EGFR基因突变是非小细胞肺腺癌比较常见的驱动基因突变，我国的肺癌患者中，EGFR基因突变的频率高达50%。针对EGFR基因突变的靶向药物陆续研发上市，从第一代到第三代，越来越多的患者从中受益。

然而，即使是疗效最优的靶向药物，最终总要面临耐药的问题。一旦耐药之后就只能选择化疗，或化疗联合免疫治疗，但这些治疗措施带给患者的获益远远比不上靶向药物。

对于如何延长靶向药物的耐药时间，研究者们在不断探索，比如将两种不同机制的靶向药物联合起来，其中，EGFR靶向药物和抗血管生成靶向药物的联合备受瞩目，而且有一些让人欣喜的研究成果，比如第一代EGFR靶向药物厄洛替尼（特罗凯）联合抗血管生成靶向药物贝伐单抗，从一定程度上延长了靶向药物的耐药时间。

目前针对EGFR基因突变的第三代靶向药物中，比较有代表性的是奥希替尼，由于其疗效优秀、副作用小，部分患者从一线治疗时就直接选择使用奥希替尼。于是研究者们考虑：患者能否在一线使用奥希替尼时就联合抗血管生成靶向药物贝伐单抗呢？这样强强联合是否更有利于延长靶向药物的使用时间呢？

最近的一项研究结果却令人遗憾，患者确诊时首次使用靶向药物奥希替尼联合贝伐单抗，其无进展生存期和总生存期的改善都很有限。下文中癌度带大家一起看看这项研究结果。

1+1＜2，奥希替尼联合贝伐未达预期

这是一项在日本开展的二期临床试验，一共有21家机构参与。招募的患者都是刚确诊的未经治疗的携带EGFR基因突变的肺腺癌患者。

患者每天使用80毫克的奥希替尼，每三周注射一次贝伐单抗，每次剂量为每公斤体重15毫克，对照组患者则只使用奥希替尼单药。

该研究从2018年1月开始，到2018年9月，共有122名患者入组。中位随访时间是19.8个月。

图1.奥希替尼联合贝伐单抗并未显著改善无进展生存期

试验结果如上，奥希替尼联合贝伐单抗的中位无进展生存时间为22.1个月，奥希替尼单药的中位无进展生存时间是20.2个月，相差了两个月时间，两组患者的中位无进展生存期没有显著差异。

图2.奥希替尼联合贝伐单抗不改善总生存期

中位总生存期方面，两组患者也没有显著差别。不良反应方面，奥希替尼联合贝伐单抗的群体有56%的病人出现3级以上不良反应，奥希替尼单药则是48%的患者出现3级以上不良反应，相差不大。

启示

与病魔抗争的过程中，患者和家属都希望能用最高效和安全的方式达到最佳的治疗效果，所以在条件允许的情况下，往往一开始就想选择最好的药物。然而从上面的研究结果来看，如果一线使用奥希替尼联合贝伐单抗，总体获益并不显著。

第一代靶向药物厄洛替尼（特罗凯）联合贝伐单抗能有效延长靶向药物的耐药时间，达到1+1＞2的效应（请参考后续癌度的文章介绍）。为何第三代靶向药物奥希替尼不能复制这个模式呢？每一种药物都有其特性及优缺点，后续我们还需要更加深入细致的研究，来探索药物组合疗法的有效性。目前看来，如果一线使用奥希替尼，那么没有必要去联合贝伐单抗。

癌症难以治愈，原因在于它不断进化，不断对靶向药物产生耐药性。研究者们不懈地努力，试图找到新的药物或治疗方式来对抗它。探索的过程虽然充满挫折，但医学一直在发展、进步，也许下一个药物就是我们所期待的！

参考文献：Kenmotsu H, et al., Randomized phase II study of osimertinib plus bevacizumab versus osimertinib for untreated patients with non-squamous non-small cell lung cancer harboring EGFR mutations; WJOG9717L study, Journal of Thoracic Oncology (2022).

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