自身炎症性疾病是一组具有遗传异质性的风湿免疫病，由于基因突变使其编码蛋白发生改变，从而引发固有免疫的异常激活，最终导致全身或者器官的炎症。目前，已报告了30余种以基因定义的自身炎症性疾病，其中许多与IL-1通路直接或者间接相关。尽管这些自身炎症性疾病很罕见，但是发热、关节痛和皮疹常为它们的共同特征，因此许多患者会到风湿免疫科就诊。
IL-1家族中，以IL-1α、IL-1β以及IL-1受体拮抗剂（IL-1RA)为大家所熟知。IL-1β和IL-1α的表达、释放和功能作用相互交织，在多个层面受到精密的调控。其中炎性小体是调控IL-1生成的关键调节因子，许多上游机制包括损伤和病原体相关分子模式（DAMPs和PAMPs）可触发炎症小体（如NLRC4、NLRP1、pyrin和NLRP3）的激活，活化的炎症小体会激活caspase1. 4 .5以及其他蛋白酶，这些蛋白酶会切割IL-1前体，生成有活性的IL-1β和IL-1α。IL-1β和IL-1α通过gasdermin E裂解、gasdermin D孔形成、细胞焦亡以及MLKL介导的坏死性凋亡，从细胞中释放出来，结合并激活临近细胞上的IL-1R，诱导下游细胞内信号传导以及其他IL-1家族蛋白的表达和释放，从而形成自身炎症的正反馈，参与全身或者器官特异性的炎症。根据IL-1在自身炎症性疾病中的不同作用，分为IL-1驱动的自身炎症性疾及IL-1相关的自身炎症性疾病。
IL-1驱动的自身炎症性疾病主要包括以NLRP3基因功能获得性突变所致冷炎素相关周期性综合征（cryopyrin-associated periodic syndromes，CAPS），患者表现为反复发热、伴有中性粒细胞浸润的荨麻疹样皮疹、头痛、关节痛和结膜炎等症状；由MEFV基因突变导致自发性pyrin生成，进而导致IL-1β和其他炎症介质的分泌所致的MEFV基因谱系病，包括家族性地中海热（familial Mediterranean fever，FMF）和pyrin相关自身炎症性中性粒细胞性皮炎（pyrin-associated autoinflammation with neutrophilic dermatosis，PAAND），FMF的特征性表现为浆膜炎、滑膜炎和不连续发热及腹痛，而PAAND患者在儿童早期即出现反复发热、中性粒细胞性皮肤病、关节痛、肌痛和肌炎；以及由IL-1受体拮抗剂编码基因的隐形错义突变以及大量缺失所致IL-1受体拮抗剂缺乏，进而无法抑制IL-1α和IL-1β的炎症反应，患者在出生时可出现中性粒细胞脓疱疹、全身炎症和中性粒细胞增多，大多数患者还可出现骨质改变，如无菌性溶骨病变、长骨骨骺膨胀、骨膜反应等。
IL-1相关自身炎症性疾病包括TNF受体相关周期性综合征（TNF receptor–associated periodic syndrome，TRAPS）、MVK谱系病、PSTPIP1谱系病等。TRAPS是由TNFRSF1A基因突变引起的常染色体显性遗传疾病,该基因突变可使TNFR1蛋白错误折叠和内质网滞留，最终导致细胞表面的TNFR1不能中和TNF；患儿表现为反复发热、向心性游走性皮疹和腹痛、特征性的眶周水肿以及肌肉骨骼疼痛；最近的数据发现 TRAPS体内存在潜在机制激活NLRP3炎症小体，诱导细胞死亡或自噬损伤，以IL-1为靶点已成功治疗了TRAPS 患者。MVK突变导致甲羟戊酸激酶的酶活性降低或缺失，进一步引起异戊二烯缺乏，GTP酶RhoA失活，阻断其对pyrin炎性小体的负向调节，最终引起IL-1β分泌增加；患者表现为反复发热、皮疹、淋巴结病、腹痛和血清IgD升高，发作可由免疫接种、感染或身体压力所触发。PSTPIP1功能获得性突变导致PSTPIP1过度磷酸化和炎性小体的组装增强，随后IL-1β 释放不受控制；患者症状出现在10岁之前，通常先出现无菌性化脓性关节炎，然后出现坏疽性脓皮病和痤疮等皮肤表现。
秋水仙碱是最早也是最广泛使用的治疗IL-1介导的自身炎症性疾病的药物，它可以阻断pyrin介导的炎性小体的激活，这同时也解释了为什么它在非pyrin介导的单基因自身炎症性疾病中不那么有效。靶向IL-1α或IL-1β的临床应用为IL-1在自身炎症性疾病发病机制中的作用提供了最令人信服的依据。已获批的靶向IL-1治疗药物有阿那白滞素、利纳西普、卡那奴单抗；阿那白滞素是一种半衰期较短的IL-1R拮抗剂；利纳西普是一种IL-1R融合蛋白，它可抑制IL-1α和IL-1β与IL-1R的结合；卡那奴单抗是抗IL-1β的单克隆抗体，具有较长的半衰期。与卡那奴单抗相比，阿那白滞素和利纳西普在治疗IL-1受体拮抗剂缺乏患者可能具有优势，因为它们阻断了IL-1α和IL-1β，而不是单独的IL-1β。伴有中枢神经系统炎症的疾病可能对阿那白滞素反应更好，因为它的分子量更小，可能比利纳西普和卡那奴单抗更有效地穿透血脑屏障。总体来看，靶向IL-1的治疗是安全有效的。此外，研究者也正在开发阻断下游IL-1R 信号传导的小分子抑制剂，这也将为自身炎症性疾病的治疗带来新的希望。
评论：
IL-1作为炎症反应的“开关蛋白”，在机体免疫防御过程中发挥着重要的作用。炎症小体作为细胞内的蛋白复合物，参与调控无活性的IL-1前体裂解至成熟IL-1的过程。而炎性小体的异常激活可导致IL-1的过度生成，从而引发机体异常的炎症反应。目前已发现IL-1的异常生成可导致多种自身炎症性疾病，其根本原因与调控IL-1生成过程中影响炎性小体激活的基因变异有关。随着基因检测技术的进步，新的与IL-1相关的自身炎症性疾病相关基因不断被发现和报道。但由于自身炎症性疾病临床表现复杂多样，给临床医生的识别带来相当的困难。因此，总结并收集患者的临床特征以及适时的基因检测及功能分析对自身炎症性疾病的诊断至关重要。与IL-1有关的自身炎症性疾病仍有许多未知的领域，这也是风湿病学者将来需要面对的新挑战。
主 编：尹佳
副主编：王良录
责 编：李通
责编简介
李通
医学博士，副教授，硕士生导师
湘雅医院风湿免疫科副主任
湖南省医学会风湿病学分会青年委员
湖南省免疫学会青年委员
湖南省医学会骨质疏松和骨矿盐疾病委员
主持国家自然科学基金2项，中央高校基金1项；在《J Exp Med》等免疫学期刊发表SCI论文10余篇
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