作者：解螺旋.叶子
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罕见病，根据WHO的说法，是指发病率在千分之一以下水平上的一组以遗传因素为主要病因的严重危害生命健康疾病。由于其患病人数少，患者长期面临缺医、缺药、价高的困境，但其实对于罕见病的研究很多时候可以对常见病有所启发。
先说一对母女的故事，母亲叫Heather Etchevers。1999年，她的女儿出生时患有罕见的皮肤病，巨大先天性黑素细胞痣（CMN）。由于这是个罕见病，病例很少，因此人们对该病症的风险了解极少，包括了无数的神经障碍、恶性肿瘤以及癌样增生。
可这位母亲Etchevers也不是普通人啊，她是位生物学家，主要是通过功能基因组学来研究胚胎神经嵴细胞的畸形，所以她决定开始研究CMN。但在她面前还有个巨大的难处，根据定义，全球目前已经明确的有罕见病超过了6000种，每一种的发病率都远远低于常见肿瘤。患者很难在没有临床医生的帮助下招募，因此临床试验的规模都很小（巨型CMN发病率只有1/500,000），这么小的市场，缺少的不仅仅是资金，还缺乏相关的文献以及疾病数据。使得CMN项目落地实施起码还要等10年。
由于各种障碍，Etchevers无法完全启动她自己的CMN研究。直到她女儿10岁那年，病人组织Nevus Outreach的负责人提供她的启动资金和病理样本。但即便有了这些支持，也能难做出可发布的结果。按照美国国立卫生研究院（NIH）罕见疾病研究办公室主任Petra Kaufmann的说法，要找个研究罕见病的年轻医生并不容易，因为这样的职业挑战让很多人离开了罕见病的研究。
但总的来说，罕见病其实也并不这么“罕见”，总共影响了近2500万的美国人。在NIH未诊断疾病计划的研究发现，从罕见病调查中得到的结果也可以帮助提高对于常见疾病的理解。
罕见病几乎都是先天基因突变的产物，比如白化病是由于酪氨酸酶缺乏或功能减退引起的一种皮肤及附属器官黑色素缺乏或合成障碍所导致的遗传性白斑病，有高度的遗传异质性，主要与以下基因有关。
遗传性大疱性表皮松解症（EB），分为单纯型 (EBS)、交界型 (JEB)、营养不良型 (DEB) 和 Kindler 综合征四个临床类型，各型又包括不同的亚型，而其分组的依据是基因。
由于酪氨酸酶缺乏或功能减退引起的一种皮肤及附属器官黑色素缺乏或合成障碍所导致的遗传性白斑病。白化病孩子有着白色的皮肤、白色的头发和睫毛，眼睛畏光，害怕紫外线，因此，他们也被称为“月亮孩子”。
皮肤结构蛋白缺陷而导致的一组疾病患者皮肤像蝴蝶翅膀一样脆弱，轻微碰撞、摩擦，皮肤上就会出现水疱、糜烂，继发感染，且容易引发严重并发症，如食道粘膜狭窄、手指并指挛缩、角膜瘢痕化导致眼睛失明等。
这也就是人们为什么要花大力气研究罕见病，罕见病是很多药物开发的灵感来源。对于几个罕见病人的研究，有时能给成千上万，乃至上亿的其他病人带来意想不到的革命性新药。
受罕见病启发的药物研究
谈到降脂，首先想到的就是他汀类药物，比如立普妥，上市15年销售突破1000亿美元，创造了全球药品销售的超级神话。但就在去年，出现了一种新的降脂药物——PCSK9抑制剂，能显著降低“坏胆固醇”，减少心血管疾病发生率和死亡率，预计上千万心血管病人会因此受益。
该药物的出现，就与“家族性高胆固醇血症（FH）”这个罕见病有关。正常人胆固醇标准是100（mg/dL），160以上就叫胆固醇高，而FH病人可以飙到500以上。超高的坏胆固醇使他们绝大多数都患有严重的心血管疾病。
在2003年，科学家们发现，FH的发病与PCSK9基因突变有关。只要PCSK9活性上升，胆固醇也就跟着一起上。这个时候，就要把思维逆转过来,用另一种方式思考。既然“高PCSK9活性=高胆固醇”，那是不是“低PCSK9活性=低胆固醇”？
结果还真是，PCSK9基因活性超低的人，他们胆固醇真的是超低，这群人怎么吃不会得高血脂。制药公司就想通过药物来使PCSK9基因活性降低。经过一系列临床试验，人们发现，低PCSK9活性的人胆固醇就是低，药物是有效的；而且除了胆固醇低，这些人其它方面完全健康，说明药物无明显副作用。
至此，通过对罕见病的研究，研发出了使数亿高血脂患者获益的药物。总结下来，对于罕见病的研究多遵循以下路线：
发现症状——找到致病基因——根据需要增强或减弱基因表达——验证有无其他副作用——上市
