五味子及其活性成分治疗 心脑血管疾病药理作用的研究进展 张旻昱1，吴宏伟2， 许利平1通信作者，杨洪军2通信作者 （1.首都医科大学 中医药学院 中医络病研究北京市重点实验室，北京 100069；2. 中国中医科学院 中药研究所，北京 100700） 心脑血管疾病是我国成年人群首要致死病因，且发病率及致死率呈上升和年轻化趋势。根据2016年《中国心血管病报告》推算，目前中国心脑血管病患病人数为2.9亿，其中以脑卒中（1 300万）和冠状动脉粥样硬化性心脏病（1 100万）为主，其主要危险因素为高血压、血脂异常、糖尿病等。农村居民心脑血管病死亡率明显超越城市居民，同时，心脑血管病的医疗费用负担日渐加重，已成为中国面临的重大公共卫生问题。 五味子首载于《神农本草经》，为多年生落叶木质藤本植物五味子Schisandra chinensis (Turcz. ) Baill.的干燥成熟果实，习称“北五味子”，主产于东北、河北等地。五味子性味酸、甘，温，归肺、心、肾经，功效收敛固涩，益气生津，补肾宁心。五味子具有安定心神的功效，适用于心神不安之失眠多梦、心悸等证。对心气不足者，可补益心气，常与人参、茯神、酸枣仁等补心气、安心神之品同用；对心肾阴虚者，又能滋养心肾，常与滋阴养血、补心安神之品配伍，如《摄生秘剖》天王补心丹以之与生地黄、当归、人参等品同用。随着对五味子临床作用以及有效成分的逐步认识，其已逐渐应用于中医临床治疗心脑血管疾病中，现将五味子及其活性成分抗心脑血管疾病的药理作用综述如下，为其进一步的开发利用提供理论依据。 五味子含有多种化学成分，主要包括木脂素类、挥发油类、多糖类、有机酸类、三萜类等。木脂素类成分为五味子的主要活性成分，约占8%，包括五味子甲素（schisandrin A，Sch A）、五味子乙素（schisandrin B，Sch B）、五味子丙素（schisandrin C，Sch C）、五味子醇甲（schisandrol A，SCA）、五味子醇乙（schisandrol B，SCB）、五味子酚（schisanhenol，SAL）、五味子酯甲（schisantherin A，STA）、五味子酯乙、戈米辛D，E，F，G，N等成分。《中国药典》2015年版规定，五味子药材中含SCA不得少于0.40%。五味子中挥发油类成分占5%~6%，其中包括单萜类、含氧单萜类、倍半萜类、含氧倍半萜类，还有少量醇酸等含氧化合物，主要以倍半萜类为主。五味子多糖含有Man，Rha，Glc，Ara；其有机酸成分主要包括奎尼酸、苹果酸、柠檬酸以及莽草酸等成分。五味子中的三萜类化合物主要包括3种类型，羊毛脂烷型、环阿屯烷型和降三萜。五味子木脂素类代表性成分化学结构见图1。
临床观察表明，心肌梗死恢复期患者在常规治疗基础上加服五味子颗粒，可以明显改善心功能，缓解焦虑情绪，具有医疗保健双重作用，从而提高患者的生活质量。本文综述药理研究提示，五味子及其活性成分对心血管疾病的保护作用主要集中在对心肌梗死，心肌缺血再灌注（myocardial ischemia-reperfusion injury，MI/RI），阿霉素（doxorubicin，DOX）诱导的心肌毒性等心肌损伤症状的缓解功能。
2.1对心肌缺血的保护作用
2.1.1减轻氧自由基的侵害 Sch B能够明显减轻MI/RI造成的大鼠心脏损伤，减少心肌梗死面积，提高大鼠血清中超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活力和一氧化氮（nitric oxide，NO）水平，降低丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量和肌酸激酶同工酶（creatine kinase MB，CK-MB），乳酸脱氢酶（lactic dehydrogenase，LDH）活力，改善大鼠心肌功能。Sch B可以保护缺氧/复氧诱导的H9c2心肌细胞，主要机制为减轻还原型谷胱甘肽（glutathione，GSH）水平，使细胞对钙离子诱导的线粒体渗透性转换（mitochondria permeability transition，MPT）的敏感性降低。Sch B和Sch C可减轻由细胞色素P-450（cytochrome P-450，CYP）催化引起的反应性氧化剂物质（reactive oxygen species，ROS）参与导致的GSH抗氧化反应。研究表明，亚甲二氧基和环辛二烯环是Sch A和Sch B增强线粒体功能和GSH状态，以及组织Hsp25/70表达的重要结构决定因素，从而保护心肌免受MI/RI损伤。
