糖尿病足骨髓炎的骨科诊治进展

作者：周春豪、张红安、方佳、成国运、陶锐、覃承诃
来源：中华创伤骨科杂志, 2019,21(7)

糖尿病是一种复杂的、以高血糖为特征的代谢性疾病。糖尿病的主要危害是由其所导致的、涉及全身多器官的各种并发症。其中糖尿病足溃疡(diabetic foot ulcer, DFU)是花费最多、治疗最困难的并发症之一，它也是非创伤性截肢的最主要原因。据统计由糖尿病足溃疡所致的截肢约占非创伤性截肢的40%~60%^[1]。

糖尿病足骨髓炎（diabetic foot osteomyelitis, DFO）是糖尿病足溃疡进一步发展的结果。DFO主要好发于足部承重部位，其中前足DFO的发生率约占90%，中、后足各占5%^[2]。与血源性骨髓炎感染'由内向外'不同的是，DFO是一个'由外向内'感染的过程。DFO的产生主要受感染软组织内的细菌持续入侵骨质所致^[3]，患病率约占糖尿病足患者总数的20%左右^[4,5]。与单纯糖尿病足溃疡相比，糖尿病足骨髓炎治疗难度更大、花费更高、耗时更长。Mutluoglu等^[6]研究表明，DFO患者的平均住院时间、抗生素使用时间、溃疡愈合时间及手术率均显著高于非DFO患者，且糖尿病足骨髓炎患者的截肢率是无骨髓炎患者的4倍。

尽管DFO并不罕见，但其治疗效果却仍然令人不甚满意，一方面原因在于其早期诊断难度较大，难以实现早发现、早治疗，临床确诊时往往已经出现明显的骨质破坏；另一方面，目前关于DFO的治疗方案仍存在诸多争议，尚无统一意见，而传统的抗感染治疗难以达到满意效果。本文结合近年来糖尿病足骨髓炎骨科方面的诊治进展，对糖尿病足骨髓炎的诊治进行总结。

诊断

DFO的诊断主要根据临床表现以及实验室、影像学、细菌培养及病理学结果。其中，细菌培养及病理检查是确诊糖尿病足骨髓炎的'金标准'^[7,8]，但因操作的各步骤均可能产生误差，所以仍会出现假阳性及假阴性。目前认为，术中取样或经皮穿刺骨活检受污染的可能性最小，是行细菌培养及药敏试验的标准操作。直接在溃疡底部软组织取样受干扰大，不易培养出真实的致病菌。然而，无论术中取样或经皮穿刺骨活检，均有操作相对复杂且对患者损伤较大的缺点，对非手术治疗的患者一般情况较少进行。目前，DFO主要根据多种检查手段联合诊断^[8,9]。

DFO的一般炎症表现有足部红肿、疼痛（很多糖尿病足患者由于周围神经病变及周围血管病变，红肿、疼痛症状反而不明显）、流脓等，诊断价值不高。当糖尿病足伴一些较为特殊的表现如足趾的红肠样改变^[10]、溃疡面积>2 cm²、溃疡伴骨质外露、溃疡较深且经久不愈、软组织窦道伴脓液排出时，则应高度怀疑DFO的可能性^[11]。

探骨试验是利用一根无菌钝头针在溃疡底部探查骨质的检查，若探及坚硬物质则判定为探骨试验阳性，其依据是如果钝头针能够触及溃疡底部骨质，那么溃疡内的细菌同样能够到达骨质，从而导致骨髓炎。它具有操作简单、准确率较高的优点，在难以获得骨标本行细菌学及组织学时，探骨试验对诊断DFO具有重要意义。然而，PTB诊断DFO的缺点在于其准确性随操作者的熟练程度及患者的病情有所变化，诊断的敏感性为66%~87%不等，特异性为83%~93%不等^[12]。因此，为提高诊断效率，探骨试验应由受过专业培训者实施。

实验室检查主要包括各项感染指标，如白细胞计数（white blood cell count, WBC）、C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate, ESR）、降钙素原（procalcitonin, PCT）、白细胞介素-6（interleukin 6, IL-6）等，其中ESR被认为是目前诊断DFO最有价值的指标^[13,14]，当ESR>70 mm/h时应高度怀疑在DFU中出现骨质受累的可能性^[11,14]。DFO患者细菌血培养敏感性较低，Letertre-Gibert等^[15]对76例DFO患者行血培养，其中只有12例（15.8%）患者为阳性结果（骨培养为98.7%），可见血培养的诊断价值并不高。然而，血培养阳性对鉴别DFO的主要致病菌有一定意义^[16]。

