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人造碱基已经来了，人造生命还有多远？
探索外星生命一直都是人类探索宇宙的使命之一，因经过光谱分析后，地球上的元素与外太空的元素是一样的，因而科学家们相信外星生命DNA与地球生命也是一样的，几十年来，一直以地球生命存在的方式来寻外星生命，但始终未尝有所得。
正常DNA的化学结构组成
也许这是因为我们对外星生命的理解可能太过“狭隘”。DNA的4碱基模式（ATCG）现已成为了颠扑不破的真理，但DNA只有4种碱基才能存在吗？
近期，一项由美国国家航空航天局（NASA）资助的项目，首次合成了具有稳定双螺旋结构、可储存和转录遗传信息的8碱基系统DNA序列（Hachimoji DNA），探索了可能承载“外星人”遗传信息的遗传字母系统。
当然，这种全新的DNA并非自然界产生的，而是由科学家Steven Benner带领研究组合成出来的。Hachimoji DNA系统中不仅含有天然的A-T、C-G配对，还包含人造的Z-P、S-B碱基对，且它们间均以氢键进行互补配对。
Hachimoji DNA和RNA的8种核苷酸两两通过氢键互补配对。氢键供体原子用蓝色标记，受体原子用红色标记，每组中左边两对为天然碱基核苷酸，右边两对为人工合成碱基核苷酸
其实，早在上个世级70年代，就已经有一些学者对上帝的自然法则发出挑战，期望能对遗传字母表进行扩展，只不过一直没有成功。
直到1989年，Benner团队才首次合成出包含人工改造后的非天然碱基的DNA分子，同时这些新的DNA分子还能自我复制、转录和翻译。
但这些DNA分子仅在试管中才有活性，一到活细胞内就失活了，ATCG的束缚依然存在。
随后，扩展遗传字母表的方式大致可分为两种：1）碱基间通过疏水相互作用配对。美国Floyd E. Romesberg教授团队则创造出了两种疏水性人工碱基XY，并通过改造tRNA，成功创造了包含ATGCXY 6种碱基的全新生命体，将遗传字母表扩展到六个字母。尽管只多了两个碱基，但细胞可以合成的氨基酸数目已经可从20种变成172种。
2）非自然碱基对间仍通过氢键相互作用，Benner就是这一领域的先驱者。2006年，Benner组设计出以氢键相连的非自然碱基核苷酸对Z和P，并在2015年发表文章表明ZP碱基对可无缝整合到DNA的双螺旋结构中，维持DNA的天然构象。
此后，经过30年的努力，Benner团队的实验室终是获得了质的飞跃，成功将遗传信息字母表扩展到八个。
而为了证明扩展版的密码本，同样可以支持生命本身。Benner团队在Hachimoji DNA双链合成后，首先对其的热力学稳定性进行了实验测定和评估。
结果发现Hachimoji DNA双链的自由能变化和溶解温度的偏差很小，与在天然DNA双链中观察的相似，这表明Hachimoji DNA可再现天然DNA双链的分子识别性质。
Hachimoji DNA双链的自由能变化（图A）和溶解温度（Tm，图B）的相关性分析
其晶体学检测数据显示，无论合成碱基的排列顺序如何，掺入的新碱基均不会未干扰DNA双螺旋结构的形成，双螺旋结构都可保持稳定，且不同合成序列的DNA在结晶时均保持了相同的结构，表明Hachimoji DNA是一个可变的信息存储系统。
DNA晶体X射线衍射结果显示结构规则有序
从外观上来看，Hachimoji DNA的外观与标准的DNA是相似的，但它又能否做到对遗传信息进行传递呢？
全新的8碱基遗传系统结构。四种天然碱基分别是G(绿色)，A(红色)，C(深蓝色)和T(黄色)；四种合成的碱基分别为B(青色)，S(粉色)，P(紫色)和Z(橙色)
研究团队则通过改造后的野生型T7 RNA聚合酶，成功地将Hachimoji DNA转录为具有相应功能的Hachimoji RNA，证明了在合适的酶系统存在的前提下，Hachimoji DNA是可以作为传递遗传信息的载体。
通过470nm蓝光激发的荧光检测结果显示掺入了新碱基的DNA转录为RNA序列，A为RNA碱基序列，B和E为阴性对照组，C为掺入新碱基的DNA转录形成的RNA经激发后形成的荧光结果，D为阳性对照，是由天然碱基转录形成的RNA。
所以，该研究首次系统性地证明了生命可由互补的非自然碱基进行支撑，极大地丰富了遗传信息携带的物质基础。
如果天然DNA是一部短篇小说，那么人工合成的DNA将是一部恢弘的长篇。四种碱基自由组合的64个密码子就已为地球生物圈带来了如此复杂的多样性，那么八种碱基所形成的512种密码子必然会带来令人无法想象的可能性。
这为我们理解生命起源和外星生命探测方面提供了新的思路，Benner表示外星生命更有可能出现在地球的实验室，不过就目前而言，Hachimoji DNA还不能说是外星生命，因为生命系统应该能完成自我延续。现在Hachimoji DNA系统还需要人为地添加碱基和蛋白质维持功能。一旦离开实验室，Hachimoji DNA也是无法生存的。
此外，该研究发现包含P和Z的Hachimoji DNA能在培养皿中自动追寻和结合肝癌细胞和乳腺癌细胞，因而它还具有一定的实际应用，可将其改造成癌细胞猎手，用于肿瘤的早期诊断。
虽然这次对含有8种不同碱基DNA的展示，为创造出含有更多非自然碱基的DNA提供了可能性，但这还只是一个令人兴奋的起点，要真正实现一个真正的“8字母”合成基因系统，还有很长的路要走，如DNA复制、转录的准确性和效率等。
参考资料：
https://www.nature.com/articles/d41586-019-00650-8#ref-CR1
http://science.sciencemag.org/content/363/6429/884/tab-figures-data
https://www.livescience.com/64829-hachimoji-dna.html
https://pubs.acs.org.ccindex.cn/doi/10.1021/jacs.5b02251
http://europepmc.org/articles/PMC1635279/
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