2.1.2抑制细胞凋亡 Sch A和STA可通过下调凋亡蛋白caspase-3的表达，发挥抑制细胞凋亡的作用，以减轻心肌MI/RI损伤。Sch B可以降低心肌梗死小鼠的死亡率，能够改善心梗小鼠的心功能，主要机制为上调Bcl-2/Bax以抑制缺血心肌细胞的凋亡。SchB对MI/RI损伤的大鼠心肌具有保护作用，可以通过调节内质网应激相关蛋白C/EBP同源蛋白（c/EBP homologous protein，CHOP），转录因子6（transcription factor 6，ATF6）和PKR样ER激酶（PKR-like ER kinase，PERK）；抑制caspase-9，caspase-3，Bax蛋白，提高Bcl-2蛋白表达，发挥抑制心肌细胞凋亡的作用。
2.1.3抑制中性粒细胞浸润 五味子总木脂素（schisandra total lignanoids，SCL）对高脂血症大鼠MI/RI损伤有一定的保护作用，主要通过减少心肌梗死面积，抑制心肌髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）表达，减少缺血区心肌纤维断裂及坏死，减轻灶性出血及炎性细胞浸润，调节血清中血脂相关蛋白表达发挥作用，其机制可能与抑制中性粒细胞浸润、影响血脂代谢有关。Sch B可以通过下调炎症反应细胞因子，激活内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）通路，改善缺血性损伤后的心脏功能。
2.2维持心血管舒张功能
五味子己烷提取物对内皮完整的大鼠胸主动脉血管的舒张作用比内皮剥脱的主动脉更为显著，该作用主要通过内皮依赖性NO通路介导，以及肌球蛋白轻链去磷酸化直接作用于血管平滑肌细胞。五味子提取物具有抑制转化生长因子β1（transforming growth factor beta 1，TGFβ1）诱导的血管平滑肌细胞应激纤维形成和细胞迁移的作用，主要机制为降低TGFβ1介导的肌球蛋白轻链（myosin light chain，MLC）的磷酸化，以及抑制Smad信号传导来降低TGFβ1介导的α-平滑肌肌动蛋白（alpha-smooth muscle actin，α-SMA）的异常升高。研究表明，Sch B干预可减低心肌线粒体对Ca2+诱导的透性转换敏感性，减轻MI/RI引起的组织损伤。
2.3对DOX诱导心脏毒性的保护作用
2.3.1增强心肌抗氧化还原反应 五味子提取物可减轻DOX对心肌细胞的损伤，可上调参与GSH的新陈代谢，解毒和能量代谢相关基因的表达。五味子可显着降低DOX引起的大鼠死亡率和腹水量，并且通过抑制心肌谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSHPx），MDA表达，提高SOD活性改善心脏抗氧化状态。Sch B能改善DOX的诱导外周血中心肌酶升高、心肌组织中抗氧化损伤相关酶活力下降和心脏收缩与舒张功能障碍，预防DOX诱导大鼠的急性心脏毒性。研究结果提示，Sch B对DOX造成心肌损伤保护作用的机制可能是通过维持包括GSH氧化还原循环和SOD在内的细胞抗氧化酶的活性，促进这些酶清除自由基，减轻氧化应激反应，进而减轻由于DOX对心肌细胞的脂质过氧化造成的损伤来实现的。Sch B可防止DOX诱导的脂质过氧化增加，硝基酪氨酸形成和金属蛋白酶在心脏中的活化，通过抗氧化和抗炎作用减轻心脏毒性。
2.3.2维持心肌纤维以及线粒体结构 Sch B预防DOX引起的慢性心肌毒性并增强其抗肿瘤活性，主要通过维持心肌细胞正常形态，以及线粒体结构，提高DOX干预后心肌细胞左心室收缩压（left ventricular systolic pressure，LVSP），左心室舒张压（left ventricular diastolic pressure，LVDP），左室内压变化速率（±dp/dtmax），抑制左室舒张末压（left ventricular end-diastolic pressure，LVEDP）。
五味子及其有效成分对心血管疾病的调节的作用，见表1。