对于怀疑有DFO的患者，感染部位的X线检查是首要检查，它具有简单、便捷、安全、普及等优点。DFO在X线片上可表现为足部畸形、骨质增生及破坏、死骨形成、骨膜增厚等。然而，X线难以发现2~3周内的骨质变化^[17]，对诊断早期DFO作用相当有限^[11]。目前，MRI被认为是诊断DFO最有效的影像学检查。相比X线，足部MRI敏感性达90%，特异性达70%~85%^[18,19]，且可以发现早期病理变化。同时，通过MRI可以了解足部骨及软组织受累范围，为制定手术方案提供可靠依据^[20]。通常情况下，DFO在MRI上主要表现为骨髓水肿所出现的T1低信号及T2高信号。由于MRI主要依赖组织中的水成像，对于部分缺血性糖尿病足患者，其诊断DFO的效能会有所降低。

除上述影像学手段外，诊断DFO的方法还包括如^99mTc白细胞扫描、核素骨扫描、氟脱氧葡萄糖正电子发射断层摄影术（¹⁸F-FDG-PET/CT）等放射性核素扫描^[16]。其中，^99mTc白细胞扫描是利用^99mTc标记白细胞诊断骨髓炎的方法。由于白细胞有向感染部位集中的特性，所以^99mTc白细胞扫描在诊断DFO方面有较高的准确性。据文献报道，其对DFO的阳性预测值为70%~90%，阴性预测值约80%^[21]，对诊断DFO的敏感性达75%~80%，特异性达70%~85%，被认为是目前最准确的核素检查方法^[22,23]。需要指出的是，当合并患肢周围动脉病变时，由于感染部位血供较差，白细胞扫描的特异性和敏感性均会受到一定影响。¹⁸F-FDG-PET/CT是近年来发展的诊断DFO的技术，有研究表明其在鉴别DFO和Charcot关节时有一定意义^[24]。尽管核素扫描有助于DFO的诊断，但由于其价格昂贵，且诊断DFO的有效性并不优于MRI，所以一般在无MRI或存在MRI禁忌时方考虑使用。

16s rRNA高通量测序是实验室常用的鉴定细菌种类的方法，其原理是利用细菌16s rRNA上可变区具有菌种特异性的特点，通过检测16s rRNA上可变区来实现对细菌种类的鉴定。与传统细菌培养相比，其具有快捷、高敏感等优点，能检测出含量少、不易培养或培养周期长的菌种，具有非常广阔的临床应用前景。van Asten等^[25]利用16s rRNA基因测序技术对29份DFO样本进行细菌种类分析后发现与传统细菌培养相比，16s rRNA高通量测序不仅在发现主要致病菌方面具有优势，同时对厌氧菌的检出率也有明显的提升。

治疗

一、抗生素治疗

抗生素治疗DFO的主要优点在于它不改变足部结构，因而减少了因生物力学改变导致的溃疡复发。因糖尿病足患者常伴足部血管损害，足部抗生素浓度较低，过去认为抗生素是手术治疗的辅助手段。然而，最近研究表明，对于神经性糖尿病足导致的轻中度DFO，抗生素的治疗效果与清创术无显著差异^[26,27]。

选用抗生素时一方面要考虑到细菌的种类及对药物的敏感性，同时应选用骨渗透性强的抗生素。DFO往往是多种细菌导致的混合感染，但其主要病原菌是金黄色葡萄球菌，比例从33.0%~89.6%不等^{[25,28,29,30]}。治疗DFO常用的抗生素有氟喹诺酮类、克林霉素、复方新诺明、西环素类、万古霉素、利奈唑胺等，这些抗生素在骨质中的浓度均超过血液中所含浓度的40%，其中利奈唑胺及四环素类甚至超过了70%^[31]。另有研究表明，利福平可以有效穿透细菌生物膜，在原有方案中加入利福平可提高DFO的治愈率。

为快速提高血药浓度，抗生素的给药方式早期以静脉给药为主，以后可转为口服。抗生素治疗的持续时间尚没有统一的标准，文献报道应用抗生素治疗的周期从6~40周不等^[32]。近些年来有研究表明，单纯使用抗生素6周治疗DFO的效果与连续使用12周没有显著区别，但持续应用抗生素12周组导致的不良反应较持续使用6周组明显升高^[33]。在未合并坏死性筋膜炎、深部脓肿或坏疽的前足部DFO，连续6周口服抗生素的效果甚至与手术治疗无显著差异。对于手术后应用抗生素的持续时间，美国传染病协会建议彻底清创后只需予2~5 d短期抗生素治疗，仍有感染或坏死骨组织者残留者抗生素治疗至少4周^[16,20]，国际糖尿病工作组认为DFO彻底清创后需2~14 d抗生素治疗，术后口服抗生素超过6周或继续静脉用药超过1周并不会对愈后有明显改善^[32]。

