作者：Megan Scudellari
编译：麦子
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2000年，Jan van Deursen看着自己造出来的转基因小鼠表现出一幅老态龙钟的样子，非常困惑。本来他期望这些小鼠会长肿瘤，可它们却得到了另一种奇怪的体验。它们3个月大的时候，毛发变得稀疏，眼里因有了白内障而变得呆滞无光。
他花了好几年才搞明白个中缘由：这些小鼠正在快速老去，它们的身体受困于一种另类的细胞，既不分裂，也不死亡。
于是，梅奥诊所的van Deursen和他的同事们萌生了一个想法：把小鼠体内的这些“僵尸”细胞杀掉，能否拖延它们早衰的节奏？
他们想对了。在2011年的一篇文章中，这个团队称，清除这些衰老细胞可以卡住许多年龄造成的伤害，先发制人。这个结果又带动了一大批类似的发现汹涌而来。将近7年过去了，一个又一个实验确认了老化器官中会有衰老细胞堆积，而清除这些细胞可以延缓，甚至预防某些疾病。
光这一年里，就发现清除小鼠体内的衰老细胞可以使它们重新焕发活力，毛发密度和肾功能都有所改善。还有缓解肺疾病，修复损伤的软骨组织。另外，2016年的一项研究中，甚至能延长普通衰老小鼠的寿命。
Jennifer Elisseeff是那篇软骨的文章的通讯作者，是约翰霍普金斯大学的生物医学工程师，她说：“光是清除衰老细胞，就能刺激新组织生长。”它启动了组织的自然修复机制。
这种抗老化现象是衰老细胞（senescent cell）研究中的一个神转折。衰老细胞是一种非分裂细胞类型，初次被描述是在5年前了。当一个细胞启动了衰老，它就停止复制自己，开始喷出几百种蛋白质，撬开抗死亡通路。几乎所有细胞都会走上这条道路。
一个细胞开始衰老，便是走进了它生命的黄昏：未及死亡，却也不像巅峰时期那样会分裂。
现在生物科技和制药公司都争相测试一类称为“senolytics”的药物——这名字就是“衰老（seno-）”和“摧毁（-lytic）”词根的组合——期待它能逆转，或至少止住年龄带来的损伤。
Van Deursen是加州旧金山的Unity Biotechnology公司的联合创始人，他们计划在接下来的两年半内开展多项临床试验，治疗骨关节炎、眼病及肺疾病。
梅奥的老年医学专家James Kirkland也参与了上文提到的2011年那份研究，他正在谨慎地启动几项小型的概念验证试验，用几种年龄相关性疾病给这些药小试牛刀。他说：“我都失眠了，因为这些药在大鼠小鼠上表现都很给力，到放到人身上就要碰壁。”
也还没有其他长生不老药能推倒这个壁垒。另外，度量健康机体寿命的延长这类研究，几乎不可能拿到什么资助来进行临床试验。哪怕从概念上讲，“老化”也是有点模糊的。再说美国FDA也没把它定义为一种需要干预的异常健康状态。
Unity公司的总裁Ned David说，再者如果有什么试验能够提高人类的效能，那么就需要极力研发相关的治疗方法，并更好地理解衰老的基本进程。其他研究这个进程的学者都紧紧盯着呢。
纽约爱因斯坦医学院衰老研究所主任Nir Barzilai说，Senolytics绝对已经准备好进入临床试验了。“我现在觉得senolytics是马上就要问世的药物，在老年人中能起作用，甚至要不了几年。”
阴云密布的地带
1961年，当微生物学家Leonard Hayflick和Paul Moorhead创造“senescence（衰老）”这个词时，他们说这代表细胞层面的年龄增长（ageing）。但那时极少有关于年龄的研究，Hayflick回忆起来，人们还说他观察这玩意真傻。这个idea被冷落了几十年。
尽管许多细胞会自己死掉，但所有能分裂的体细胞（也就是体内不是生殖细胞的细胞）都有能力走到衰老这一步。西班牙巴塞罗纳生物医学研究所的Manuel Serrano对衰老研究了25年，他说，只是相当长一段时间内，人们对这些近黄昏的细胞都只是好奇。“我们不确定它是否在干什么重要的事。”除了不会复制外，衰老细胞还是有代谢活性，通常还都在行使基本的细胞功能。