3.1对脑缺血的保护作用
3.1.1提高脑能量代谢及抗氧化 五味子水提物可以改善反复脑缺血再灌注（cerebral ischemia-reperfusion injury，CI/RI）小鼠的学习记忆能力并提高脑组织功能，表现为行为学改善，减少乳酸（lactic acid，LD）的含量，增加LDH，乙酰胆碱酯酶（acetylcholin esterase，AchE），Na+-K+-ATP酶，Ca2+-ATP酶，以及Ca2+-Mg2+-ATP酶的活力。五味子醇提部位亦可通过调节以上指标，显著改善反复CI/RI模型小鼠脑能量代谢。五味子多糖可以防止力竭大鼠大脑皮层缺血缺氧所导致的脂质过氧化，清除自由基危害，延缓大鼠中枢神经疲劳的出现。长期的Sch B处理可以增强大脑线粒体抗氧化状态以及改善线粒体结构完整性，从而防止CI/RI伤害。
3.1.2抑制神经细胞凋亡 SCL对大鼠脑缺血性损伤具有一定的保护作用，该机制可能与其促进磷酸化蛋白激酶B（phosphorylated protein kinase B，p-AKT）活性增加，提高脑组织抗缺血损伤的能力和抑制神经细胞的凋亡有关。五味子所含木脂素中，STA，Sch C，SCB对血清及血糖剥夺的SH-SY5Y细胞具有保护作用，其具体机制可能是通过调节凋亡相关蛋白而发挥的。Sch A表现出对糖氧剥夺/再灌注（oxygen-glucose deprivation/reoxygenation，OGD/R）大鼠皮质神经元的保护作用，其主要通过调节细胞外调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK），c-Jun氨基末端激酶和p38，补体5片段受体（complement component 5a receptor，C5aR），以及caspase-3的活性对神经元凋亡进展发挥重要作用，提示Sch A可能将作为候选治疗靶标药物用于脑缺血和相关疾病的治疗。
3.1.3抗炎症反应 Sch B对大鼠CI/RI损伤具有一定的保护作用，其机制可能与调控热休克蛋白A12B（heat shock protein A12B，HSPAI2B）/磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，Pl3K）/丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶（serine-threonine kinase，Akt）信号通路、抑制再灌注时炎症反应对神经细胞的损伤有关。此外，Sch B可使CI/RI的梗死体积减少，减少了肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）和白细胞介素-1β（interleukin-1 beta，IL-1β）的蛋白表达和降低基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-2和MMP-9在缺血半球的表达。这些结果表明Sch B通过抑制炎症和防止局灶性脑缺血金属蛋白酶降解发挥对神经保护作用。
3.2抗焦虑和镇静催眠作用
五味子醇提取物（schisandra ethanol extracts，SCE）和水提取物均有镇静催眠作用，且醇提取物的效果优于水提取物。SCA，Sch A，Sch B含量与镇静催眠作用有正相关性，是五味子具备镇静催眠作用的重要物质基础。SCL能明显减少小鼠自主活动次数，延长阈上剂量戊巴比妥钠致小鼠睡眠时间，缩短小鼠的睡眠潜伏期，具有显著的镇静催眠作用。
3.2.1调节神经递质 SCE通过调节γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA），去甲肾上腺素（norepinephrine，NE），多巴胺（dopamine，DA）以及5羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）等神经递质发挥镇静催眠作用。SCL有显著的抗焦虑作用，其机制可能是通过调节GABA受体而发挥作用。SCA对睡眠的改善作用主要表现为，可减少7日龄雌雄果蝇头部的DA含量。五味子多糖具有镇静、催眠及抗焦虑作用，其机制可能与减少脑组织中谷氨酸含量有关。
