作者：Bijal P. Trivedi
编译：麦子
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随着基因测序成本下降，基因筛查渐渐走进临床，成为平民能消费得起的检查项目。但如果全面推广，我们真的准备好了吗？某基因异常对患者来说意味着什么，我们真的说得清吗？美国宾夕法尼亚州的一个项目，或许能带我们看到一些未曾预见的麻烦，同时也是寻找解决办法的开始。
一次不在意的外显子测序
美国宾州丹维尔市，Dana Atkinson（化名），这位在Geisinger医学中心工作的38岁护士回想起一月份时接到的电话，失声哭了起来，那个电话给她和儿女们的未来罩上一团阴云，让她久久不能释怀。
早几个月，在一项常规体检中，她被抽了一管血，签了知情同意书，这份血样要送到Regeneron制药公司，做外显子测序，便把这事拋在了脑后。直到电话里，一位Geisinger的研究协调员告诉她，她携带有一个罕见的突变，与长QT间期综合征相关。这是一种心律失常，心肌电活动会突然失控，导致晕厥，甚至猝死。
电话里没再说什么，让她去找专家顾问。尽管有医学背景，她不是不太清楚自己什么阳性，只知道一定有事。她开始怀疑自己的母亲38岁的时候是怎么死的，就在她出生半年后，死于睡梦中，尸检无异常——长QT间期综合征的确不会在尸检中留下什么线索。
专家告诉她，她只是携带有疾病相关突变，并不一定会发病；如果发病了，医生也有办法帮她降低发生其他问题的风险。接着专家在她的族谱上指出还有哪些亲人可能携带这个变异。于是她让孩子们也做了测序，但暂未告诉家人结果。
这是一项全球最大的临床基因组测序项目，也是美国平民能用得上的第一个项目，作为基础医疗的一部分。过去2年内还有400多名宾州市民像她一样收到各种通知，如电话、信件、短信等。
这项目叫MyCode社区医疗行动，由Geisinger医疗系统承办，目前给92400多人做了外显子测序，166000多人参加了这个研究。它最终要在其3百多万患者中招募50万人。Geisinger会征询每位受试者，若发现疾病风险是否愿意接收通知，这部分项目叫GenomeFIRST Return of Results，约85%人表示同意。
这些测序结果除了用于研究疾病的防治外，Geisinger还想探讨其他问题，比如，缺乏遗传学知识的基层医务人员怎样有效跟患者讲解这些变异，以及建议有风险的亲属做相关检测（所谓“瀑式级联检测”）。还有其他争议，如患者应该知道多少。
除了伦理、医学、科研上的探讨，还有个焦点是经济。现在Regeneron公司支付了每位受试者的初始测序费用，换来患者测序数据及病历的权限，但推广到全国就不一样了。这笔费用该由保险公司承担，他们肯定会严防死守。
项目背景
200年前的宾州是煤老板和铁老板的天下，到19世纪初，在丹维尔市是铁老板占了上风。1915年伤寒爆发时，铁老板George Geisinger的遗霜Abigail开了一家Geisinger医院，后来发展成13家医院的大集团，包括在本市的总院和2家研究中心。这样的实力和资源，展开一场医疗革命是相对容易的。
2001年，Geisinger将时任芝大生物学院院长Glenn Steel收至麾下，现在他是xG Health Solution公司的董事长。他还是国家医学学会的成员，曾经的外科医生、肝癌和结直肠癌研究前辈，在大学时也花了好几年组建本国排名前列的人类遗传学项目，自带N重光环，所以他离开体制的决定震惊了同事们。他还想过拉扰老同事一起来干事业，但都被拒。
Steel正是看到他同事看不到的潜藏的资源，遗传学数据。早在1990年，这地方就开始采用电子病历了，而且这里人口相对稳定，能收集到祖孙三代的资料，这对遗传性疾病寻根溯源很重要。
Steele一落脚就展开了本地区的发病率调查。到2006年，为了快速追捕疾病相关基因，3位Geisinger的研究员以他们3百万的患者/志愿者网络说服了一家生物数据库。2007年，MyCode行动招到了第1位志愿者。
