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时间：2022年03月04日 14:27:37 中财网 |
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面对更高的患病风险，女性该如何降低AD发生风险？
阿尔茨海默病(AD)是最常见的痴呆类型，约占所有痴呆的 60%-80%。我国目前约有1000万 AD 患者，预计到 2050 年将超过 4000 万人，严重影响到患者及家庭的生活质量，已经上升为我国第五位死亡原因。
奇怪的是，女性 AD 患者约占 70%，而且女性患 AD 的终生风险比男性高，疾病进展率高约 3 倍。女性面对这样的“不公平”待遇，原因一直尚不清楚。
有人认为睡眠不足、长期压力等可能是造成女性 AD 高发的原因；也有人提出携带特定风险基因如 ApoE 4 基因的女性患上AD 的风险更高；还有人认为这跟女性停经后激素降低有关，然而上述猜测均未有实质证据证明。
直到 3 月 3 日凌晨，由中科院深圳理工大学(暂定名)生命健康学院叶克强教授团队领衔、武汉大学人民医院神经内科熊婧副主任医师为第一作者的研究揭示了谜底，首次揭示卵泡刺激素(Follicle-Stimulating-Hormone，FSH)的增高是女性比男性更容易罹患 AD 的重要原因，这也为 AD 的早期筛查和干预提供了新方案。研究刊登在《自然》(Nature，影响因子49.962)上。
图1 研究标题
首次揭示 FSH 的增高是重要原因
叶克强教授团队结合前期研究，确立了一项理论，C/EBPβ/AEP 通路的激活，是导致神经退行性疾病的核心推动因素。基于这项理论，熊婧等研究人员寻找了女性在绝经期间，容易发生显著变化的激素，并测试了哪种激素选择性地激活了 C/EBPβ/AEP 通路。
最终，研究人员首次确定：FSH 是 AD 重要致病因素。也就是说，FSH 是老年女性比男性更易罹患 AD 的重要原因。
女性在绝经前后，体内有多种激素的浓度发生了急剧变化。由腺垂体分泌的 FSH 就是其中一种核心激素，含量急剧升高至 10 倍以上，通常发生在 42 到 52 岁之间，女性在这期间的认知能力会暂时下降，主要是语言记忆。
其实，在女性和男性体内都有 FSH，分别促进卵巢和睾丸产生配子，只是同年龄段老年男性体内，FSH 的水平仅增高 2~3 倍。
纽约西奈山医学院终身教授 Dr. Zaidi Mone说道：“随着 FSH 血清浓度增加，与神经元上的同源 FSH 受体( FSHR )结合并激活 C/EBPβ/AEP 通路，这会导致 Aβ 和 Tau 病变，从而导致 AD 的发展。”
证实上述发现
研究人员还通过小鼠模型从四种不同角度和方式展开了实验，来证明这一发现。
团队首先通过给 AD 小鼠模型注射 FSH，发现雄性、雌性小鼠均加速了 AD 病理的改变，同时伴有 C/EBPβ/AEP 通路的激活。
接着，他们将 FSH 的特异性抗体注射至切除卵巢的 AD 小鼠腹腔中，发现阻断 FSH 的功能后，C/EBPβ/AEP 通路无法被有效激活，降低了小鼠 AD 相关病理行为且认知水平得到一定程度的恢复。
接下来，他们将 AD 小鼠模型神经元中的受体敲除，使 FSH 不能与 FSHR 结合进而无法激活 C/EBPβ/AEP 通路，这减轻了摘除卵巢后的 AD 小鼠病理症状，并加强了记忆恢复。
最后，通过抑制 AD 小鼠模型中的 C/EBPβ/AEP 通路，降低了卵巢切除小鼠的病理改变，证实了C/EBPβ/AEP 通路在 FSH 促 AD 中有重要作用。
所有这些发现表明，绝经后增加的 FSH 与神经元中的 FSHR 结合并激活 C/EBPβ/AEP 通路，这在触发 AD 病理改变中起重要作用。
图2 FSH 抗体治疗可以减轻卵巢切除术后 AD 小鼠的 AD 相关病理改变及认知功能下降
在不久的将来，该团队将专注于剖析特定风险基因(如 ApoE4 和 FSH )之间的关系，以探索为什么女性 ApoE4 携带者更容易患 AD 。此外，叶教授团队正在将这一理论扩展到糖尿病、动脉粥样硬化、癌症和衰老等多种与年龄相关的慢性疾病。
最后，“医学界神经病学频道”荣幸对话到论文第一作者熊婧副主任医师，并针对大家感兴趣的3个问题展开讨论：
Q1
能否请您简单介绍一下该研究的发现？
熊婧副主任医师
在研究中，我们发现给予小鼠外源性的 FSH 刺激，可以激活 C/EBPβ-δ-分泌酶途径，引起 AD 相关的病理改变。而使用 FSH 特异性抗体阻断卵巢切除术后升高的 FSH 的作用，我们观察到卵巢切除术后小鼠的认知功能下降及 AD 相关的病理改变都得到了改善。
我们的研究阐明了围绝经期急剧增高的 FSH 以独立于雌激素的方式加重 AD 相关的病理改变，最终引起记忆损伤。
Q2
请问您认为该研究对我国的临床实践有怎样的指导意义？
熊婧副主任医师
AD 是老年人中最常见的痴呆类型，随着老龄化社会的到来，AD 带来的社会负担越来越大。流行病学调查发现，女性 AD 的数量大概是男性患者的两倍，但是原因不明。
既往的研究发现，女性围绝经期雌激素水平急剧降低可能是女性罹患 AD 的促进因素，但是临床上用雌激素替代治疗预防 AD 的研究结果仍存在争议。
本研究结果提示，围绝经期 FSH 的急剧增高，也是女性易感 AD 的重要原因。为我们针对女性人群预测 AD 的风险及临床干预提供了新的分子靶点。
Q3
面对更高的患病风险，女性该如何降低 AD 发生风险？
熊婧副主任医师
首先，根据国内外的研究，有很多与 AD 发病相关的可控性危险因素，比如： 高血压、糖尿病、血脂异常、超重或肥胖、吸烟与大量饮酒、心脑血管疾、低教育程度、抑郁状态、睡眠障碍等。要想预防 AD 的发生，不论女性、男性都应该在医生的指导下控制上述危险因素。
其次，在日常生活中，应该多学习，多读书看报，加强体育锻炼及社交活动，尽量戒烟戒酒，保持良好的生活习惯。
最后，根据我们的研究结果提示女性围绝经期的激素急剧变化可能会造成 AD 相关的病理改变出现，因此女性患者在围绝经期可以监测激素水平，如果出现和同年龄段不符合的激素急剧变化，可以在医生指导下给予干预。
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