​连发2篇Cell和1篇Nature，这水平竟然还只是个副教授

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青年才俊

神经免疫是近两年开始火热的新方向，在这个领域中涌现出很多杰出的科学家，其中笔者最敬佩的还是一位非常年轻的科学家——Francisco J. Quintana博士。

Francisco J. Quintana博士目前是哈佛医学院布莱根妇女医院副教授，也是哈佛大学和麻省理工学院Broad研究所的副研究员。

别看他只是一个副教授，但是他高水平科研却是硕果累累。

自2019年至今，Francisco J. Quintana博士作为通讯作者已经发表了2篇 Cell 和1篇 Nature，今天我们一起来看看。

第一篇文章于2019年1月24日发表在Cell 期刊上，论文的题目是"Environmental Control of Astrocyte Pathogenic Activities in CNS Inflammation"。

在这篇文章中，作者发现在中枢神经系统炎症发生过程中，环境因素通过IRE1a-XBP1信号通路调控星形胶质细胞的病理活性。

第二篇文章于2019年12月12日发表在Cell 期刊上，论文的题目是 "Metabolic Control of Astrocyte Pathogenic Activity via cPLA2-MAVS"。

在这篇文章中，作者发现鞘脂类代谢物通过cPLA2-MAVS-NF-kB信号通路调控星形胶质细胞的病理活性。

第三篇文章于2020年2月12日发表在Nature 期刊上，论文的题目是 "MAFG-driven astrocytes promote CNS inflammation"。

在这篇文章中，作者发现MAFG驱动的星形胶质细胞促进中枢神经系统炎症，为多发性硬化症的治疗提供了潜在的新靶点，我们今天着重看看这篇论文。

研究背景：

多发性硬化是一种中枢神经系统慢性炎症疾病，目前病因不明。

与遗传因素，环境因素如病毒感染、地理位置，自身免疫反应等有一定关系。

要了解多发性硬化症的发病机制，需要识别相关的细胞群及其调控机制。

中枢神经系统胶质细胞功能和表型的多样性提示多发性硬化的发病机制可能与多种星形细胞群有关。

但对星形胶质细胞的异质性及其对多发性硬化症的调控机制仍然知之甚少。

研究结果：

近年来，单细胞RNA测序常被用于研究多发性硬化症中少突胶质细胞、神经元、小胶质细胞等髓样细胞的异质性。

单细胞RNA测序能够对复杂组织中的细胞进行无偏倚的研究，以识别发育和疾病中新的群体和调节基因。

因此，作者首先通过在完全弗氏佐剂中加入髓鞘少突胶质细胞糖蛋白及注射百日咳毒素来诱导实验性变态反应性脑脊髓炎动物模型 （EAE），并使用单细胞RNA测序分析中枢神经细胞的基因表达。

结果发现了在EAE过程中星形胶质细胞采用了多种转录状态，出现了几个亚群。

并且计算分析出四个亚群的候选转录调节因子分别是Nfe2l2、Kdm5a、Hif1a、Fos和Jun，其中NRF2(Nfe2l2)在这个过程中属于负调控因子。

随后作者进一步scRNA-seq分析发现NRF2信号通路的减少驱动了星形细胞促进中枢神经系统炎症的功能。

为了评估NRF2在星形胶质细胞的作用作者使用IL-1β 和TNF体外诱导星形胶质细胞结果发现由NRF2驱动的Gstm1基因表达减少。

并且当细胞中敲低Nfe2l2时促炎基因的表达明显增加，因此在星形胶质细胞中NRF2限制了EAE的发展。

接下来作者继续寻找更多EAE期间星形胶质细胞的调控因子。

转录分析发现在星形胶质细胞EAE高峰而NRF2表达降低期间小MAF蛋白MAFG的水平出现升高。

当星形胶质细胞敲除MAFG后NRF2的靶基因Gstm1、Gstp1、Gstp2、Prdx6表达增加。

这表明星形胶质细胞NRF2信号通路的降低与MAFG表达的增加同时促进了EAE期中枢神经系统的炎症反应。

MAFG可以与DNA甲基转移酶相互作用抑制基因的表达。

为了进一步评估MAFG对星形胶质细胞DNA甲基化的控制，作者进行了全基因组测序(WGBS)。

结果显示EAE期间NRF2靶基因的启动子和外显子DNA甲基化增加，而Mafg基因失活后NRF2相关靶基因的甲基化降低。

因此在NRF2表达降低的情况下，MAFG驱动的DNA甲基化控制了星形胶质细胞的抗氧化和促炎转录功能。

那么MAFG是与哪些因子结合调控DNA甲基化的？

作者通过CRISPR敲除系统找到了在EAE期间其主要作用的辅因子MAT2α，依赖MAT2α的DNA甲基化在星形胶质细胞的控制中起到了主导作用。

以往的研究认为T细胞分泌的GM-CSF对小胶质细胞募集单核细胞促进中枢神经系统发病具有重要作用，但其对星形胶质细胞的影响尚不清楚。

作者敲除小鼠星形胶质细胞上GM-CSF的受体，结果可以改善小鼠EAE，降低星形胶质细胞中Mafg、Mat2a和促炎通路的表达。

这说明GM-CSF信号通路促进了EAE中星形胶质细胞的致病性。

最后作者利用这些数据共同鉴定了一种疾病相关的星形细胞群。

这种细胞群的特征是nrf2驱动的基因表达减少，与MAFG和GM-CSF信号、DNA甲基化和促进中枢神经系统病理相关的转录活性增加。

研究小结：

• 作者确定了星形胶质细胞的特点是减少NRF2驱动基因表达和增加MAFG 、MAT2α信号。

• 在EAE期间NRF2表达降低的情况下MAFG与MAT2α合作建立DNA甲基化标志，进一步促进星形胶质细胞的致病性。

• 并且作者发现被招募到中枢神经系统的T细胞产生GM-CSF扩大了MAFG / MAT2α驱动的促炎反应。

• 这些发现定义了以前未描述的疾病发病机制，并确定了表观遗传修饰是治疗多发性硬化症的候选靶点。

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