二、骨科手术治疗

虽然已有单纯应用抗生素治愈DFO的报道^{[26,27,33,34]}，但关于其应用范围、有效性、持续时间等方面仍然颇具争议。因此，外科手术治疗糖尿病足仍是一种十分重要的措施。需要指出的是，糖尿病足骨髓炎本身并不是手术指征，只有当糖尿病足骨髓炎造成骨的裸露及破坏，或合并坏死性筋膜炎、深部脓肿形成、湿性坏疽、严重的抗生素并发症、耐药菌感染、对抗生素不耐受时，才应当考虑手术治疗^[35,36]。

常见的外科手术主要包括清创术及不同程度的截肢术。'保守'清创术是近年来新提出的清创概念，适用于足部无明显缺血、轻度感染的患者^[26]，定义是清除坏死感染的骨质及其周围的坏死软组织而尽量避免截除足的任一组成部分^[37]，目的为足部愈合提供一个良好的环境，同时尽可能保留足部正常组织，减少因手术切除过多组织造成足部生物力学改变进而造成溃疡复发^[20]。

当DFO合并有湿性坏疽、全身严重败血症、广泛的肌肉坏死、血管栓塞难以行血供重建或肢体已无功能时^[38]，则需要行截肢手术。然而，截肢术后患者预后并不理想，有研究显示，糖尿病足截肢术后患者1年内的死亡率是非截肢患者的3倍，5年生存率仅为50%，其低生存率几乎可以与一些恶性肿瘤相提并论。同时，随着截肢平面的升高，术后患者行动所需要消耗的能量也随之升高^[39]，对患者术后生活带来不利的影响。为减少截肢术造成的影响，术前需要多方面考虑。值得一提的是，足部的干性坏疽（特别是患者一般情况不佳）可不必手术截除，处理方法是等其软化后自行脱落^[38]。

除了上述经典的外科治疗方式，近年来又出现了一些改良治疗方式。

（一）糖尿病骨髓炎病灶清除加抗生素硫酸钙骨粉填充术

由于糖尿病足骨髓炎患者常合并下肢血管病变，下肢血供不佳，全身应用抗生素往往难以在局部达到理想的抑菌浓度，若要达到理想效果，需要增加抗生素剂量或延长使用时间，但随着抗生素剂量及时间增加，不良反应也随之上升，这又反过来限制了全身抗生素的使用^[40,41]。

自1970年Buchholz和Engelbrecht发现应用抗生素浸渍的骨水泥可减少全髋关节置换术后感染的发病率后，抗生素缓释系统已广泛应用于骨髓炎的手术治疗中，取得了良好的效果。与静脉用药相比，抗生素缓释系统有定位准确、局部浓度高、全身不良反应少、作用迅速且持续时间长等优点，同时填充了清创术后造成的死腔，减少感染复发率。

过去，骨髓炎清创后应用载药聚甲基丙烯酸甲酯（poly methyl methacrylate, PMMA）珠链填塞是常用的治疗骨髓炎的方法，在填入空腔后，PMMA中抗生素释放造成局部高浓度环境，从而有效杀灭细菌。研究发现，抗生素释放的最高峰在术后48 h左右，此后局部浓度逐渐下降，几个月甚至数年后仍有一定浓度。Roeder等^[42]曾在2002年报道了利用载有妥布霉素或万古霉素的PMMA治愈3例糖尿病跟骨骨髓炎的案例。然而，PMMA的缺点也十分明显：第一，PMMA不能被人体吸收，术后需要二次手术取出，因为后期PMMA表面可能导致细菌定植。第二，由于其不可溶的特点，小球内部大量抗生素不能充分释放，导致局部抗生素浓度变化较大，仅在术后几天内局部抗生素浓度高于有效抑菌浓度，此后的低抗生素环境反而可能导致耐药菌产生。第三，调制PMMA时产生高温可能致使抗生素变性，限制了一些温度敏感型抗生素的应用。以上缺点均限制了载药PMMA的应用。

