我们的系列研究与之前的研究一致,显示了与神经周围肿瘤扩散相关的诊断和治疗范式的困难,并证实其高发病率。由于对其病理生理学不熟悉,且表现广泛,有时主要病变不明,神经周围扩散(PNS)可能被误诊。对50例接受手术治疗的患者进行的系列研究表明,超过10%的神经周围扩散(PNS)患者没有已知的原发性指引性病变(primary index lesion),而在已知原发病变的患者中,超过三分之一(36%)的患者在原发病变中没有出现神经周围侵袭(PNI)。
三分之二的患者(表1)有鳞状细胞癌的原发灶,而患者3和4分别是鼻窦未分化癌(sinonasal undifferentiated carcinoma)和基底细胞癌(BCC)。这与之前的数据一致,即头颈部皮肤鳞状细胞癌(HNSCC)是最常见的原发性肿瘤。先前的文献研究系列来自皮肤癌高发地区(昆士兰、德克萨斯和佛罗里达[Queensland, Texas, and Florida])。澳大利亚昆士兰,值得注意地(notability)有世界上最高的皮肤型(cutaneous)头颈部皮肤鳞状细胞癌(HNSCC)记录到的发生率,然而,皮肤型HNSCC发展为神经周围扩散(PNS)的确切比例不确定,在不同的研究中发病率从14%到63.2%不等。
MRI被认为是诊断神经周围扩散(PNS)和确定组织受累程度的“金标准”方式。常规的周围神经神经研究包括T2轴向和轴向脂肪抑制图像,T1轴位/冠状位前对比,和T1轴位/冠状位脂肪抑制后磁共振图像。MRI在确定存在神经周围扩散(PNS)和解剖范围时,能较好地定位三叉神经和面神经的通路,但MRI可能低估靠近半月神经节的显微播散( underestimate microscopic spread proximal to the Gasserian ganglion)。此外,还需要计算机断层成像来评估是否存在任何可能需要纳入GKRS治疗的同时骨性受累(concurrent bony involvemen)。
为了达到分阶段和治疗的目的,疾病的程度可以根据颅底和/或颅神经神经节受累程度的分区系统来分类。1区(Zone1)从神经支配靶区到颅底孔(from the innervation target to the skull base foramen),区2(Zone2)从颅底孔到半月神经节(from the skull base foramen to the Gasserian ganglion),区3(Zone3)从半月神经节到脑干(from the Gasserian ganglion to the brainstem)。由于海绵窦汇集(hub)有颅神经,是最常受累的部位之一,我们的系列研究进一步证实,所有6例患者都有海绵窦受累[表1]。有人提出,在海绵窦内,对三叉神经第2支(V2)和外展神经(CN VI)的影响通常比三叉神经第一支(CN V1), 动眼神经(III),滑车神经(IV)。在我们的病人,三叉神经第2支(V2)神经周围受累是最主要的,经常包括三叉神经第一支/第三支(V1/3),然而,其他颅神经受累很难在肿块占位效应和神经周围受累间鉴别(表1)。
疾病的颅外表现因颅神经受累而进一步加重。海绵状窦受累的患者可能表现为眼肌麻痹和咀嚼肌萎缩( ophthalmoplegia and masticatory muscle wasting )(三叉神经第三支V3),最突出的是颞窝。扩散到PPF(翼腭窝pterygopalatine fossa)和咀嚼肌空间,分别有三叉神经第二支V2和第三支V3。后外侧扩散至咽旁间隙可累及下中枢神经系统舌咽(IX)、迷走X、副(XI)和舌下(XII)神经。虽然累及后组颅神经较为少见,但也可能出现吞咽困难或发音困难(dysphagia or dysphonia)等症状,但GKRS对这些神经的并发症发生率较低,通常可以通过最佳的肿瘤控制来保存或恢复神经功能。
患者3的病程很快,可能是由于SMARCB1缺陷型鼻窦癌的进袭性(aggressiveness),这在另一个病例报告中也有讨论。本例患者的GKRS起初是一种抢救性治疗,同时转移到颈椎、胸椎、马尾和颅骨的扩散的肿瘤负荷太高。此外,由于副作用和疾病状态,从未完成化疗和姑息性颈椎SRT。患者5在GKRS后的PNS确实有一些间歇的改善,然而,肿瘤累及骨骼以及颅外肿瘤负荷可能是进展不受控制的原因。颅外进展包括颞下窝、翼肌、腮腺间隙和咽旁间隙( the infratemporal fossa, pterygoid muscles, parotid space, and parapharyngeal spaces)。在这一点上,尝试姑息化疗,但病人很快得到安慰性医疗。
患者1从GKRS(6/2014)的疗效来看,情况更为复杂。GKRS治疗后2个月的MRI确实显示先前增强部分区域的好转和其他区域的改善。GKRS治疗后6个月的MRI显示三叉神经(CN V)眼支周围复发的神经周围扩散(PNS)增强肿块。然而,该患者不按时就诊,在复发到死亡之间错过了多次化疗输液( inconsistent attendance to appointment visits and missed multiple chemotherapy infusion between the time of recurrence and death)。
特殊注意事项
在伴随神经周围病变的众多症状表现中,难治性三叉神经痛是最主要的症状表现之一。三叉神经痛(TN),又称Tic Douloureux,因其典型的剧痛而声名狼藉(infamous),早在18世纪就出现“自杀病(suicide)”这个词。在神经周围疾病中,从诊断和治疗的角度提出了一个有趣的悖论( this brings up an interesting paradox)。即使在早期的对周围神经扩散(PNS)的描述中,感觉异常紧接着疼痛是三叉神经(CN V)受累的特征。而立体定向放射外科治疗本身就是与非肿瘤相关的(nontumor-related)三叉神经痛的治疗选择,与肿瘤相关的三叉神经痛(tumor-related TN)相比,照射剂量以及靶区是不同的。