【新英格兰医学杂志综述】前庭神经鞘瘤（上）

《New England Journal of Medicine》 杂志2021年4月 8日刊载[384(14):1335-1348.]美国 Mayo Clinic的Matthew L Carlson,和 Michael J Link撰写的综述《前庭神经鞘瘤。Vestibular Schwannomas 》（doi: 10.1056/NEJMra2020394.）。

前庭神经鞘瘤占所有颅内肿瘤的8%，是成人最常见的桥小脑角肿瘤。这些肿瘤来自于前庭耳蜗神经(第八颅神经)前庭支（the vestibular division ）的髓鞘雪旺细胞（myelinating Schwann cells）。术语“前庭神经鞘瘤（vestibular schwannoma）”是优于过去不确切（historical misnomer）所称的“听神经瘤（acoustic neuroma）”。虽然前庭神经鞘瘤通常被认为是罕见的，但最近的流行病学趋势显示，在500人中，其终生患病率超过1例。这些肿瘤不可预测的临床行为和有限的高水平证据，加上一些相关的生活质量因素，使目前的治疗备受争议。此外，在美国和全球范围内，治疗管理差异很大。

一些进展改变了该病的诊断和治疗前景。敏感的神经诊断影像学的广泛应用，使前庭神经鞘瘤的检出率显著提高；越来越多的病例被诊断出来，通常是偶然性的，当肿瘤很小，病人已经到了高龄；同时也出现了保守治疗策略的转变，即优先保护神经功能而非治愈。这篇综述重点在占95%以上患者的散发的单侧前庭神经鞘瘤。在较少的情况下，前庭神经鞘瘤发生在如神经纤维瘤病2型和神经鞘瘤病（neurofibromatosis type 2 and schwannomatosis）等肿瘤易感的遗传疾病（tumor-predisposing genetic disorders ）的背景下。

当前的流行病学特征

已观察到前庭神经鞘瘤发病率的增加以及患者的人口统计学特征的变化，主要是由于增强诊断从而增加了检出率，而不是真正的生物学变化。从20世纪初到70年代，前庭神经鞘瘤的发生率一直保持不变，因为患者表现为长了多年却未被发现的大肿瘤。1970年左右的历史发病率为每10万人年1例，而目前的发病率为每10万人年3至5例，并在最近十年持续上升。这种上升在70岁以上人群中最为显著，他们报告的发病率现在接近每10万人年20例。如今，肿瘤通常在患者60岁或70岁时被诊断出来，肿瘤的最大直径只有几毫米。

疾病发病率中的变化（inflection）与对比增强磁共振成像(MRI)越来越广泛的使用以及更严格采用非对称听力减退筛查方案相对应。丹麦国家登记处40年跨度的前瞻性数据分析显示，诊断时的平均年龄从49岁增加到60岁，平均肿瘤大小从2.8 cm减小到0.7 cm，诊断时听力下降的严重程度减低。此外，在广泛使用MRI的地区，基于人群的数据表明，在所有新患者中，高达25%的患者是由于不相关的适应证(如头痛)而在影像学中偶然诊断出来的。然而，改进的检测可能不能完全解释近年来发病率的增加。一些研究小组认为，环境暴露，如使用手机或长期暴露于噪音可能会增加肿瘤发生的风险；然而，大型病例对照研究未能证实这些联系。因此，除了暴露于电离辐射之外，关于暴露是否会增加前庭神经鞘瘤的风险尚无共识。

增加疾病检测的一个重要分叉（An important ramification of increased disease detection）是可能出现过度治疗，这可能导致不必要的并发症和保健支出。许多病人在几十年前，他们不会被检测到肿瘤而渡过一生，但现在他们正在接受治疗。虽然最初采用等待-扫描策略处理的患者比例比以往任何时候都高，但矛盾的是，使用放射照射和显微手术治疗的每个人群中前庭神经鞘瘤的总数今天可能比过去几十年要高(见补充附录中的图S1），然而，越来越多的患者现在通过系列成像对肿瘤进行主动监测，这标志着临床医疗从早期的显微手术切除向慢性疾病管理的转变。