近年来，抗生素载体逐渐由PMMA等不可吸收材料向可吸收材料转变。目前已知可应用的可吸收材料包括可吸收海绵、生物玻璃、高纯度磷酸钙、高纯度硫酸钙等，均有各自的特性。Lipsky等^[43]对56例轻度糖尿病足溃疡患者进行随机对照研究，其中试验组38例在清创后在伤口放入含庆大霉素的明胶海绵，18例作为对照组行常规治疗，发现试验组在治愈率、病原菌消除率及消除病原菌所需时间均明显优于对照组。Varga等^[44]报道了在糖尿病足感染患者行小截肢（前足）术后填塞含庆大霉素的明胶海绵可缩短小截肢术后愈合时间（3.0周和4.9周）。载抗生素硫酸钙骨粉填充术是近年来新出现的治疗骨髓炎的方法。Krause等^[45]在一项回顾性研究中评估了含妥布霉素的硫酸钙骨粉在糖尿病足小截肢中的应用，在65例患者中49例在经跖骨截肢后填入含妥布霉素的硫酸钙骨粉，其余16例未填塞病例作为对照组。结果表明，尽管在住院时间和再次截肢率上无明显差异，但实验组术后皮肤愈合率要明显优于对照组。Jogia等^[46]对20例前足DFO患者清创后填塞含万古霉素或庆大霉素（根据术前细菌培养结果）硫酸钙骨粉，均获得治愈。与PMMA相比，载药硫酸钙骨粉优点明显：①其可被人体缓慢吸收，吸收过程中产生水对人体无毒害作用。②骨传导作用，有利于成骨细胞爬行。③调制抗生素骨粉时不产生高温，增加了可搭载的抗生素种类，一些不耐高温的抗生素得以应用。④抗生素局部浓度高，释放水平平稳，维持时间长。有研究显示，应用抗生素骨粉24 h或48 h后，爆发性释放的抗生素浓度可达最小抑菌浓度的数百倍致上千倍，即时在术后6周后局部浓度仍高于最小抑菌浓度^[47]。⑤全身抗生素浓度低，由抗生素所致的器官损害明显低于常规应用方式^[48]。

（二）胫骨横向骨搬运加病灶清除术

胫骨横向骨搬运技术治疗糖尿病足的依据是Ilizarov提出的'张力-应力法则'：通过缓慢牵拉组织产生一定张力，会刺激牵拉部位血管神经的生长，改善下肢神经血管功能。目前，胫骨横向骨搬运的操作方法尚无统一标准，常见的是在患肢胫骨中上段做一个弧形切口，暴露胫骨骨质后在内侧面电钻钻孔，骨刀凿出一个大小约10 cm×2 cm的骨瓣，然后以外固定支架固定，术后1周左右开始以每天0.75~1.00 mm向上搬运骨瓣2~3周，暂停1周后将骨瓣回调至原位，通过此过程中反复缓慢牵拉骨瓣刺激微血管神经再生，从而改善血供及神经功能。

对于一些合并周围动脉病变的DFO，胫骨横向骨搬运联合局部病灶清除术能迅速缓解静息痛、有效清除感染并促进伤口愈合。花奇凯等^[49]对40例糖尿病足患者进行胫骨横向骨搬运治疗，在随访4~34个月中，糖尿病足溃疡均获得治愈，愈合时间（12.6±2.3）周，且患者足部皮温、疼痛、麻木症状都有减轻甚至消失，DSA显示足部血供明显改善。然而，胫骨横向骨搬运技术缺点在于治疗周期较长，小腿处手术截骨安装外固定支架造成新伤口，增加了骨折的风险。同时，在较长的一段时间内需要进行伤口及钉道护理，增加了感染风险。此外，胫骨内侧面无肌肉保护，进行2~3周搬运后骨瓣对皮肤造成张力容易导致局部皮肤缺血坏死。针对胫骨横搬治疗糖尿病足的效果，我们进行了相关研究，发现患者术后静息痛症状明显减轻，但在未行足部感染组织清除的患者中，感染症状未见明显改善，部分患者甚至有所加重。同时，胫骨横向骨搬运技术存在术后钉道感染、术后骨折、皮肤坏死等风险，反而对糖尿病足患者造成了新的负担。

胫骨横向骨搬运治疗糖尿病足是一项较为新颖的技术，目前认为其主要作用是改善患肢血供从而促进足部溃疡的愈合，对于骨感染的治疗，局部彻底清创仍是达到良好效果的必要条件。

除上述方法之外，目前手术治疗DFO的方法还有局部清创联合负压吸引术、血管介入、血管重建技术等，均有一定疗效。蛆虫疗法、高压氧等辅助手段因疗效不确切，一般不推荐使用^[9,50]。

参考文献：略