Nature子刊：透过血脑屏障，这个药物新功能″剑指″ AD

人体内循环的脂肪连接蛋白（APN）水平随着年龄和肥胖程度的升高而下降。同时，APN水平的下降也会伴随神经退行和神经炎症的发生。此前已经在老年的APN敲除（APN-/-）小鼠中发现了脑部胰岛素抵抗和认知障碍等AD病理特征。在最近的研究中，APN的不足被证明与5xFAD模型小鼠的神经炎症和小胶质细胞激活的上调有关。本研究证明了5xFAD小鼠以及AD患者脑中的APN水平的下调，使用5xFAD小鼠和APN-/-小鼠交配得到APN缺陷型AD模型小鼠，在该种小鼠中观察到了淀粉样蛋白沉淀等AD病理特征。

APN受体激活剂（adipoRon）是一种血脑屏障渗透剂，它在体内和体外均有改善神经元胰岛素信号传导活性和胰岛素敏感性的作用。本研究发现，长期接受adipoRon治疗可以改善小鼠的空间记忆能力，并显著的挽救了AD模型小鼠和APN缺陷型AD小鼠的神经元和突触丢失现象。与此同时adipoRon还通过减少小胶质细胞和星形胶质细胞的活化以及抑制脑部细胞因子水平的方式达到抗炎的效果。经治疗后，小胶质细胞恢复了吞噬Aβ蛋白的能力。

近期，香港大学医学院Chan,Koon Ho（陳灌豪）课题组在Nature旗下期刊Molecular Psychiatry上发表了题为 Chronic oral administration of adipoRon reverses cognitive impairmentsand ameliorates neuropathology in an Alzheimer’s disease mouse model的文章，提出激活APN信号可能成为AD的治疗策略。

1 AD患者及模型小鼠大脑APN水平下调并伴随AD多种病理特征的加强

对比AD患者和健康者的前额皮质以及海马等部位APN表达情况发现，AD患者大脑血管内皮的APN含量显著下调，在对AD模型小鼠进行的免疫印迹检测中也得到了相同的结果。对AD小鼠及APN缺陷型AD小鼠进行行为学实验以检验小鼠的空间认知、学习和记忆能力，其结果显示，与野生型对照组相比，AD小鼠的空间认知以及学习和记忆能力都更差，其中又以APN缺陷型AD小鼠更甚。检测相关神经元数量，APN敲除小鼠与野生型基本一致，AD小鼠神经元明显减少，相关部位的体积也较小，敲除APN的AD小鼠情况则更为严重。对不同年龄小鼠脑中Aβ含量进行检测，其中三月龄小鼠只有APN-/-+5xFAD型中出现了Aβ沉淀现象，六月龄小鼠中，APN-/-+5xFAD小鼠的Aβ含量较5xFAD小鼠也有明显增高。但是到了九月龄，两者间没有了明显差异。胰岛素信号传导活性下降的现象在九月龄APN-/-小鼠脑中出现，5xFAD小鼠也出现同样的现象，而APN-/-+5xFAD小鼠的脑内胰岛素传导活性则更低。上述一系列实验证明，APN水平下调这一现象在AD患者的发病过程中出现。而APN的下调显著加重了AD模型小鼠的空间认知、学习和记忆能力的下降、神经元的丢失、Aβ沉淀以及胰岛素传导活性下降等多种病理特征。证明APN的水平是影响AD发病过程的重要因素之一。

图1.APN的缺乏对于小鼠认知能力损伤、神经元及突触丢失等AD病理的影响

2 AD患者和AD小鼠脑部APN受体表达上升

APN受体1（ADIPOR1）是大脑中主要表达的APN受体。它的表达在AD患者中有着显著增加，对该受体敏感的星形胶质细胞数量也有上调。主要在树突表达的APN受体2同样在AD患者以及AD模型小鼠中有所上升。证明了APN受体的表达情况的确受AD的影响，针对APN受体的治疗或许可以有效改善病情。

3 口服adipoRon改善AD小鼠的病情

研究人员对AktS473以及GSK3βS9两个位点在HT-22细胞中的磷酸化程度进行检测，发现经adipoRon治疗后，这两个位点的磷酸化程度显著提升。为验证adipoRon治疗是否能够改善神经元胰岛素抵抗，构建抵抗胰岛素的HT-22细胞（HT-22IR），并进行adipoRon预处理。发现经adipoRon处理后的HT-22IR细胞内AktS473以及GSK3βS9两个位点的磷酸化水平上升，证明adipoRon治疗有改善胰岛素信号敏感性的作用。在AD小鼠六月龄出现认知能力损伤之前，5.5月龄时开始进行口服给药，持续三个月。行为学实验显示，经adipoRon治疗后的小鼠焦虑程度、学习和认知能力都有所改善。服用adipoRon后的AD小鼠以及APN-/-;5xFAD型小鼠的神经元轴突肿胀情况改善。相较野生型，AD小鼠的CA1神经元数量少，但经adipoRon治疗后这种神经元丢失现象消失。此外Aβ沉淀引起的突触丢失情况也有所好转。证明神经元和突触得到了保护。

图2. 经adipoRon治疗后胰岛素传导活性、神经元及突触丢失情况、Aβ沉淀情况以及神经炎症的改善

4 总结与展望

本研究以AD发病过程中的重要蛋白APN入手，首先验证了APN水平下调与AD发展之间的紧密联系。之后又创造性的提出了针对APN受体的治疗方法。治疗过程中使用的APN受体激活剂adipoRon可透过血脑屏障，克服了目前脑部以及神经系统疾病治疗药物面对的首要难关。adipoRon在加强胰岛素信号敏感度、抑制Aβ沉淀、神经元和突触丢失、神经炎症反应以及认知、学习能力受损等多个方面均有显著治疗效果。对该药物以及此方向的其他药物的研究或许可以为AD治疗提供新的思路。

编译作者：胖兔子可可 (Brainnews创作团队) 

校审： Victoria、Simon (Brainnews编辑部)