TNBC等ER阴性癌症，肿瘤内微环境与治疗反应差有关
北海道大学8月4日宣布，在没有雌激素敏感性的肿瘤中，雌激素也促进了肿瘤的生长，明确了抗雌激素药物能够抑制其生长，进而改善免疫检查点抑制治疗的效果。该研究是由东京大学研究生院医学院博士课程的梶原纳比尔和东京大学基因病控制研究所的清野研一郎教授组成的研究小组进行的。研究成果被刊登在《英国癌症杂志》上。
雌激素是存在于所有脊椎动物体内的性激素，与女性生殖器官、乳房等的性发育有关。雌激素的作用由雌激素受体（ER）介导，通过与受体结合促进细胞的生存和增殖。ER不仅存在于卵巢、子宫、乳房等特定组织中，还存在于几乎所有的免疫细胞中，因此雌激素可以作用于非常广泛的细胞。
由于雌激素也与细胞增殖有关，所以雌激素- ER途径的调节不全与乳腺癌、卵巢·子宫内膜癌的发生有关。实际上，月经早发和闭经晚发与乳腺癌发病率高有关。但幸运的是，大约75%的乳腺癌病例在确诊时被确诊为ER阳性，这意味着这些病例可以通过抗雌激素疗法实现肿瘤消退。相反，三阴性乳腺癌（TNBC）等ER阴性肿瘤大多具有攻击性和转移性，因此不能使用抗雌激素疗法。而且，对大部分癌症治疗的反应较差，与肿瘤内的微环境带来的障碍有很大关系。
雌激素对肿瘤微环境免疫细胞的重要性
包括肿瘤细胞、血管内皮细胞和免疫细胞等各种细胞在内的肿瘤微环境支配着肿瘤的命运。免疫细胞浸润少的肿瘤微环境与不良预后相关。另一方面，肿瘤微环境伴有多种免疫细胞，特别是多种细胞伤害性T淋巴细胞（CTL）浸润，与良好的临床表现相关。到目前为止的研究已经证实，雌激素可以调节淋巴细胞的细胞因子产生和激活水平，可以直接抑制试管内通过T淋巴细胞的免疫反应。此外，在生物体内，怀孕期间雌激素水平的增加会减少被激活的淋巴细胞。其中，最值得注意的是，免疫检查点抑制剂对男性的治疗效果高于女性。
综上所述，雌激素与肿瘤微环境的调节有关，免疫细胞是雌激素引起的免疫抑制的潜在目标。但是，雌激素对肿瘤微环境免疫细胞的重要性还没有被充分阐明。因此，本次研究将重点放在雌激素和抗肿瘤免疫之间的关系上。
小鼠实验证实抗雌激素药物可以增加和激活ER阴性肿瘤内的CTL
在研究中，对以去除体内雌激素为目的切除卵巢的小鼠和拥有卵巢的小鼠皮下接种雌激素非敏感性癌细胞4T1（TNBC模型）和CT26（结肠癌模型）后，观察了各肿瘤的生长。另外，通过对卵巢切除小鼠单独给予雌激素，观察雌激素对雌激素非敏感性肿瘤生长的影响。
另外，对体内没有T淋巴细胞的老鼠也进行了同样的实验，验证了雌激素是否通过T淋巴细胞影响雌激素非敏感性肿瘤的生长。然后，给皮下接种了雌激素非感受性癌细胞的小鼠注射抗雌激素药物（full best lant tamoxifine anastrozol），使到目前为止观察到的雌激素的雌激素非感受性研究了对性肿瘤生长的影响是否可以无效化，并分析了该肿瘤内免疫细胞浸润的变化。分析结果表明，在使用抗雌激素药物的小鼠的肿瘤内，CTL始终处于增加和激活状态，因此实验人员在试管内将雌激素添加到从人外周血和小鼠脾脏采集的CTL中。通过添加抗雌激素药物，进一步验证了雌激素对CTL的直接影响。
有报告指出，肿瘤浸润CTL的存在对于免疫检查点抑制剂的治疗效果非常重要。因此，对皮下接种了雌激素非敏感性癌细胞的小鼠尝试了抗雌激素药和免疫检查点抑制剂的联合疗法。
雌激素可抑制CTL产生IL-2，抗雌激素药物可解除抑制
与保留卵巢的小鼠相比，给切除卵巢的小鼠接种雌激素非敏感性癌细胞（ER阴性癌细胞）后，肿瘤的增大得到了显著抑制。另一方面，给切除卵巢的小鼠接种肿瘤后注射雌激素，促进了肿瘤增殖。另外，这些观察结果在使用T淋巴细胞缺失的小鼠时没有发现，这表明雌激素作用于T淋巴细胞可以促进雌激素非敏感性肿瘤的生长。
此外，给接种了雌激素非敏感性癌细胞的小鼠注射抗雌激素药物，抑制了肿瘤增殖，对肿瘤浸润免疫细胞进行分析发现，激活CTL大幅增加。另外，通过对人外周血和老鼠脾脏中的CTL进行实验，发现雌激素直接抑制CTL的增殖和激活，而抗雌激素药物的添加可以解除这种抑制。作为该机制，雌激素可能减少了CTL的白细胞介素（IL）-2的产生，从而抑制了自身分泌激活路径。
抗雌激素药物+ ICI对小鼠的抗肿瘤效果
由于使用抗雌激素药物可以增加肿瘤浸润激活CTL，最后，对接种了雌激素非敏感性癌细胞的小鼠使用抗雌激素药物和免疫检查点抑制剂的联合疗法。结果，诱导出了显著的抗肿瘤效果。
期待抗雌激素药物的药物定位
这次的研究表明，雌激素通过抑制CTL产生IL-2来抑制CTL自身的活性化，而抗雌激素药物可以解除这种抑制，并且，追加使用抗雌激素药物可以提高免疫检查可以显著改善和抑制剂的效果。
研究小组表示：“通过在现有治疗（免疫检查点抑制剂和抗癌剂）中追加使用抗雌激素药物作为肿瘤微环境改善剂，有可能改善抗肿瘤效果。今后进行临床研究等，有望确立扩大抗雌激素药物临床适应症的药物定位战略。”
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