3.2.2调节昼夜节律相关基因 研究表明，五味子冻干粉能改善正常雌雄果蝇，以及光照刺激以及机械刺激睡眠剥夺果蝇的睡眠作用。木脂素成分中，SCA对7日龄果蝇睡眠作用的调节方式是以tim，per，vri等与昼夜节律相关基因为主，其对30日龄果蝇是以Gr98d和Gr93b等基因为主，通过多基因共同调节作用来改善睡眠状态。
3.3延缓脑衰老作用
3.3.1调节自噬和抑制细胞凋亡 SCL具有缓解D-半乳糖诱导的小鼠脑组织衰老的作用，可使脑组织中Bax蛋白表达水平降低，Bcl-2蛋白表达水平增加，泛素（ubiquitin，Ub），微管相关蛋白轻链3（microtubule-associated protein light chain 3，LC3）-II/LC3-I蛋白表达水平均降低。进一步体外实验表明，SCL干预后小鼠神经细胞变性数量明显减少，大脑皮质和海马神经元中LC3蛋白阳性细胞数减少，其作用机制与SCL调节自噬作用和抑制细胞凋亡有关联。研究发现，SCL对小鼠脑组织衰老的抑制作用与减轻内质网应激途径凋亡有关，其干预后脑组织的Ub、葡萄糖调节蛋白（glucose regulated protein 78kda，GRP78）、蛋白质二硫键异构酶（protein disulfide isomerase，PDI）、CHOP和Bax蛋白表达水平均降低，Bcl-2蛋白表达水平升高，Bcl-2/Bax比值升高。
3.3.2提高抗氧化能力 五味子水提液能恢复衰老乳鼠大脑神经元的超微结构，抑制Nissl体的减少和脂褐素（lipofuscin，LPF）的沉积，提高神经细胞内琥珀酸脱氢酶（succinate dehydrogenase，SDH）活性及降低酰基载体蛋白（acyl carrier protein，ACP）活性，发挥对衰老神经细胞的保护作用。SCL能够明显提高脑衰老小鼠脑组织中SOD，GSH-PX活性，降低NOS活性及MDA含量，其机制与其提高小鼠抗氧化能力相关。Sch B具有改善脑衰老小鼠的学习记忆能力的作用，可提高脑衰老小鼠脑组织中SOD活性，降低MDA水平，明显降低脑组织中的p19，p53，p21基因的表达水平，该作用可能与其提高小鼠抗氧化能力及下调小鼠脑组织中p19-p53-p21信号通路有关。
3.4对记忆障碍的改善作用
3.4.1提高抗氧化能力 SCL通过提高机体清除自由基的能力、降低脂质过氧化损伤程度，以及调节单胺类递质含量，起到改善记忆障碍小鼠学习记忆能力的作用。此外，SCL对记忆障碍小鼠的保护作用，可能是通过提高小鼠脑内SOD活性并降低NO含量，抑制NF-κB的核转录，抑制海马区caspase-3蛋白的表达; 或是在细胞水平调节Bcl-2家族蛋白的表达而有效降低脂质过氧化产物水平等多种途径。SCE能改善亚硝酸钠所致学习记忆障碍模型小鼠的记忆能力，其作用机制可能与提高SOD活力和减低MDA含量，从而减少氧自由基对机体的损伤、加速体内自由基的清除，以及拮抗氧化反应有关。SAL能明显缩短血管性痴呆小鼠找到平台的潜伏期和游泳路程，改善其学习记忆能力。SAL对东蓖若碱诱导的痴呆小鼠的学习记忆能力具有明显改善作用，其机制可能与改善胆碱能系统功能、抗氧化能力有关。Sch B可降低阿尔滋海默症（Alzheimer's disease，AD）小鼠脑组织过氧化水平，减轻氧化损伤，发挥改善记忆功能的作用，其机制与激活Nrf2信号通路以提高抗氧化酶活性有关。
3.4.2抑制细胞凋亡 SCA具有改善记忆障碍小鼠学习记忆的作用, 其机制可能与抑制NF-κB的核转录、增加脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）的表达而有效降低脂质过氧化产物水平有关; 亦可通过增强海马区胆碱乙酰转移酶（choline acetyl transferase，ChAT）的表达，增加乙酰胆碱递质的合成; 或是在细胞水平调节Bcl-2家族蛋白的表达等多种途径来发挥作用。Sch B能明显改善AD小鼠学习记忆能力，使凋亡细胞比例明显减少，P53，Bax，Cyto C，c-caspase-9，c-caspase-3蛋白的表达明显降低，表明其机制可能与抑制神经细胞凋亡有关。
3.4.3调节神经递质 SCA具有促进觉醒和提高学习记忆功能的作用，其干预后大鼠逃避潜伏期均缩短，找到平台次数均增加；海马区和下丘脑NE，海马区DA和5-HT含量升高，表明其作用机制可能是通过调节睡眠相关神经递质发挥。