那时Geisinger不会告诉患者他们DNA有什么问题。直到2013年启动了GenomeFIRST，患者会签一份知情同意书，可将测序结果中与健康相关的情况告诉他们和他们的医生。
招募的志愿者越来越多，于是Geisinger在2014年跟Regeneron合作，得以免费使用其成熟的DNA测序能力。该公司也得以同时开采DNA数据和去身份识别的病历数据，寻找新药靶点的线索。若真开发出新药，Geisinger还能拿到版税。
沟通
现在，GenomeFIRST项目会将与27种疾病相关的76个基因异常告诉患者，都是有办法预防或治疗的。那些没有明确干预方案的就不扰民了，比如与阿兹海默病相关的APOE4。迄今发现，约3.5%受试者会发现疾病相关变异，所以Geisinger临床基因组学主任Michael Murray预期这个项目会有深远的影响。
如果第二次测序确认了该变异，患者的医生会通过加密系统接到信息，也会有一份报告附到相应的病历上。信息还会附上一个幻灯片的链接，指导医生如何向患者解释该变异的后果。Atkinson的医生Stephanie Cabello原来就觉得跟病人讲突变怪怵的，但幻灯片让这事变简单了。
医生收到信息一周后，患者也会收到，不过不明确指出是什么突变，只是提醒患者给Geisinger打电话。电话中会有一位研究协调员按照写好的脚本解释患者的检测结果。接着鼓励患者完善家族史，并用Geisinger提供的信件模板与家人沟通，并建议他们也去做检测。
协调员还会建议患者去找他们的医生或遗传学顾问进一步讨论，但不是所有的随访都会顺利。2016年，Cabello的一位男性患者得知自己有BRCA2突变，就非常抗拒随访。Cabello本希望能帮到他，但他只是说，等我准备好了解更多情况时会联系你的。可之后再没有回音。
对一些家庭来说，关于潜在有害基因突变的消息的级联效应会延伸到Geisinger系统之外，跨州跨国。Coal镇的居民Patrice Molesevich是Geisinger的病案管理员，以前是护士，在2015年三月加入了GenomeFIRST。一年后她收到了BRCA2突变的通知。
“我知道，前方癌症预警，”Molesevich说，因为她哥哥37岁时死于胰腺癌，父亲死于前列腺癌，她的族谱上还散落着好几种癌症，包括结肠癌，肺癌，喉癌等。但这个突变还是让她震惊了，据她所知，祖上还没有哪个人得过乳腺癌和卵巢癌。
她与Geisinge的遗传学顾问见面。顾问根据她的族谱评估了一下，她发生乳腺癌的机率有85%，胰腺癌7%。然后做了MRI，发现了左乳早期癌灶。Molesevich选择了双乳切除重建术，并接受了阿那曲唑治疗，来进一步压制未来10年的风险。
她让子女也去测，还好，女儿没有什么明显突变，儿子拒绝检测。Molesevich还联系了嫂子Kerry Georgeadis，哥哥死后，她自己带大了三个女儿。听闻此事，Georgeadis不无感慨：“没想到这么多年了，癌症还是阴魂不散地缠着我们。不过，要来就咱们就主动出击吧。”
Melosevich（左后）和嫂子（右后）一家
Georgeadis的二女儿已经30岁了，她的妇产科医生帮助她做了检测，万幸没继承这个突变。33岁的大女儿Ashley Meskill则糟心得多，她那纽约长岛的医生不熟悉基因检测，就让她去了当地一家小癌症中心。那里的医生看了结果，直接吧啦吧啦说了一大堆可能发生的癌症，让她百般焦心和绝望。后来她去了纪念斯隆凯特琳癌症中心，终于渐渐理解了这个突变对她和她家人的现实意义。
小女儿Cydney Engle直接去了斯隆凯特琳做检测，果然得到了坏消息。此时已经没有了初始的震撼感，她正在考虑双乳切除术。对Meskill和Engle来说，这还激励她们转变了生活方式。她们正在接受马拉松训练，并开了一个Instagram账户@brca_sisterhood，成了这个突变携带者的联络站。
基因检测所携带的信息，该让患者知道多少，我们真的有把握吗？
