2024年2月7日，日本京都府立医科大学证实，在糖尿病引起的肾脏疾病（糖尿病相关肾脏疾病）进展过程中诱发炎症的一组细胞--修复失败的近端肾小管细胞（FR-PTC）的比例是预测肾功能衰竭进展的有力指标。该研究证实，修复失败的近端肾小管细胞（FR-PTC）--一种在其周围诱发炎症的细胞--的比例是肾衰竭进展的有力预测因素，并证明降糖药 SGLT2 抑制剂鲁格列净能抑制 FR-PTC 的发展。 这项研究由该校医学研究生院肾脏病学系草场哲郎助理教授和八木富田医院绫助理教授领导的研究小组进行。 研究成果在线发表于《iScience》。
由于人口老龄化，全世界肾功能衰竭患者的人数不断增加，解决肾功能衰竭问题已迫在眉睫，这不仅是患者自身的负担，也是考虑到其对国家医疗成本的影响。需要透析治疗的终末期肾衰竭的主要原因是与糖尿病相关的糖尿病肾病，因此需要进一步了解这种疾病的发病机制和治疗方法。当肾脏受伤时，被称为肾小管的区域内的一些细胞会脱落，然后由存活的细胞再生，肾小管是排尿的通道。然而，最近的动物研究表明，在受伤后修复不完全的组织中会出现一组特殊的细胞，即 FR-PTC。这些细胞会向周围区域分泌炎症物质，并导致肾功能衰竭。在以前的研究中，尚不清楚 FR-PTCs 是否与糖尿病相关肾病的进展有关。在本研究中，研究小组试图通过使用糖尿病肾组织和小鼠进行实验来阐明这一机制。
SGLT2抑制剂是降糖药物之一，是一种通过促使肾脏排泄葡萄糖来降低血糖水平的糖尿病药物。在糖尿病患者中使用 SGLT2 抑制剂的临床试验表明，它们不仅能预防心肌梗死和中风等动脉效应相关疾病的发生，还能通过减少尿蛋白和防止肾功能恶化来预防糖尿病相关肾病的恶化。因此，研究人员使用晚期糖尿病相关肾病小鼠进行实验，研究 SGLT2 抑制剂鲁格列净对 FR-PTC 的影响。
对患者的肾活检组织进行了分析，表明 FR-PTC 的 VCAM1 阳性率越高，肾功能衰竭的程度就越严重
在这项研究中，研究小组重新分析了24名糖尿病相关肾病患者的肾活检组织，分析了血管细胞粘附分子1（VCAM1）的免疫染色比例（VCAM1是一种表明FR-PTC的物质），并研究了肾活检后肾功能的变化。对免疫染色的结果进行了分析。结果发现，人体肾组织中存在以 VCAM1 阳性为标志的 FR-PTC，阳性率越高，肾功能衰竭的病例越多（采用维持性透析，肾功能下降 40%）。
小鼠模拟疾病进展，与组织缺氧和 FR-PTC 诱导有关
在人类中，糖尿病相关肾病会在数年内因高血糖而恶化，但在小鼠中却很难复制晚期糖尿病相关肾病，因为小鼠的寿命很短。因此，该研究小组通过切除肥胖糖尿病小鼠的大部分肾脏，成功地创建了人类糖尿病相关肾病晚期的小鼠模型。这些小鼠表现出肾功能减退和高水平蛋白尿，这在患有晚期糖尿病相关肾病的人类身上也能观察到，而且肾小球损伤严重，肾脏内部的肾组织纤维化。此外，使用人类肾活检标本进行的研究也证实，该小鼠模型肾脏的免疫染色显示散在的 VCAM1 阳性 FR-PTC，表明肾组织缺氧。此外，研究还证明，暴露于缺氧环境中的肾小管细胞表达了 VCAM1，这是一种表明 FR-PTC 的物质。
SGLT2 抑制剂鲁格列净可抑制患病小鼠体内的 FR-PTCs 并起到保护肾脏的作用
用研究小组新开发的降糖药物之一 SGLT2 抑制剂鲁格列净治疗晚期糖尿病相关肾病小鼠模型，研究其肾保护作用。在接受了鲁格列净治疗的小鼠肾脏中，组织缺氧情况得到改善，FR-PTC 的出现受到抑制。研究认为，鲁塞格列净对肾组织的保护作用是由于鲁塞格列净抑制了肾小管对钠的重吸收，从而降低了组织耗氧量，改善了组织缺氧状况，减少了肾小管前列腺增生症的出现。肾脏中的炎症和纤维化也因 FR-PTC 的减少而减轻。
对阐明 SGLT2 抑制剂的肾脏保护机制和开发新药的期望
糖尿病相关肾病是导致透析的主要肾病原因。本研究分析了一种模拟晚期糖尿病相关肾病的新型小鼠模型，以阐明糖尿病相关肾病的进展机制。研究发现，肾功能衰竭阶段的进展形成了一个负循环：1）剩余的正常肾小管负荷过重；2）耗氧量增加导致肾组织缺氧；3）肾小管损伤导致肾功能衰竭性肾衰竭；4）周围区域的炎症导致进一步的肾损伤。 研究表明，这形成了一个负循环，周围的炎症会导致进一步的肾损伤。
此外，研究还表明，服用 SGLT2 抑制剂鲁格列净对负向循环有抑制作用，并能阻止肾功能障碍的发展。新阐明的机制可能有助于阐明SGLT2抑制剂保护肾脏的机制，并通过开发新的靶向药物和疾病预防方法进一步改善糖尿病相关肾病患者的预后。
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