揭示预示CAR-T疗法并发症“细胞因子释放综合征”的指标

  CAR-T疗法是治疗复发和难治性DLBCL的有力方法，包括重症CRS在内的并发症的管理是课题

京都大学于10月19日，以接受嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法的48例弥漫性大细胞型B细胞淋巴瘤（DLBCL）为对象，分析CAR-T细胞注射前一天和注射3天后的采血结果的变动。磷(iP)值的降低”和“细胞因子释放症候群(CRS)的严重程度及发病”密切相关。该研究是由同大医学部附属医院血液内科的中村直和医生(现神钢纪念医院)、新井康之助教(兼院内讲师、检查部·细胞疗法中心助教)和同大大学院医学研究科高折晃史教授等人组成的研究小组进行的。研究成果在线发表在《英国遗传学杂志》上。

CAR-T疗法作为一种新型的细胞疗法受到了广泛的关注。日本国内也于2019年批准了部分复发难治性恶性淋巴瘤和急性白血病的生产，实施数量迅速增加。CAR-T细胞疗法在以杀细胞抗癌药为主的现有疗法无法挽救的病例中发挥了很高的治疗效果，另一方面，由于CRS等特有的并发症，给给药后的病情管理带来了困难。也有不少。虽然通过治疗前的残留病变量等患者背景来尝试预测CRS，但是在CAR-T细胞疗法中有用的指标(生物标志物)几乎不被知道。

DLBCL48例分析，血清iP值低下出现在CRS发病前一天，与病情严重程度密切相关

研究小组在同大医学部附属医院血液内科，以DLBCL48例作为CAR-T疗法被注射了赤沙源凝集素优赛和索卡普他源mala优赛为对象，在注射CAR-T细胞前一天和注射3天后，分析了采血结果的变动。结果显示，与注射CAR-T细胞前相比，只有iP值、钾(K)值、镁(Mg)值有10%以上的变动。分析三项变动与CRS严重程度的关系，发现血清iP值与CRS严重程度密切相关。按照时间顺序确认，血清iP值从注入CAR-T细胞的第二天开始下降，4天后降到最低点，经过3周左右恢复到原来的值。另外，在CRS发病的1天前出现了血清iP值低下。为了查明血清iP值低下的原因，进行了尿液检查，发现所有病例都有尿中的排泄亢进。研究了已知的与磷动态相关的激素paratrumont (PTH)、活性型维生素D3和成纤维细胞增殖因子(FGF) 23的变化，发现任何激素都表现出被认为是血清iP值降低引起的次生变化行为。

有可能成为解开体内磷动态控制机制的钥匙

本次研究表明，血清iP值可作为CAR-T疗法CRS发病及严重程度的生物标志物，监测血清iP值有助于并发症管理。另外，这一现象被推测为，以体内急剧产生的细胞因子为契机，通过未知的机制抑制了肾小管的磷再吸收。体内的磷动态控制机制尚不明确，这次的研究被认为是解开这个谜题的关键，抓住了重要线索。

研究小组表示：“在此次研究中得到的知识已经被还原到临床现场，在认定血清iP值低下的情况下，第二天CRS发病的可能性很高的判断上，在寻找发热的原因上起到了重要的作用。综上所述，血清iP的降低不仅有助于CAR-T细胞疗法的CRS管理，还有助于阐明磷的体内控制机制。”