有些人认为Geisinger让患者知道的太少了，他们有权力知道更多。Geisinger那76个基因的清单，一开始只有56个，是美国医学遗传学学院（ACMG）2013版指南建议告知患者的，后来渐渐增加。但波士顿儿童医院的遗传学家、ACMG一个工作组的组长David Miller看了看清单，觉得没看到什么激进的、侵略性的东西。
对斯坦福的Snyder来说，Geisinger确实不激进。他在近期的一项70位受试者的外显子测序研究中，发现了12种突变，他认为医学上该采取主动措施的，并没有在ACMG最新版的包含59种疾病的基因清单上，也没有在Geisinger的那76个里，Geisinger也不会告知隐性突变。Snyder认为患者有权力知道这些，还有那些可能提高阿兹海默病风险的突变。
但北卡罗莱纳大学的医生James Evans则认为，医生可能会被那些零散的、择优报道的病例给诱惑去更多关注，对大众医疗未必适用。给你不太熟悉的患者做这此检测，可能会造成额外的伤害。仅有少量基于人群的研究证明，筛查能给大众带来收益，包括结直肠中心筛查、宫颈涂片、乳腺X线成像等。
这笔账该怎么算？
另外一重障碍是经济负担。虽说现在做基因组测序每人只要千把美元，但那只是个开始。要是发现异常，你做不做进一步检测呢？做不做手术等干预呢？更别说假阳性的情况了。8月1日发表在Annals of Internal Medicine上的一份调研数据显示，$5000一次的基因筛查如果发现敌情，加上后续检测，肯定说不上经济实惠。
Geisinger医学中心遗传学顾问Heather Rocha与患者沟通
不过，那份调研的研究者，哈佛大学医学院的Jason Vassy注意到，Geisinger的方式在经济上还算科学的，它有目标、有节制地关注那些有治疗办法的突变。Vassy说，“那是一套组织严密的程序，来发现人群中他们能够给予医学干预的高风险者。”
再说人的行为是很难预测的。知道一个基因突变会有害但你又拿它没办法时会怎样？放飞自我胡吃海喝咯？或者会不会出于害怕而乱投医？那些得知自己没有致病性突变的会不会觉得自己安全着陆了然后任性zuo死，导致额外的医疗开支？Geisinger的研究人员们还在尝试利用Genome-FIRST的大数据分析这些问题。
目前的数据显示，得知自己有致病突变的人中，有一半会去找遗传学顾问咨询，1/4去找他们的初级医生，还有1/4啥都不做。
所幸大多数患者还是很喜欢Geisinger这个项目的，也积极参与，这也算是他们对后代子孙的贡献。像肥胖、糖尿病、高血压、脂代谢异常、甲状腺疾病这些在人群中也很普遍，大家都关心，也渐渐理解了家族史的意义。
在以色列、新加坡及美国其他地方，都希望能借鉴Geisinger的革命经验，推动自己的基因组医疗计划。但Geisinger的一位老医生Mark Speake却不喜欢把它嫁接到其他医疗体系里，或者成为政府工程的一部分。“它很好，但好在自愿。我们的患者信任我们，认为我们是在照护他们，而不是刺探隐私。”他们还有个额外支持服务，提供给有携带致病基因突变的儿童的家庭。
Atkinson的情况正需要这样的支持。她让自己的两子一女做了检测，女儿没事，但两个热爱运动的儿子却携带有，分别才9岁和12岁。青少年、剧烈运动，对他们来说都是容易发生猝死的因素（若女孩则在20多岁时迎来高风险期）。
大儿子做了心电图，带了2周动态心电监测，提示他有长QT间期综合征，医生建议他开始服用β受体阻滞剂。Atkinson还花了$2500买了自动体外除颤仪以防万一，这笔钱医保可不管。
她自己则算是边缘案例，不过考虑到家族史，她也开始服用β受体阻滞剂，小儿子也在规律监测。Geisinger的基因组项目是否有前途，可能还有争议，但Atkinson却是个拥护者：“感谢上帝将这个项目带给我，这个突变发现得早，我不用白发人送黑发人了。”
参考资料：
http://www.sciencemag.org/news/2017/10/health-care-ready-routine-dna-screening-massive-new-trial-will-find-out
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