作者：严恺 吕时铭
选自：中华检验医学杂志, 2015,38(01): 7-9.
Meckel-Gruber综合征，即美-格氏综合征，是一种罕见的致死性疾病，呈常染色体隐性遗传。迄今，全世界有200余例分别来自北美、欧洲、以色列、印度尼西亚、印度及日本的个案报道。该病预后很差，胎儿常发生宫内死亡，在超声与分子诊断技术得到发展之前，即使胎儿能发育到正常分娩，大部分也仅能存活数天到数周，携带者夫妇每一次妊娠都有1/4的概率再次妊娠患儿，往往经历了多次的流产引产过程，给孕产妇及其家庭造成极大的生理及心理伤害。由于其罕见性，研究者可获得疾病相关的研究资源非常有限，且患者群体比较特殊，多以流产或新生儿死亡为妊娠结局，基因诊断的缺乏及医务人员的认识不足使我国鲜有该病的报道。
一、临床表现与诊断标准
Meckel-Gruber综合征以枕部脑膨出、严重的多囊肾以及轴后性多指(趾)为主要特征。JF Meckel于1822年发现了在一个家系中两姐妹均死于枕部脑膨出、多囊肾及多指畸形的现象[1]。GB Gruber于1934年报道了多个具有类似特征的家系，并认为该病为脑功能障碍。1969年，Opitz及Howe提议将该病命名为Meckel综合征[2]。确诊为Meckel-Gruber综合征应至少包括囊性肾发育不良、枕部脑膨出或其他中枢神经系统异常以及多指(趾)畸形中的2种表型，也被称为该病诊断的主要标准；3种表型的检出率分别达到100.0%、90.0%和83.3%[3]。此外，Meckel-Gruber综合征还与多种其他发育异常密切相关，由此也形成了Meckel-Gruber综合征的次要诊断标准[4,5,6]。
二、遗传方式与发病率
Meckel-Gruber综合征呈常染色体隐性遗传，无显著性别差异，携带者夫妇生育患儿的风险为1/4。该病在非近亲婚配家系中的个案也时有报道[7]，提示该病的致病基因发生突变的频率高于某些仅在近亲婚配家系中多发的常染色体隐性遗传性疾病的致病基因。全球范围内，该病在新生儿中的发病率为1/140 000～1/13 250不等。新生儿发病率最高的地区为印度古吉拉特邦，比例为1/1 300，基因杂合突变的携带率高达1/18[8,9,10]；比利时、科威特、芬兰为另几大高发区。
三、致病基因与致病机制
Meckel-Gruber综合征具有高度的遗传异质性，目前已知的与该病相关的致病基因有：MKS1、TMEM216、TMEM67、CEP290、RPGRIP1L、CC2D2A和NPHP3，分别位于不同染色体上。
Meckel-Gruber综合征的致病机制，目前认为与纤毛功能的异常有关。纤毛是一种多见于脊椎动物细胞的突起结构，分布于除白细胞外的所有细胞表面，具有高度保守性[11]，在细胞迁移和胞内外信号转导途径上发挥重要作用。近年来研究发现，某些基因编码的蛋白产物集中于纤毛或基体部[12]，这些基因的突变可导致纤毛的组装及功能异常，由此导致的疾病被称为纤毛相关类疾病[13,14]。MGS相关蛋白中，TMEM67及TMEM216为两种研究相对较深入的跨膜蛋白。研究发现Meckel-Gruber综合征患者、携带TMEM67或TMEM216基因致病突变的细胞往往表现出细胞骨架中肌动蛋白或纤毛发生的缺陷。而对于其他Meckel-Gruber综合征相关蛋白利用模式生物研究后发现，其中一些为纤毛发生过程所不可或缺的蛋白。基因发生突变可导致诸如微管形成、囊泡运输及信号转导在内的一系列过程发生障碍的风险增加。
四、与其他疾病的鉴别诊断
临床上，表型较轻的Meckel-Gruber综合征需要与Smith-Lemli-Opitz综合征、Hydrolethalus(Salonen-Herva-Norio)综合征、Patau综合征(13-三体综合征)和Bardet-Biedl综合征等疾病进行鉴别诊断。Smith-Lemli-Opitz综合征呈常染色体隐性遗传，以中枢神经系统及泌尿生殖系统的多发性畸形、轴后性多指(趾)、肝胆管异常为主要特征[15]。Hydrolethalus综合征是一种隐性遗传的致死性畸形综合征。本病与Meckel-Gruber综合征的区别在于不表现出多囊肾及肝胆管异常[16,17]。Meckel-Gruber综合征患儿常见的肝纤维化在13-三体综合征患儿中罕见，取而代之的是胰腺发育异常、心血管畸形及眼部异常[18]。Bardet-Biedl综合征和常染色体隐性遗传多囊肾也易与Meckel-Gruber综合征混淆，但前二者脑膨出的症状并未显现[19]。X射线检查显示，隐性遗传多囊肾患者肾脏的影响学表现与Meckel-Gruber综合征患者的不同之处在于囊泡的大小及分布的部位[20,21]。多囊肾和胆囊发育异常可同时存在于表型较为严重的Larsen综合征[22]。视网膜发育不良及舌软组织肿瘤是Joubert综合征区别于Meckel-Gruber综合征的特殊表型[23]。