21世纪头几年，对衰老的简单理解就是，一种通过阻止受损细胞生长以抑制肿瘤的机制。现在，研究者们在继续研究发育与疾病过程中，衰老是怎么发生的。他们已知道，当一个细胞发生了突变或损伤，通常会停止分裂，避免将这些损害传给子代细胞。衰老细胞也在胎盘或胚胎中被发现，它们似乎在那里引导临时结构的形成，直到被其他细胞清除。
但不久后，研究者们有了新发现，加州诺瓦托的巴克衰老研究所的分子生物学家Judith Campisi称之为衰老的“阴暗面”。2008年，包括Campisi在内的3个研究组发现，衰老细胞会吐出一大堆分子——包括细胞活素、生长因子和蛋白酶——影响邻近细胞，并激起局部炎症。
Campisi将这种活动描述为细胞的衰老相关性分泌表型（SASP）。在一份近期未发表的研究中，她的组鉴定了几百种和SASP相关的蛋白。
Serrano说，在年轻健康的组织中，这样的分泌可能是一种修复过程，受损的细胞激起邻近组织的修复机制，并释放一些危难信号，让免疫系统来清除自己。
然而在某个时刻，衰老细胞开始堆积，这个过程与许多问题有关，比如骨关节炎，还有动脉粥样硬化。没有人能确定这个什么时候发生、为什么发生。有研究称，一段时间后，免疫系统就不理它们了。
令人吃惊的是，衰老细胞在各种组织中都有些许差异。它们会分泌不同的细胞活素，表达不同的胞外蛋白，还用了不同的策略来避免死亡。这令人难以置信的多样性给实验室检测及观察衰老细胞带来了极大挑战。Campisi说，“关于衰老细胞，没有什么是确定的。没有。句号。”
事实上，就连那个给它定义的特征——不分裂——也不是板上钉钉的。爱因斯坦医学院的药学家Hayley McDaid说，比如化疗之后，细胞要花2周时间才进入衰老，过后可能又要恢复成增殖、癌性状态。今年一项大型合作项目支持了这个学说，在小鼠的皮肤癌及乳腺癌模型中，化疗后马上清除衰老细胞，可抑制癌症的扩散。
没有普遍特征则很难给衰老细胞建立档案。Deursen说，研究者们要使用大把大把的标记物在组织中寻找它们，使这项工作变得费钱又费力。如果有一个通用的标记物就好了，可是研究者们还不知道要标记哪个蛋白，或鉴定哪个反应过程。
Campisi补充道：“要下注的话，我押我们永远找不到一个衰老特异性标志物，赌上一瓶好酒。”
然而今年的早些时候，有一个组还真找到了在组织中给这些细胞计数的方法。以色列雷霍沃特的威兹曼科学院的Valery Krizhanovsky和他的同事们在大鼠的肿瘤及老化组织中给衰老的分子标志物染色，成像并分析其数量。
Krizhanovsky说，“这比我们预期能找到的细胞还多一点。”在年轻小鼠中，任意指定器官内能找到的衰老细胞都不超过1%。但在2岁的小鼠中，某些器官里最多可达20%的细胞是衰老的。
不过这团阴云还是有一道银闪闪的光边：它们可能难找，但杀掉还是容易的呀。
衰老研究的出路
2011年11月，David在一程3小时的飞行上读到了van Deursen和Kirkland刚发表的文章，讲的正是清除这些僵尸细胞。他读了一遍又一遍。这个想法真是“简单又美好”，他回忆起来说，“近乎诗意。”David不愧是个雷厉风行的生物技术企业家，飞机一落地他就打通了van Deursen的电话，72小时内就说服他来面谈建立一家抗老化公司的事宜。
Kirkland，还有他那些加州桑福德伯纳姆医学研究所的同事们，最初尝试用高通量筛查的办法来快速鉴定一种能杀死衰老细胞的复合物。不过他们发现，一种药是在影响分裂的还是不分裂的细胞，又是极难明确的一件事。多次失败之后，他们走上了另一条路。
衰老细胞依赖于某种保护机制，使自己保持“不死”状态，于是Kirkland与佛罗里达州斯克里普斯研究所的Laura Niedernhofer等人合作。他们找到了6个信号通路能阻止细胞死亡，衰老细胞激活它们，便存活下来。
