1 项目报价
2 路线选择
专利规避,安全评估,路线简单收率高、原材料试剂便宜、尽量避免高温、高压、低温等极端条件;尽量避免粘度大的体系及非均相反应;
3 小试打通路线,积累原料,开发分析方法
4 工艺优化(实验前制定参数优化方案):
4.1 分步反应条件优化及拓展(考察转化率和选择性,细化前先粗选、采用极端条件看趋势)
4.1.1 试剂种类、溶剂种类考察
4.1.2 物料、试剂当量考察
4.1.3 溶剂体积考察
4.1.4 加料温度、反应温度考察
4.1.5 加料的顺序和方式考察
4.1.6 加料时间和反应时间考察
4.1.7 不同淬灭方式考察
4.1.8 分析哪些是关键影响因素,重点考察
绘制平行反应数据表,注意数据的可靠性(记录取样方式和浓度)
4.2 分步反应后处理优化及拓展
4.2.1 产物、杂质溶解度/熔点等理化性质测试,绘制溶解度数据表
4.2.2 稳定性测试(分析部门:酸、碱、温度、氧气、光照),绘制稳定性数据表
4.2.3 结合溶解度数据和稳定性数据,对萃取洗涤工艺和重结晶工艺进行优化
4.2.4 制备纯度较高工作对照品进行标化
4.2.5 对反应及后处理各个环节进行历程研究,萃取分相(乳化现象)、pH调节(延长时间+正负范围)、洗涤、萃取液干燥(共沸除水稳定性)、过滤、浓缩/蒸馏(延长时间)、结晶(稳定性)、过柱(硅胶体系稳定性)、烘干(稳定性)、粉碎,同时收集物料平衡数据,绘制反应历程和物料平衡数据表
4.2.6 结合历程研究和物料平衡数据,继续对后处理工艺进行优化
4.3 工艺验证及限度设定
4.3.1 考察起始物料及中间体所含杂质、溶残、水分等的限度,进行多批小试验证,绘制限度设置数据表
4.3.2 建立起始物料、中间体、终产品质量标准及中控标准
4.3.3 杂质合成及结构确证
5 小试2-3批工艺验证及完善
6 预批及毒理批(新药)
7 中试注册三批(真实性、可追溯性;Non-GMP/GMP)
7.1 BPR撰写及审核
7.2 生产完成后及时对时间点和中控数据进行核查,处理偏差
7.3 绘制中试三批收率、纯度数据表
8 CTD资料撰写(恩替卡韦申报资料模板)
9 现考核查准备
9.1 静态现考
9.1.1 自查表准备
9.1.1.1. 研制用原材料情况自查表(联系仓库、采购、财务)
9.1.1.2. 原料药样品试制情况自查表
9.1.1.3. 工艺研究和生产设备情况自查表
9.1.1.4. BPR中设备号提供给QA以核查设备使用记录及清洗记录
9.1.1.5. 研究相关人员清单
9.1.1.6. 原始记录核查及加封标识记录
9.1.2 台账准备(注册批、对照品、杂质)
9.1.3 所有BPR、BAR、实验记录本准备(偏差处理、中控时间及中控数据核对)
9.1.4 打码、目录打印、装订
9.2 动态现考(报生产)
9.2.1 药品注册生产现场检查自查表
9.2.2 药品注册工艺流程图
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