科学新闻 | 东京医科大学发现一种新的原发性免疫缺陷，原因是AIOLOS的突变

原发性免疫缺陷，如原发性免疫缺陷(SCID)，发生在免疫系统不能正常工作时，导致对各种感染、自身免疫和癌症的易感性增加。其中大多数是遗传的，并有潜在的遗传原因。

TMDU的一个团队已经发现了一种新的疾病，它是由一种名为AIOLOS的蛋白质的突变引起的，该蛋白通过一种以前未知的致病机制异二聚体干扰发挥作用。

被称为IKAROS锌指蛋白(IKZFs)的基因家族与淋巴细胞的发育有关，淋巴细胞是一种参与免疫反应的白细胞，这意味着这个家族的突变可能与免疫系统缺陷有关。到目前为止，大多数研究都集中在IKAROS基因编码的IKAROS蛋白上，尽管IKAROS突变导致缺陷的潜在机制尚未完全阐明。

由IKZF 3基因编码的IKZF家族的另一个成员AIOLOS的突变现在也被发现导致遗传性免疫缺陷。除了自身功能不正常外，所产生的突变蛋白还干扰IKAROS蛋白的功能。

TMDU的研究人员发现了这一新的机制，同时调查了在一个患者家族中观察到的一种以前未描述的遗传性B细胞缺陷的原因。

在对所有的蛋白编码基因进行测序后，该团队将研究重点放在AIOLOS上，因为IKAROS是B细胞缺乏的原因。他们表明，在这个家族中存在的突变型AIOLOS不仅不能发挥功能，而且与正常版本的蛋白质有着不同的DNA序列。

他们继续使用小鼠模型，该模型含有与患者相同的AIOLOS突变，从而勾勒出潜在的致病机制。Aiolos和IKAROS结合在一起形成一个“异二聚体”。突变体AIOLOS保留了与IKAROS结合的能力，但干扰了IKAROS的正常功能，导致异二聚体被吸收到基因组的不正确区域。

“这是一种新的致病机制，我们称之为异二聚体干扰，”主要作者山下莫托伊(Motoi Yamashita)说，“异二聚体中的一个突变蛋白劫持了正常伴侣蛋白的功能。”

然后，研究小组通过删除突变体AIOLOS的二聚结构域，挽救了小鼠模型中的一些免疫功能。

资深作者TomohiroMorio说：“我们可以拯救小鼠模型中的表型，这表明了一种潜在的治疗方法。”“缺失突变的AIOLOS蛋白中负责结合IKAROS的结构域可以改善患者观察到的免疫缺陷。”

这种新的致病机制--异二聚体干扰--的发现，很可能有助于揭示其他许多疾病过程，如自身免疫和癌症的发展，其中突变蛋白的作用方式是相同的。

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