Freeze 和Jafar-Nejad的罕见病基础研究
Hudson Freeze，桑福德-伯纳姆医学研究所人类遗传学项目主任认为，在接下来的几年中，基因组数据和外显子测序将会用于成百上千的稀有疾病，其中任何一个都有可能发现新的疾病机制。Freeze早期的职业生涯主要是和糖、蛋白质、细菌打交道。一次偶然的机会，同事给他看了一个病人细胞，类似异常的糖蛋白，之后Freeze遇到了这个病人，他的职业生涯就此改变。
Freeze和他的同事们开始寻找其他情况相同的患者，这是一种称为先天性糖基化障碍的疾病。20多年来，Freeze与这些家庭和其他人合作，研究一系列罕见的糖基化障碍疾病，寻找有效治疗的基础机制。
德克萨斯州贝勒医学院的发展生物学家Hamed Jafar-Nejad发现，他在小鼠中操作的基因引起了肝发育异常，这项称为Alagille综合征的人类疾病的罕见疾病研究。他知道该基因称为jagged1，会在Alagille患者中突变。
Freeze和Jafar-Nejad的经验会在基础研究人员中更常见，因为测序工作的不断展开将揭开更多罕见疾病的基因突变。这些基础科学家将是推进罕见疾病研究的关键，当有人在模型系统中研究了一组特定的基因，然后发现受这些基因影响的疾病时，这将能建立重要的临床联系。
不过，建立这些连接并不容易，要么靠脸（偶然的发现），要么靠肝（积极不断的研究）。一个由NIH、国家推进转化科学中心（NCATS）和全球罕见病患者登记数据库（GRDR）共同维护的数据库存储未识别的患者信息，包括症状，药物或遗传测试结果，但是，尚未将这些数据与临床前研究联系起来。
罕见疾病研究者使用的遗传和临床研究方法正在逐渐获得对更广泛疾病的研究的牵引力。许多常见的疾病不是单一疾病，但具有不同的起源，并且作为外显子组测序扩展到临床护理，精确医学的希望继续激励更多和更小的疾病亚群的产生。
有时在常见和罕见疾病之间存在更直接的重叠。2008年，NIH建立了其未诊断疾病计划，该计划将基因组测序与临床数据相结合，以确定未确诊状况的起源。该计划的案例研究揭示了罕见疾病和常见疾病之间的许多联系。例如，发现具有骨和神经异常的少年在一个基因中携带突变，SMS，其影响骨发育并导致骨质疏松。他的病情，被称为斯奈德-罗宾逊综合征，被用作一种模型来测试骨质疏松症的预防选择，这在老年个体中是常见的，即使没有SMS突变。
附：8种奇葩的罕见病
1.耶路撒冷综合征。患上该病症的人会出现一些宗教主题的激烈思想困扰、错觉或其他类似精神病的体验，还可能出现强迫性的清洗或妆饰、穿白长袍或说教行为。美国布朗大学精神病学和人类行为学教授克里斯汀·蒙特罗斯博士表示：“5~7天，患者就会彻底痊愈。”
2.行尸综合征。正式名称为科塔德综合征，患者会认为自己已死亡，或者失去身体中重要的部分，但是他们仍有意识地存活着。蒙特罗斯博士表示，行尸综合征被认为是精神疾病的一种，但是其中一些病例也可能和神经病变有关联。
3.外语口音综合征。患者说话会带有外地口音。该病症是由于大脑中语言相关部位受到损伤所致。蒙特罗斯博士表示，中风是最常见的致病因，不过创伤、肿瘤等其他神经病变也会致病。
4.缅因州跳跃的法国人症候群。该病症是1878年首次在缅因州北部地区发现的，很多法裔加拿大伐木工人一反常态，跳跃并且尖叫。正式名称为过度惊骇。当患者受到刺激后，就会出现不受控制的跳跃或者因惊吓而摔倒。该病症可以通过服用地西泮(pan）进行有效地治疗。
5.奇爱博士综合征。又称异己手综合征，表现为患者手不受大脑意识指挥，导致双手不协调。该病症通常是肿瘤、中风或手术等影响胼胝体（连接左右大脑的部分）所致。
6.爱丽丝漫游奇境综合征。又名托德综合征，通常会使偏头痛患者视物时对距离和大小的感觉发生紊乱。比如感觉物体明显放大或缩小，或者要比实际情况远许多。患者还会出现幻觉，而且感觉时间过得特别快或特别慢。
7.狼人综合征。由一种罕见的基因突变引起，影响的人群不论性别和年龄。患上这一病症的人，全身或身体某些区域会长出浓密的毛发，即使激光除毛也难以永久控制。
8.鱼腥味综合征。这是一种遗传代谢病，是由于患者体内缺乏一种酶，导致无法有效分解三甲胺。三甲胺是蛋白质消化过程中的副产品，会使人的体液发出腐鱼般的臭味。在患者尿液、汗水和呼吸中也会伴有鱼腥味，目前还无法治愈该疾病。
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