五味子及其有效成分对脑血管疾病的调节的作用，见表2。
五味子在《神农本草经》中被列为上品，具有宁心安神的功效，多用于治疗阴血亏虚，心神失养，或心肾不交之虚烦心悸、失眠多梦。本文综述之药理研究亦表明，五味子其及活性成分对心脑血管疾病具有显著的保护作用，其中以木脂素类成分效果最为明显。Sch B及Sch A对心血管疾病，包括心肌梗死、MI/RI以及DOX诱导的心肌毒性等的保护作用显著。SCL，SCA，Sch B对脑血管疾病及症状，如脑缺血、记忆障碍、焦虑、脑衰老等的保护作用突出。通过进一步总结分析，本研究发现五味子及其活性成分发挥抗心血管疾病的药理作用，主要通过增强心肌抗氧化还原反应以减轻氧自由基的侵害；抑制细胞周期相关蛋白的表达以减缓细胞凋亡；抑制中性粒细胞浸润以减轻心肌炎症反应；维持心肌纤维以及线粒体的正常结构，以减轻以DOX为代表的环蒽类抗生素类广谱抗肿瘤药物的心肌毒性等。而在发挥抗脑血管疾病及症状时，其主要是通过提高脑能量代谢及抗氧化，抑制神经细胞凋亡以及抗炎症反应，产生对脑缺血（再灌注）的保护作用。通过调节神经递质以及昼夜节律相关基因表达，产生抗焦虑和镇静催眠作用。此外，通过调节自噬和抑制细胞凋亡，提高抗氧化能力以机制发挥延缓脑衰老以及改善记忆障碍的功效。
综上所述，五味子及其活性成分对心脑血管疾病的保护机制，集中在其抗氧化、抗凋亡、抗炎症等作用，本文认为可能是由于以下两个方面的原因。一方面，五味子产生抗心脑血管疾病的药理作用是以其主要活性成分的化学结构为物质基础的。依照成分结构分析，五味子木脂素的主要生理活性成分为联苯环烯木脂素，其母核为联苯环辛二烯。该类木脂素的结构中既有联苯的结构，又具有联苯与侧链环合成的八元环结构，结构变化大，立体异构较多，是发挥抗氧化、抑制凋亡、抗病毒等作用的关键结构。另一方面，心脑血管疾病危险因素以及发病机制的重叠性，为五味子及其活性成分药理作用的发挥提供了客观基础。研究显示，目前心脑血管疾病的发病机制主要与氧化应激，血管内皮损伤，炎症免疫，内质网应激，细胞凋亡，细胞自噬，细胞内Ca2+超载，表观遗传修饰等损伤机制相关。而五味子及其活性成分亦主要通过以上关键通路发挥保护心脑血管的作用。
值得注意的是，目前关于五味子及其主要活性成分的药理机制研究更多的集中于对脑血管疾病的保护作用。通过本文总结，可以发现五味子木脂素对中枢神经系统具体双向调节作用，既有抑制作用，也有兴奋作用。其抑制作用主要体现在对于焦虑以及失眠症状的缓解功效，具体表现为对DA，NE，5-HT等兴奋性神经递质表达的抑制作用，以调节神经系统失调引起的异常兴奋。另一方面，其兴奋作用主要体现在对脑衰老的延缓以及对记忆障碍的改善作用，具体表现为调节神经元细胞的自噬以及抑制细胞凋亡，提高抗氧化能力等作用。五味子在中医临床上具有宁心安神的功效，对于心悸失眠等病症具有明显疗效，通常是安神复方制剂中的重要组分。本文认为这是其对中枢神经系统失调导致的异常兴奋，产生抑制调节作用的具体体现。此外，中医学认为，五味子归经入肺经、心经之外，亦入肾经，该品具有补益肾精的功效。肾为先天之本，肾精为人体先天之精和后天之精相融合分藏于各脏腑。肾精的盛衰决定了人体的老壮，人体的衰老是因为肾气的衰弱而导致的。藏象学说认为“肾精化生脑髓”，认为肾中之精具有生化脑髓的生理功能。在机体衰老或病理状态下，肾精虚则髓不足，不能上充于脑，则表现为健忘，神衰等病症。因此，五味子是通过抗脑衰老及记忆障碍等兴奋中枢神经的药理作用发挥补肾益精之功效。相较之下，目前对于五味子及相关活性成分在心血管疾病的研究较少，应在往后的研究中加强对其心脏保护机制的研究以扩展其临床应用。
五味子对心脑血管疾病的治疗作用，充分体现了中医学中异病同治之“脑心同治”的治则。五味子不仅具有良好的抗心脑血管疾病的作用，其来源丰富，物美价廉，也是国家卫生部公布的药食同源品之一，加强其应用和开发有利于减轻心脑血管疾病患者的经济负担。综上所述，五味子对心脑血管系统的药理作用广泛，具有广阔的科研开发和临床应用前景。本文总结分析了五味子其及活性成分抗心脑血管疾病的药理作用机制，为五味子的临床研究以及开发利用提供参考，也为中医异病同治之“脑心同治”提供应用依据。
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