日本京都府立医科大学于2023年1月27日宣布，对占日本人肺癌约4%的ALK融合基因异常的肺癌中的新型ALK抑制药洛尔拉替尼的初期治疗抵抗性因子进行了阐明。该研究由该大学研究生院医学研究科呼吸器官内科的片山勇辉研究生、山田忠明副教授、高桥浩一教授、制药中心的酒井敏行特任教授、癌症研究会癌症化疗中心基础研究部的片山量平部长等人组成的研究小组进行。研究成果在线刊登在《npj Precision Oncology》上。
国内约4%的肺癌患者产生ALK融合蛋白，引起细胞异常增殖，并发生癌症。以该ALK蛋白为靶点的“癌分子靶向药”的ALK抑制药与ALK融合蛋白结合，抑制细胞增殖。新的ALK抑制剂洛尔拉替尼在第3期临床试验中对未治疗的ALK融合基因阳性肺癌显示出良好的治疗成绩，已在国内临床上使用。但是，如果用这些ALK抑制药治疗一段时间，效果就会减弱（耐性化）。包括研究小组在内的多个研究小组找出了ALK抑制药耐药性化相关的原因因子，并探讨了新的治疗方法。但是，在对药物耐药性化的癌症复发的时候，由于各种耐药性的原因的影响，明白了克服耐药性化是极其困难的。为了打破这种现状，本次研究的目的是明确ALK抑制药治疗开始后仅存的细胞的“初期治疗抵抗性”。
罗列替尼增加HB-EGF，激活与电阻相关的EGFR信号
即使对ALK融合基因阳性肺癌细胞给予新的ALK抑制药洛尔拉替尼，一部分癌细胞也会因“初期治疗抵抗性”而存活。本次研究表明，EGFR信号激活作为抵抗性机制的作用。另外，暴露于罗红霉素的癌细胞中，与EGFR结合并激活的物质HB-EGF增加，使EGFR信号活性化。此外，发现与这些基因的转录相关的JNK/c-Jun信号的激活在通过HB-EGF激活EGFR中起着重要的作用。
联合应用EGFR抑制药厄洛替尼具有较强的抗肿瘤效果
为了克服ALK融合基因阳性肺癌的ALK抑制药洛尔拉替尼的初期治疗抵抗性，进行了从初期开始并用EGFR抑制药洛尔替尼的实验，结果发现其更强地抑制了癌细胞的增殖和生存。并且，在高表达EGFR蛋白的ALK肺癌细胞中，EGFR抑制药的并用治疗强烈地抑制细胞增殖，另一方面，在不表达EGFR蛋白的ALK肺癌细胞中，EGFR抑制药的并用治疗效果不高。此外，在使用ALK肺癌细胞的动物模型实验中，ALK抑制剂和EGFR抑制剂的联合治疗也显示出较强的抗肿瘤效果，显著抑制了肿瘤的增大。
另外，本次研究使用ALK融合基因阳性肺癌患者的肿瘤组织和临床数据进行了分析，确认了EGFR蛋白高表达的肺癌患者ALK抑制药的治疗效果缺乏，生存期也有缩短的倾向。
根据以上研究结果，在EGFR蛋白高表达的ALK融合基因阳性肺癌中，对于ALK抑制药，作为初期治疗抵抗性机制，EGFR被活性化，一部分细胞得以存活，但从治疗初期开始，通过并用ALK抑制药和EGFR抑制药，克服了这些抵抗性明确了强烈抑制癌细胞的增殖。
明确了能大幅延长复发时间的有效治疗方法
本次研究的成果表明，在难治性肿瘤的代表肺癌中，在具有ALK融合基因的肺癌患者中，通过EGFR蛋白表达的强度可以判断ALK抑制药难以发挥作用的ALK肺癌。此外，在EGFR蛋白高表达、ALK抑制药难以发挥作用的ALK肺癌中，新ALK抑制药洛尔拉替尼与EGFR抑制药的联合治疗，是克服癌症“初期治疗抵抗性”，大幅延长复发时间的有效治疗方法。“如果这种治疗方法发展到实际患者的治疗，在提高患者治疗成绩的同时，有望为推进'肺癌个别化医疗’做出巨大贡献。”研究小组说。
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