日本东北大学于2023年2月16日宣布,已发现酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)将位于线粒体的mSFKs作为共同靶点(非靶点)。该研究由该研究生院药学研究科的关口雄斗研究生、野口拓也副教授、松泽厚教授等研究小组进行。研究成果刊登在《The Journal of Immunology》上。
TKIs是选择性地抑制对癌症的发病·进展重要的酪氨酸激酶的抗癌剂。像TKIs这样瞄准特定分子的分子靶向治疗药物有望提高治疗效果和安全性。现在,以各种酪氨酸激酶为靶标的TKIs已经开发了30多种,作为抗癌剂被广泛使用。另一方面,很多TKIs引起了以炎症为起点的致死性副作用,在日本造成了1000名以上的死亡。
研究小组最近发现,具有代表性的TKIs的一种伊莱莎通过激活用于诱导线粒体损伤和诱导炎症的分子复合体NLRP3流感,引起致死性副作用。然而,其他TKIs是否也以同样的机制引起炎症,而且伊莱莎激活NLRP3流感的详细机制尚不清楚。因此,本次研究以阐明包括伊莱莎在内的TKIs诱导炎症的机制为目的进行了研究。对包括伊莱莎在内的代表性TKIs(9种)的炎症诱导机制进行了网罗性分析,并分析了其特异性和共性。
所有TKIs均发现mSFKs活性抑制<线粒体损伤诱导<炎症促进>
研究结果表明,所有进行分析的TKIs都以共同的机制诱导炎症。作为其机制,TKIs诱导线粒体障碍,通过激活NLRP3流感蛋白酶,引发炎症物质白介素-1β(IL-1β)的分泌。
此外,还揭示了TKIs诱导线粒体损伤并激活NLRP3流感细胞的详细机制。发现TKIs抑制Src家族激酶(mSFKs)的活性,这对于维持线粒体的功能是重要的。此外,即使当已知定位于线粒体的mSFKs通过遗传学方法抑制表达并抑制时,IL-1也可以通过NLRP3内酰胺体的活化β的分泌。因此,TKIs通过抑制对线粒体的功能维持重要的mSFKs的活性而诱导线粒体障碍,激活NLRP3流感质体这样的TKIs的详细的炎症诱导机制变得清楚。
期望研发以TKIs引起的炎症为起点的致死性副作用的防治方法
本次研究阐明了TKIs诱导炎症机制的一部分。研究小组称,其成果有望可以推进与以TKIs引起的炎症为起点的致死性副作用的预防·治疗法研发,同时也有望成为不诱导以炎症为起点的致死性副作用的TKIs等创新性抗癌剂开发的立足点。
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