五、产前诊断
1．影像学诊断：
产前超声是目前用于诊断Meckel-Gruber综合征最好的方法，使该病在妊娠10周即可被诊断。而四维超声检查在评估面部特征和畸形、肌肉骨骼畸形及运动受限程度方面具有独到的优势[24]。在未出现羊水过少的情况下，经验丰富的超声医生在孕中期可观察到胎儿是否存在多指(趾)畸形。
当存在严重的羊水过少时，核磁共振可作为超声评估胎儿异常的有效补充，尤其是针对Meckel-Gruber综合征常见的神经系统异常，MRI具有更明显的优势。因此，当超声检查不确定或不足以为医生提供治疗方案的妊娠18周后的情况下，MRI检测胎儿异常的范围和来源是被认为是积极有效的，但不能用于评价胎儿的运动功能。
2．基因诊断：
基因诊断是Meckel-Gruber综合征的确诊手段。目前对于遗传病的产前基因诊断，大多采用孕中期羊膜腔穿刺术获取胎儿DNA样本。此时，Meckel-Gruber综合征患儿已经可通过相关影像学检查发现异常，即影像学上异常指征的出现早于产前基因诊断的时间，因此，在高危人群采集绒毛作基因诊断似乎更有意义；在影像学已经确定异常的胎儿，基因检测可明确诊断，利于优生咨询与临床指导。对临床高度怀疑为Meckel-Gruber综合征的胎儿，采集胎儿及父母双方的样本提取DNA，针对已知的Meckel-Gruber综合征致病基因设计引物，进行PCR扩增，采用Sanger测序技术(即一代测序技术)对外显子编码区进行突变检测。然而，由于该病具有遗传异质性，采用传统的Sanger测序可能需要较长的检测周期，且过程繁琐，同时限制了一些新兴的分子遗传学检测技术如多重连接探针扩增技术(multiplex ligation-dependent probe amplification, MLPA)等的使用。随着下一代测序技术(next generation seqencing, NGS)的出现，全外显子测序技术(whole exon sequencing, WES)可通过一个反应获取所有基因外显子的序列信息，从中选择Meckel-Gruber综合征相关致病基因的信息进行分析。可疑突变进一步采用Sanger测序技术进行验证，同时对父母行相同位点检测，以确认遗传学关系的成立。
第三代试管婴儿即植入前诊断技术的出现，使选胚成为可能，解决了部分致病基因突变携带者的生育问题，避免了反复流产、引产的过程。该技术采用全基因组扩增技术(whole genome amplification, WGA)选取8细胞期胚胎的其中一个卵裂球进行遗传学分析，最终选择正常胚胎植入母体内。2013年，解放军总医院通过植入前诊断技术使一对携带TMEM67基因致病突变的夫妻成功生育了一健康男孩[25]。
六、结语
由于本病的罕见，且缺乏足够的重视，国内有关Meckel-Gruber综合征等罕见病的研究资料甚少。随着产前诊断日益受到重视及各项技术的发展，对Meckel-Gruber综合征作出明确的诊断已成为可能。
作为一种遗传病期待药物治疗为时尚早，药物的研发面临诸多难题。辅助生育技术的进步，分子诊断技术的快速发展，植入前遗传学诊断术(prenatal genetic diagnosis，PGD)已经可以避免这种罕见病的发生，然而此类遗传病研究，本民族资源的积累是必要的前提。
从Meckel-Gruber综合征来看，不少罕见病是很严重的致死性疾病，应予以足够的重视。虽然罕见病的发病率较低，但种类远多于常见病，我国人口基数庞大，多种罕见病的累积效应不可忽视。就个体家庭而言，罕见病患者家庭往往由于有生育方面的需求而就医，接诊医生对罕见病的重视与认知，有利于及时产前诊断以及患儿出生后的医学处理，以及后续妊娠的指导与预防措施的采用。
在罕见病的研究与防治中，需要临床医学、影像学、临床遗传学等多学科的交叉结合，建立由多学科、多单位参与的诊断网络，且要引导患者群体在罕见病的诊治中发挥积极作用。罕见病患者群体特殊的交流途径，无形中使某些医院渐渐成为某种罕见病的'集中诊治地'。这为积累罕见病的研究资源，建立患者登记、随访制度提供了有利条件。
参考文献：略
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