所以接下来只要找到一种复合物能扰乱这些通路就好了。2015年初，这个团队找到了第一种senolytics：一种FDA批准的化疗药，达沙替尼，可以清除衰老的人脂肪前体细胞；还有一种植物来源的保健食品Quercetin（槲皮素），靶向衰老的内皮细胞。两者结合要比各自使用更好，能在小鼠中缓解多种年龄相关性疾病。
10个月后，阿肯色州大学医学院的Daohong Zhou及同事们找到了一种senolytic复合物，现在被称为navitoclax，能抑制BCL-2家族的2种蛋白，它们通常有助于细胞存活。几周后，Krikland和Krizhanovsky的实验室分别报告了相似的发现。
现在，文献报道中的senolytics已有14种，包括小分子，抗体，以及今年三月报道的一种肽，能激活一种细胞死亡通路，并使老年小鼠的毛发恢复光泽，体能也变好。
现在情况是，每种senolytic能杀死一种衰老细胞。于是想要搞定不同的年龄相关性疾病，就要准备一个药罐子。Niedernhofer说，“这就有点难办了。可能每种衰老细胞都各有一套办法来保护自己，我们得弄出个复方才能全歼它们。”
Unity公司维护着一个大型档案，记录哪种衰老细胞对应哪种疾病；某几类指定细胞有哪些独特的疾病，怎么开发利用这些豁口；为一种特定组织生产正确的药物，有什么化合物是必须的。David说，无疑要为不同的适应征开发不同的药物。“在一个完美世界中，你不需要这样做。悲摧的是，生物学偏不是这样的世界。”
尽管有诸多挑战，senolytic药物们还是有些品质富有魅力。衰老细胞可能只需要定期清除，比如一年一次，就能预防或延缓疾病，所以可能只有一小段时间需要备药。这种“打一炮就跑”的给药方式也许可以减少发生副作用的概率，人们也可在身体状态良好的时候使用它。
Unity公司计划将这些复合物直接注射到病变组织中，比如骨关节炎时的膝关节，或年龄相关性黄斑变性时做球后注射。
不像癌症只要有一个细胞活下来就能滋生一个新肿瘤，我们没必要把组织中所有衰老细胞都清除。小鼠研究提示，清除大部分就够了。最后，senolytic药物只会清除已经衰老的细胞，而不能阻止将来再形成这类细胞，也就是说衰老还会在体内继续干着它抑制肿瘤的老本行。
这些好处并不能让每个人都确信senolytics的力量。在自己的最初发现过了近60年之后，Hayflick现在坚信，老去是势不可挡的生物物理进程，无法通过清除衰老细胞来改变。“从人类有史以来，便努力干预老化进程，”Hayflick说。“现在我们还是所知无几——无几——能真正干预老化。”
Senolytics的粉丝则更乐观些，最新的研究成果在鼓舞士气。去年，van Deursen的实验室在超高龄小鼠上试验时得到了出人意料的结果，清除普通老化的小鼠体内的衰老细胞，也能延缓年龄相关性器官退变，包括肾脏和心脏。还有，要对全世界的抗衰老狂热者说，它延长了实验动物的中位寿命达25%。
小鼠研究的成功带起了七八家公司，Kirkland估摸着说。在梅奥，已有一项临床试验展开了，测试达沙替尼与槲皮素结合治疗慢性肾疾病。Kirkland计划试验其他senolytics药物治疗不同的年龄相关性疾病。他说，“我们想在这些试验中看看多种药剂，观察多种疾病。”
David说，如果清除人体内的衰老细胞对年龄相关性疾病确有改善，研究者们就会致力于创造更多抗老化疗法。此时此刻，研究者们还坚称，任何人不要尝试这些药物，直到完成恰当的人体安全性测试。在噬齿类动物中，senolytic复合物已被发现能延迟伤口愈合的副作用。“这就太危险了，”Kirkland说。
Van Deursen说，继续回答基础生物学问题就是这类研究最有力的成功。“只有如此我们才能理解衰老的真正意义，以及怎样才能有智慧地干预它。”
原文：
http://www.nature.com/news/to-stay-young-kill-zombie-cells-1.22872
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