疾病表现

图1。受前庭神经鞘瘤影响的显微解剖和结构。

图A(顶部)显示了后颅窝的相关显微解剖结构。图A(底部)和图B显示肿瘤生长对邻近颅神经(CN)、脑干和小脑的影响。前庭神经鞘瘤的特征性表现为发生于内耳道(IAC)，来自于前庭耳蜗神经的两个前庭分支之一。前庭耳蜗神经的腹侧是面神经，它传递主要负责模仿面部运动的传出运动纤维。AICA：小脑前下动脉，EAC外耳道，PICA：小脑后下动脉。

疾病的表现，进展的症状，以及与治疗相关的并发症的发生率，在周围的显微解剖学背景下能得到最好的理解（图1）。最常见的症状包括超过90%的患者会出现的同侧感音性神经性听力减退（ipsilateral sensorineural hearing loss），高达61%的患者有头晕或失平衡（dizziness or imbalance），55%的患者有不对称耳鸣（asymmetric tinnitus）。最初的听力损失通常是轻微的，当病人使用电话或躺在床上盖住对侧耳朵时，可能才首先变得明显。随着时间的推移，由于双耳听力的丧失，许多人在存在背景噪声的情况下对声音定位和言语理解有越来越大的困难。耳鸣的性质和严重程度各不相同。耳鸣被认为是由耳蜗传入障碍和皮质适应不良引起的（cochlear deafferentation and cortical maladaptation ），这一机制类似于传入神经阻滞性疼痛（akin to deafferentation pain），见于幻肢综合征（phantom limb syndrome）。因此，即使在重度听力丧失（profound hearing loss）或显微手术后耳蜗神经被切断（a severed cochlear nerve from microsurgery）的情况下，耳鸣可能持续存在。虽然前庭神经鞘瘤起源于前庭神经，而且在平衡测试中前庭功能的客观丧失是常见的，但眩晕（vertigo）和持续头晕（continuous dizziness）的症状分别仅在8%和3%的患者中出现。这种差异（discrepancy ）可能反映了与肿瘤生长惰性相关的前庭功能丧失进展缓慢，这为中枢性代偿提供了机会。

大肿瘤压迫脑干和小脑的患者可出现三叉神经分布感觉减退、继发性三叉神经痛、小脑辨距不良（cerebellar dysmetria）和共济失调（ataxia），或在没有意识改变的情况下出现缓慢进行性脑积水。即使是较大的肿瘤通常也不会引起临床上明显的面神经、三叉神经运动支或后组颅神经功能障碍，尽管这些障碍也可能偶尔发生。如果有这样的发现，应考虑其他诊断，如源自其他神经的神经鞘瘤(如面神经神经鞘瘤)、脑膜瘤、其他部位原发肿瘤的转移，或或是自发的，或是放疗后的新发生的或继发于已有的神经鞘瘤的恶性外周神经鞘肿瘤。此外，几种疾病变体，包括大的囊性的和出血性前庭神经鞘瘤，可能有更具进袭性（aggressive）的病程(图S2)。

肿瘤大小与诊断时的听力下降、耳鸣或头晕的严重程度之间存在一定的联系，而症状进展与肿瘤生长没有很强的相关性。这些观察结果为等待-扫描方法提供了关键的指导:恶化的听力前庭症状并不是肿瘤生长的可靠晴雨表（barometers），无论症状如何，都应定期进行系列影像学检查。此外，与肿瘤切除后后颅窝肿块占位效应相关的症状(如三叉神经痛)相反，感音神经性听力下降和前庭功能减退不能通过治疗肿瘤得到逆转。

