作者：解螺旋·麦子
如需转载请注明来源：解螺旋·医生科研助手
·导语·
在面对胰腺癌时，我们对其发生、进展、转移等背后的分子机制所知甚少，无法在临床上开发出对应的治疗方案。而最近《CELL》上的一篇论文，可能将帮助我们在这条盲路上点起第一盏明灯。
被誉为“癌症之王”的胰腺癌在所有恶性肿瘤中预后最差，被诊断出的患者经常有被判了死刑的绝望感，意大利男高音帕瓦罗蒂、“肥肥”沈殿霞以及乔布斯皆是因胰腺癌而离开我们。为何我们在面对胰腺癌的时候会心有余而不足？胰腺癌又怎么在靶向药研发这个领域停滞不前？
归根结底，在面对胰腺癌时，我们对其发生、进展、转移等背后的分子机制所知甚少，无法在临床上开发出对应的治疗方案。而最近《CELL》上的一篇论文，可能将帮助我们在这条盲路上点起第一盏明灯。
麻省总医院的最新研究发现了胰腺癌的第一个潜在分子治疗靶点SIRT6，更重要的是确定了它下游的lin28b信号通路以及作乱分子HMGA2、IGF2BP1和IGF2BP3，未来开发Lin28b抑制剂可以让这一小部分当前具有极少治疗选择的PDAC患者受益。今天麦子就把相关的研究思路拎出来跟小伙伴们说说，大致如下：
之所以选择SIRT6作为研究对象，这一点要归功于作者前期针对于SIRT6的研究基础。SIRT6是一种NAD+依赖型组蛋白脱乙酰酶，可以控制细胞处理葡萄糖的方式。本文研究小组在2012年的一项研究中就发现SIRT6可以通过控制糖酵解的过程抑制大肠癌，而当前的研究结果表明SIRT6是通过一种不同的机制在PDAC中发挥作用。另外作者发现在大约60%的胰腺癌细胞系中都存在SIRT6拷贝数缺失的情况。通过对临床组织样本的检测表明，SIRT6在30-40%的PDAC中缺失，而对于临床PDAC患者的生存期进一步考量发现，缺失SIRT6的患者生存期下降了近一半的时间。
接着，作者首先确定了在致癌基因KRAS驱动的PDAC中，SIRT6可以作为一个潜在的肿瘤抑制因子：
SIRT6的缺失为什么和患者的不良预后紧密相关？这里作者针对PDAC染色质变化，使用了一个无偏倚的全基因组分析，确定SIRT6缺失的结果会重新激活人类和小鼠PDAC的癌胚蛋白质基因Lin28b，高表达的Lin28b会导致生存期显著下降。
重要的是，这SIRT6缺失导致众多microRNAs家族let-7与胰腺癌侵袭性和转移性增高密切相关的目标基因上调，包括IGF2BPs和HMGA2等，而这些都对PDAC的生存至关重要。总的来说是，在来自更快速死亡患者的肿瘤样本中发现了所有这些特点：SIRT6减少，Lin28b增加，let-7表达下降，let-7目标基因表达升高。作者揭示的具体调控机制：
作者表示这些研究提供了普适信息：癌细胞调节SIRT6一类表观遗传因子的表达，激活一些致癌通路来获得控制细胞生长方式的能力，不同的肿瘤类型或许获得不同的一组能力，来提供肿瘤特异性的生长和生存的优势，所以要差异化研究和治疗。并希望在未来可以开发出Lin28b相关的抑制剂，这一小部分当前具有极少治疗选择的PDAC患者受益。
本文作者首先通过在临床PDAC样本中检测到SIRT6表达的差异性与患者预后较差的关系，通过SIRT6 KO（敲除）和SIRT6 WT（野生型）的细胞系中研究具体调控机制，在小鼠模型中验证，最后回归到临床PDAC样本，是比较经典的方法。
参考文献：Kugel et al., SIRT6 SuppressesPancreatic Cancer through Control of Lin28b, Cell (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2016.04.033
联系客服