诊断评估

图2。诊断时前庭神经鞘瘤大小的变异。

前庭神经鞘瘤在注射对比剂前的T1加权 MRI序列显示为等信号，钆剂注射后呈强烈增强。根据大小不同，肿瘤可能完全局限于内耳道，也可能不同程度地延伸到桥小脑角。图A到图D分别显示轴向增强T1加权 MRI上左侧小、中、大和巨大(箭头)的前庭神经鞘瘤。随着肿瘤的生长，它会在内耳道范围内扩张，并对邻近神经施加压力，然后向中间方向生长到桥小脑角。较大的肿瘤延伸至桥小脑角可压迫位于头侧的三叉神经、尾侧的后组颅神经、脑干和小脑内侧。进展性脑桥中间抹平可能导致第四脑室梗阻和随后的脑积水。补充附录图S2显示了几种前庭神经鞘瘤的临床变型。

图3。桥小脑角肿瘤的影像学鉴别诊断。

图A为典型的左侧前庭神经鞘瘤，增强T1加权 MRI，充满内耳道，并延伸至桥小脑角(箭头)。脑膜瘤是桥小脑角第二常见的轴外肿瘤，典型表现为均匀的增强和较宽的硬膜基底，如图B(箭头)所示。与前庭神经鞘瘤不同的是，后颅窝脑膜瘤较少累及内听道，通常向内侧耳道开口生长。表皮样肿瘤是桥小脑角第三常见肿瘤，在T1和2加权上与周围脑脊液呈等信号，如图C(箭头)，但在无回声平面弥散加权成像上特征性弥散受限，如图D(箭头)。面神经鞘瘤可发生于面神经的任何部位，从脑干到支配面神经肌肉的末梢分支。图E(箭头)所示的面神经鞘瘤与此位置的前庭神经鞘瘤是很难区分的，除非肿瘤的横向延伸累及面神经管(箭头)。桥小脑角脂肪瘤在注射对比剂前在T 1加权MRI上表现为高信号，如图F(箭头)所示，脂肪抑制后信号消失。邻近神经和血管系统(箭头)通常穿过脂肪瘤，与此区域的大多数其他肿瘤不同，它沿着周围肿瘤包膜取代周围的神经血管系统。

头颅薄层钆剂增强MRI是检测直径小至2mm的前庭神经鞘瘤的标准诊断方法。影像上的特征具有高度的敏感性和特异性，因此在大多数患者中可以做出准确的放射影像学诊断，不需要验证性活检(图2和图3)。

获得MRI筛查检查的主要指征包括通过纯音和语言听力测量检测到的突发性或不对称感音神经性听力减退。存在这样的病史，识别出前庭神经鞘瘤的概率在1%到5%之间。尽管对非对称感音神经性听力下降（asymmetric sensorineural hearing loss）的定义各不相同，但广泛采用的协议规定了纯音听力测量的双耳间差异（interaural difference on pure-tone audiometry ），即两个相邻频率差异为10分贝或以上，或在任何单一频率差异为15分贝或以上(图S3)。虽然不对称感音神经性耳聋的筛选方案已被广泛采用，但进行MRI检查单侧耳鸣或不对称前庭功能障碍的指证尚不明确。

孤立的单侧前庭神经鞘瘤患者如果没有神经纤维瘤病2型的其他症状，也没有受影响的亲属，通常不需要进行基因检测，他们的家庭成员也不需要(补充附录文本S1)。神经纤维瘤病2型是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，由NF2基因中的致病变异引起;近一半受影响的患者有阳性的家族史，其余的患者来自新的变异。90%以上的神经纤维瘤病2型患者会出现双侧前庭神经鞘瘤，尽管也可能出现其他的颅脑和脊柱神经鞘瘤和脑膜瘤、脊髓室管膜瘤、外周神经神经鞘瘤以及如少年白内障（juvenile cataracts）和视网膜错构瘤（retinal hamartomas）等眼科表现。

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